陶麗新，胡良平，周詩國

對于成組設(shè)計一元定量資料，人們常用成組設(shè)計一元定量資料的t 檢驗或 Wilcoxon 秩和檢驗進(jìn)行假設(shè)檢驗。事實上，這里所提及的常用的假設(shè)檢驗都屬于一般的差異性檢驗方法。然而，在新藥或醫(yī)療器械臨床試驗研究中，還有3 種特殊的假設(shè)檢驗方法，即優(yōu)效性檢驗、非劣性檢驗和等效性檢驗。本文將介紹這 3 種特殊檢驗的概念、計算方法、應(yīng)用實例和用 SAS 編程法實現(xiàn)其統(tǒng)計計算的方法。

1 3 種特殊檢驗的概念及計算原理[1-5]

成組設(shè)計一元定量資料常用表1的形式來表達(dá)。

表1 2組患者的治療效果

μT表示試驗藥物組的總體均數(shù)；μR表示對照藥物組的總體均數(shù)；表示試驗藥物組的樣本均數(shù)，ST表示試驗藥物組的樣本標(biāo)準(zhǔn)差；表示對照藥物組的樣本均數(shù)，SR表示對照藥物組的樣本標(biāo)準(zhǔn)差；用δL（＜0）表示非劣效性檢驗的界值，δU（＞0）表示優(yōu)效性檢驗的界值，用δL（＜0）和δU（＞0）分別表示等效性檢驗的下側(cè)和上側(cè)界值。

1.1 優(yōu)效性檢驗的概念及計算原理

優(yōu)效性檢驗是指主要研究目的為顯示試驗藥的治療效果優(yōu)于對照藥（安慰劑或陽性對照藥）的試驗。在試驗設(shè)計階段需要依據(jù)具體情況和臨床經(jīng)驗事先設(shè)定一個界值δU，來界定試驗藥的優(yōu)效性是否比對照藥（安慰劑或陽性對照藥）療效好過預(yù)先設(shè)定的這個界值。

假設(shè)檢驗的步驟如下。

第一步：給出檢驗假設(shè)，并規(guī)定檢驗水準(zhǔn) α的值。

H0：μT－μR≤δU；H1：μT－μR＞δU；α=0.05（單側(cè)）。

第二步：計算檢驗統(tǒng)計量的值。

第三步：根據(jù)自由度和檢驗水準(zhǔn)查 t 值表或借助相應(yīng)的SAS 函數(shù)進(jìn)行計算，獲得檢驗統(tǒng)計量 t的臨界值和（或）分布尾端的概率。

第四步：根據(jù)拒絕還是不能拒絕 H0的結(jié)果，給出統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，最后結(jié)合專業(yè)知識給出專業(yè)結(jié)論。

1.2 非劣效性檢驗的概念及計算原理

非劣效性檢驗是指主要研究目的為顯示試驗藥的治療效果在臨床上不比陽性對照藥差的試驗。在試驗設(shè)計階段需要設(shè)定一個界值δL，來界定試驗藥是否不比陽性對照藥療效差過預(yù)先設(shè)定的這個界值。

假設(shè)檢驗的步驟如下。

第一步：給出檢驗假設(shè)，并規(guī)定檢驗水準(zhǔn) α的值。

第二步：計算檢驗統(tǒng)計量的值。

第三步：根據(jù)自由度和檢驗水準(zhǔn)查 t 值表或借助相應(yīng)的SAS 函數(shù)進(jìn)行計算，獲得檢驗統(tǒng)計量 t的臨界值和（或）分布尾端的概率。

第四步：根據(jù)拒絕還是不能拒絕 H0的結(jié)果，給出統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，最后結(jié)合專業(yè)知識給出專業(yè)結(jié)論。

1.3 等效性檢驗的概念及計算原理

等效性檢驗是指主要研究目的為顯示 2 種治療效果之間的差別大小在臨床上并無重要意義的試驗。在試驗設(shè)計階段需要設(shè)定 2個等效性界值（δL）與（δU）來界定 2 種處理（藥物、劑量或器械）的等效性。

對于等效性檢驗，一般采用文獻(xiàn)[4-5]所提出的雙單側(cè)檢驗，并取 2個單側(cè)檢驗的檢驗水準(zhǔn)相等，均為整個等效性檢驗的檢驗水準(zhǔn) α的一半，即 α'=α/2。

假設(shè)檢驗的步驟如下。

第一步：給出檢驗假設(shè)，并規(guī)定整個等效性檢驗的檢驗水準(zhǔn) α（每個單側(cè)檢驗的檢驗水準(zhǔn)為α'=α/2）的值。

第二步：計算檢驗統(tǒng)計量的值。

第三步：根據(jù)自由度和檢驗水準(zhǔn)查 t 值表或借助相應(yīng)的SAS 函數(shù)進(jìn)行計算，獲得檢驗統(tǒng)計量 t的臨界值和（或）分布尾端的概率。

第四步：根據(jù)拒絕還是不能拒絕 H0的結(jié)果，給出統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，最后結(jié)合專業(yè)知識給出專業(yè)結(jié)論。

2 實例應(yīng)用

例1 評價消瘀降脂膠囊治療高脂血癥的有效性。選擇高脂血癥患者 82 例，采用隨機分組、雙盲、多中心、安慰劑組平行對照試驗設(shè)計，進(jìn)行消瘀降脂膠囊（5 粒/次）與安慰劑的療效比較，用藥 8周后測量膽固醇的降低值。如果消瘀降脂膠囊組的膽固醇降低值超過安慰劑組0.28 mmol/L，才能認(rèn)為消瘀降脂膠囊優(yōu)效于安慰劑。具體測量的膽固醇降低值結(jié)果見表2，試評價消瘀降脂膠囊是否優(yōu)效于安慰劑。

表2 消瘀降脂膠囊組和安慰劑組用藥 8周后膽固醇降低值（mmol/L）

輸出結(jié)果為：

t P 1.73123 0.043633

統(tǒng)計學(xué)結(jié)論：t=1.73123、P=0.043633，按照α=0.05，拒絕 H0，接受 H1。

專業(yè)結(jié)論：可以認(rèn)為消瘀降脂膠囊治療高脂血癥的療效優(yōu)于安慰劑。

例2 觀察金童顆粒治療小兒抽動障礙腎陰虧損、肝風(fēng)內(nèi)動證的有效性。采用隨機、陽性藥物平行對照、雙盲雙模擬的試驗設(shè)計。選取 452 例受試對象，按 3∶1的比例分為金童顆粒組和對照組，2組分別服用金童顆粒和泰必利（鹽酸硫必利）片，療程為6周。如果金童顆粒組的運動性抽動積分下降值低于對照組1.77 分，就認(rèn)為該藥沒有推廣價值。具體檢測的運動性抽動積分下降值結(jié)果見表3，試分析金童顆粒對小兒抽動障礙的治療效果是否不劣于泰必利。

表3 金童顆粒組和對照組用藥 6周后運動性抽動積分下降值（分）

統(tǒng)計分析：該資料屬于成組設(shè)計一元定量資料，本臨床試驗的目的是分析金童顆粒對小兒抽動障礙的治療效果是否不劣于泰必利，設(shè)定非劣效性界值為δL=–1.77 分，使用非劣效性檢驗分析該資料。下面用 SAS 軟件編程法進(jìn)行分析，程序名為tjfx2.sas。

輸出結(jié)果為：

t P 2.91574.001862826

統(tǒng)計學(xué)結(jié)論：t=2.91574、P=0.001862826，按照α=0.05，拒絕 H0，接受 H1。

專業(yè)結(jié)論：金童顆粒對小兒抽動障礙的治療效果不劣于泰必利，具有推廣價值。

例3 觀察氯沙坦與伊貝沙坦治療對伴高尿酸血癥的原發(fā)性高血壓患者血清尿酸水平的影響并評價其降壓療效。采用多中心、隨機、雙盲、平行對照的試驗設(shè)計。選取 320 例受試者，隨機分為氯沙坦組和伊貝沙坦組，療程為6周。根據(jù)臨床經(jīng)驗，設(shè)定等效性界值為5 mmHg。具體檢測的收縮壓下降值結(jié)果見表4，試評價 2 種藥物的降壓效果是否等效。

表4 氯沙坦組和伊貝沙坦組用藥 6周后收縮壓下降值（mmHg）

統(tǒng)計分析：該資料屬于成組設(shè)計一元定量資料，分析目的是評價 2 種藥物的降壓效果是否等效，應(yīng)該采用雙單側(cè)檢驗進(jìn)行等效性檢驗，設(shè)定等效性界限為δL=–5 mmHg，δU=5 mmHg。下面用 SAS 軟件編程法進(jìn)行分析，程序名為tjfx3.sas。

輸出結(jié)果為：

t1 P1 t2 P25.12264.000000262 –9.85584 1.7939E-20

統(tǒng)計學(xué)結(jié)論：t1=5.12264、P1=0.000000262，按照 α'=0.025，拒絕 H0(1)，接受 H1(1)；t2=–9.85584、P2=1.7939E-20，按照 α'=0.025，拒絕 H0(2)，接受 H1(1)。

專業(yè)結(jié)論：兩個單側(cè)檢驗均拒絕 H0，可以認(rèn)為氯沙坦和伊貝沙坦的降壓效果是等效的。

[1]Liu YX, Yao C, Chen F, et al.Statistical issues in noninferiority/equivalence trials.Chin J Clin Pharmacol, 2000, 16(6):448-452.(in Chinese)劉玉秀, 姚晨, 陳峰,等.非劣效性/等效性試驗中的統(tǒng)計學(xué)分析.中國臨床藥理學(xué)雜志, 2000, 16(6):448-452.

[2]Liu YX, Yao C, Chen F, et al.Sample size estimation and statistical inference in noninferiority/equivalence trials.Chin J New Drusg, 2003,12(5):371-376.(in Chinese)劉玉秀, 姚晨, 陳峰,等.非劣效/等效性試驗的樣本含量估計及統(tǒng)計推斷.中國新藥雜志, 2003, 12(5):371-376.

[3]Chow SC, Shao J, Wang HS.Sample size calculations in clinical research.2nd.New York: CRC Press, 2003:55-63.

[4]Hauck WW, Anderson S.A new statistical procedure for testing equivalence in two-group comparative bioavailability trials.J Pharmacokinet Biopharm, 1984, 12(1):83-91.

[5]Schuirmann DJ.A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability.J Pharmacokinet Biopharm, 1987, 15(6):657-680.