曾嘉煒，關(guān)永源

高血壓是目前人類面臨的一個(gè)重大疾病，在我國35～74歲的成年人中，高血壓患者約有1.3億人［1］。高血壓的一個(gè)重要病理生理改變是心腦血管外周阻力變大，這主要是由血管內(nèi)徑變小引起的［2］。根據(jù)Poiseuillu定律，外周阻力與血管內(nèi)徑的4次方成反比，因此血管內(nèi)徑的微小變化就能引起外周阻力很大的變化。在高血壓的發(fā)生過程中，影響外周阻力的動(dòng)脈血管會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變［3］，其中主要包括內(nèi)皮功能的紊亂、血管張力的改變、血管壁增厚、血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖以及血管炎癥等［4］，其中血管壁增厚、血管平滑肌細(xì)胞增殖以及血管內(nèi)徑縮小的過程稱為血管重構(gòu)［5］。腦卒中是高血壓最常見的一個(gè)并發(fā)癥，由高血壓所致的腦血管重構(gòu)是腦卒中發(fā)生的基礎(chǔ)［6］。

Src酪氨酸蛋白激酶是一個(gè)非受體型原癌基因酪氨酸激酶，是Src家族激酶的一個(gè)成員［7］，它參與抗原抗體、細(xì)胞因子受體和整合素介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞的分化、增殖、轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)中起重要作用［8－10］。最近有研究提示，Src酪氨酸蛋白激酶在高血壓的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，其作用機(jī)制包括影響影響氧化還原信號(hào)、偶聯(lián)因子6、緩激肽、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1等，從而使血管發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的變化，在心血管疾病中，特別是高血壓和腦卒中，發(fā)揮重要作用。

1 Src酪氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)及功能特性

Src酪氨酸蛋白激酶由C-端到N-端，包括4個(gè)基本的結(jié)構(gòu)域，分別是 SH1(Src Homology 1)、SH2、SH3、SH4，其中SH1與Src家族催化結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)高度同源，大部分Src家族的蛋白在SH1有一個(gè)相當(dāng)于Tyr527的自主磷酸化位點(diǎn);SH2由長(zhǎng)度約為100個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)組件組成，比較保守，主要介導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)多種信號(hào)蛋白的相互連接，形成蛋白異聚體復(fù)合物，從而調(diào)節(jié)信號(hào)傳遞;SH3是保守性的氨基端序列，約有50個(gè)氨基酸殘基，目前研究發(fā)現(xiàn)SH3的識(shí)別部位是富含脯氨酸的區(qū)域PXXP，能通過脯氨酸以疏水性氨基端殘基與靶蛋白相結(jié)合，SH3在亞細(xì)胞定位和細(xì)胞骨架蛋白相互作用過程中起一定作用;SH4是一個(gè)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域，SH4連接了一個(gè)飽和的 14 烷基脂肪酸［8，11］。SH2 與SH3在Src酪氨酸蛋白激酶功能的調(diào)控中發(fā)揮重要作用，他們主要的功能有以下4個(gè)［8］:(1)它們通過分子內(nèi)結(jié)合抑制了激酶的活性;(2)包含SH2與SH3配體的蛋白可以與之結(jié)合，從而將Src酪氨酸蛋白激酶引入到細(xì)胞特定的位置;(3)它們通過Tyr416和Tyr527的磷酸化/去磷酸化可以激活Src酪氨酸蛋白激酶的活性;(4)包含SH2與SH3配體的蛋白可以作為Src酪氨酸蛋白激酶底物。

Src酪氨酸蛋白激酶有兩個(gè)重要的磷酸化位點(diǎn)——Tyr527和Tyr416。Tyr527的磷酸化與其他酪氨酸蛋白激酶的活動(dòng)有關(guān)，如 Csk和 Chk［12－13］。Tyr416在正常狀態(tài)下處于非磷酸化的狀態(tài)，與SH3結(jié)構(gòu)域分子內(nèi)結(jié)合，從而阻止Src酪氨酸蛋白激酶與其底物蛋白的結(jié)合。Tyr527與Tyr416磷酸化與去磷酸化之間存在相互作用，即Tyr527磷酸化減少可能引發(fā)Tyr416磷酸化增加，這在Src磷酸化過程中是一個(gè)關(guān)鍵過程［8］。

Src酪氨酸蛋白激酶在幾種癌癥的發(fā)生過程中活性增加，其特異性功能也加強(qiáng)。例如表皮生長(zhǎng)因子受體在乳腺癌中表達(dá)上調(diào)，而這些受體可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生過程中Src酪氨酸蛋白激酶的激活。Src酪氨酸蛋白激酶在結(jié)腸癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、神經(jīng)以及卵巢腫瘤中都被激活［10，14－15］。令人感興趣的是，最近越來越多的研究表明，Src酪氨酸蛋白激酶參與了高血壓的病理變化，可能在其中發(fā)揮重要的作用。

2 Src酪氨酸蛋白激酶對(duì)氧化還原信號(hào)的作用

氧化還原信號(hào)主要從兩個(gè)方面影響血壓，一是促進(jìn)NO生成，血管內(nèi)皮eNOS表達(dá)增加，抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致血管舒張、血壓降低并且使氧化對(duì)血管的損傷減少;另一方面，由震蕩剪切增加血管內(nèi)的活性氧(ROS)含量，從而氧化損傷血管，產(chǎn)生高血壓［16］。

2.1 Src酪氨酸蛋白激酶與eNOS eNOS是NO的合成酶，主要可以促進(jìn)NO和一些抗氧化物的生成。人體內(nèi)源性的NO主要在心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，在心血管系統(tǒng)NO的主要作用是使血管平滑肌舒張，擴(kuò)張血管，從而促進(jìn)血液流通并降低血壓。血管內(nèi)的抗氧化物可以保護(hù)血管，減少血管損傷和老化。當(dāng)血管內(nèi)皮受到剪切應(yīng)力作用時(shí)，血管內(nèi)皮上的eNOS表達(dá)將上調(diào)，因此NO和抗氧化物合成增多。目前有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)用Src酪氨酸蛋白激酶抑制劑PP1和PP2時(shí)，由剪切應(yīng)力引起的eNOS上調(diào)會(huì)被阻斷，用腺病毒使Src酪氨酸蛋白激酶失活同樣可以阻斷這條通路，從而阻斷eNOS的作用［17］。血管內(nèi)皮受剪切應(yīng)力作用時(shí)，上調(diào)eNOS表達(dá)從而增加NO和其他抗氧化物的生成這一過程中，Src酪氨酸蛋白激酶發(fā)揮了決定性的作用。

2.2 Src酪氨酸蛋白激酶與ROS ROS可以由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和外壁細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)血管內(nèi)ROS含量升高時(shí)，血管易受氧化損傷，高血壓及其他心血管疾病隨之而來。黃嘌呤氧化酶(XOD)，非偶聯(lián)eNOS以及NAD(P)H氧化酶都可以酶促產(chǎn)生ROS。促分裂素原活化蛋白(MAP)激酶是ROS的下游分子靶點(diǎn)，是重要的生長(zhǎng)信號(hào)通路，它參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。外源性的ROS可以激活MAP激酶［18］，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖。氧化還原敏感型RhoA信號(hào)通路處于ROS的下游。由血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(Aldo)誘導(dǎo)的ROS可以激活氧化還原敏感型RhoA信號(hào)通路，使血管平滑肌細(xì)胞遷移［19］。Src酪氨酸蛋白激酶參與了ROS的生成及其對(duì)下游信號(hào)通路影響的整個(gè)過程。血管細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和遷移等最終都會(huì)導(dǎo)致血管重構(gòu)，血管重構(gòu)直接參與了高血壓和腦卒中的發(fā)生。

2.2.2 Src酪氨酸蛋白激酶與MAP激酶 Src酪氨酸蛋白激酶誘導(dǎo)了 Aldo引起的 MAP激酶的活化，其中包括p38MAPK、JNK以及ERK1/2激酶，這3個(gè)MAP激酶與血管細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡以及膠原沉淀有關(guān)［21］。在遺傳性高血壓大鼠的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，p38MAPK激酶是調(diào)控膠原合成的重要因素，而且其在血管平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)中也發(fā)揮重要作用［22］。Keisuke等［23］的實(shí)驗(yàn)證明，在大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，Aldo可以激活MAPK蛋白激酶，而MAPK蛋白激酶可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，提示Src酪氨酸蛋白激酶通過影響MAPK激酶，調(diào)控了血管結(jié)構(gòu)和功能的變化。

2.2.3 Src酪氨酸蛋白激酶與RhoA信號(hào)通路 在AngⅡ和Aldo誘導(dǎo)活化氧化還原敏感型RhoA通路的過程中，AngⅡ和Aldo分別通過激活表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和血小板衍化生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)協(xié)同激活Src酪氨酸蛋白激酶，進(jìn)而活化NAD(P)H，產(chǎn)生ROS，誘導(dǎo)下游的RhoA信號(hào)通路激活，最終產(chǎn)生血管平滑肌細(xì)胞遷移的作用［19］。

3 Src酪氨酸蛋白激酶對(duì)偶聯(lián)因子6(CF6)的影響

CF6是線粒體ATP合成酶的一個(gè)亞基，在能量轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程中發(fā)揮重要作用［24］。CF6主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放，由腫瘤壞死因子-α和剪切應(yīng)力激活NF-κB信號(hào)通路從而激發(fā)產(chǎn)生［25］。在血液循環(huán)中CF6是一個(gè)強(qiáng)烈的血管收縮肽，在血管內(nèi)皮細(xì)胞上CF6主要通過抑制前列環(huán)素2(PGI-2)的合成，從而產(chǎn)生升高血壓的作用。在血管平滑肌細(xì)胞中，CF6可以通過AngⅡ誘導(dǎo)的鈣運(yùn)動(dòng)增加細(xì)胞的胞內(nèi)鈣離子濃度，Src酪氨酸蛋白激酶激活介導(dǎo)了AngⅡ誘導(dǎo)的胞內(nèi)鈣池的鈣運(yùn)動(dòng)［26］。在將人類carcitonin(Met1-Arg84)的基因轉(zhuǎn)到成熟CF6(Asn33-Ala108)的上游的轉(zhuǎn)基因小鼠的實(shí)驗(yàn)中，Tomohiro等［26］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠CF6 mRNA的表達(dá)與正常組相比增加了一倍，轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)新鮮分離的阻力血管受AngⅡ誘導(dǎo)產(chǎn)生的血管收縮增強(qiáng)，同時(shí)由乙酰膽堿產(chǎn)生的血管舒張與正常組相同，提示在轉(zhuǎn)基因小鼠中由AngⅡ誘導(dǎo)的血管收縮與血管平滑肌細(xì)胞CF6有直接聯(lián)系。在胞內(nèi)鈣信號(hào)上調(diào)和血管平滑肌細(xì)胞收縮的過程中，Src酪氨酸蛋白激酶活化均增加［26－27］，提示Src酪氨酸蛋白激酶可能通過影響CF6而調(diào)控血壓。

4 Src酪氨酸蛋白激酶與緩激肽(BK)

在血管損傷時(shí)，血漿和組織的激肽原在激肽釋放酶的作用下產(chǎn)生BK，BK在多種血管平滑肌細(xì)胞增殖的過程中起調(diào)節(jié)作用［28］。BK通過活化Src酪氨酸蛋白激酶、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和磷脂酰肌醇-3(PI3)激酶，進(jìn)而激活 p42/p44MAP激酶［29］。BK激活的Src酪氨酸蛋白激酶磷酸化在1 min時(shí)磷酸化水平達(dá)到最大值，隨時(shí)間推移磷酸化水平降低。BK誘發(fā)的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、p42/p44MAP激酶和Akt磷酸化能被Src酪氨酸蛋白激酶抑制劑PP1抑制［29］，說明Src酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)了BK誘發(fā)的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、p42/p44MAP激酶和Akt磷酸化過程。提示Src酪氨酸蛋白激酶很可能成為一個(gè)重要的調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的靶點(diǎn)。

5 Src酪氨酸蛋白激酶與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性的有絲分裂原［30］，VEGF可以促進(jìn)血管生成、提高血管通透性和舒張血管，提示VEGF在高血壓過程中能夠降低血管張力，降低血壓［31－32］。有臨床試驗(yàn)證明，VEGF信號(hào)通路抑制劑可以導(dǎo)致高血壓［33］。目前的研究認(rèn)為VEGF誘導(dǎo)NO和PGI-2的生成，VEGF最大能使NO的合成增加50倍，使PGI-2生成提高3～4倍，NO和PGI2的協(xié)同作用介導(dǎo)了VEGF對(duì)血管內(nèi)皮最終的作用。而在這一過程中，Src酪氨酸蛋白激酶的激活是必須的［32］。這些研究證明，Src酪氨酸蛋白激酶參與了VEGF誘導(dǎo)的NO和PGI-2生成，提示Src酪氨酸蛋白激酶參與了VEGF在血管內(nèi)皮發(fā)揮的降低血管張力、舒張血管、降低血壓的過程。

6 Src酪氨酸蛋白激酶與食鹽

有科學(xué)研究顯示，人類每天食用的食鹽含量與高血壓等心血管疾病的發(fā)病率有密切的關(guān)系。Kirsten等［34］的研究組發(fā)現(xiàn)，減少人們每天食用食鹽的含量是一個(gè)極有潛力提高公眾健康的方法，降低食鹽用量能使冠心病、腦卒中、心肌梗死發(fā)病率都降低50%以上。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［36］，食鹽對(duì)血壓的影響主要與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)和NO有關(guān)。前者需要募集大量的Src蛋白并將之激活，從而激活下游的MAP激酶信號(hào)通路，最終促進(jìn) TGF-β1的產(chǎn)生［35］，TGF-β1能加快高血壓的發(fā)生過程。而后者同樣有Src酪氨酸蛋白激酶參與，Src酪氨酸蛋白激酶通過促進(jìn)內(nèi)皮上 NO合成酶3(NOS3)活化，從而促進(jìn)NO合成，這一過程則是針對(duì)TGF-β1生成增加的一個(gè)血管代償反應(yīng)［37］。過量的食鹽攝入會(huì)導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)和功能的變化，尤其對(duì)于那些食鹽敏感型體質(zhì)的人，最終提高發(fā)生高血壓和其他的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，Src酪氨酸蛋白激酶在這一過程中扮演重要角色。

7 總結(jié)

綜上所述，Src酪氨酸蛋白激酶可以通過不同信號(hào)途徑對(duì)血壓產(chǎn)生影響，既可產(chǎn)生升高血壓的作用，又可以產(chǎn)生降低血壓的作用。提示Src酪氨酸蛋白激酶很可能直接參與了血壓調(diào)控。今后我們可以通過研究不同信號(hào)通路中Src酪氨酸蛋白激酶的作用，尋找治療高血壓及其他心血管疾病新的藥物靶點(diǎn)。

［1］鄢 琳，王振綱.探討中國、美國及歐洲高血壓防治指南中有關(guān)藥物治療的問題［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2006，22(1):14 －9.

［1］Yan L，Wang Z G.Discussion on Chinese，American and European guidelines for the medicines in the treatment of hypertension ［J］.Chin Pharmacol Bull，2006，22(1):14 － 9.

［2］Schiffrin E L，Touyz R M.From bedside to bench to bedside:role of renin-angiotensin-aldosterone system in remodeling of resistance arteries in hypertension［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2004，287:H435 －46.

［3］Mulvany M J.Small artery remodeling in hypertension［J］.Curr Hypertens Rep，2002，4(1):49 －55.

［4］Intengan H D，Schiffrin E L.Vascular remodeling in hypertension:roles of apoptosis，inflammation，and fibrosis［J］.Hypertension，2001，38:581 －7.

［5］Mulvany M J，Baumbach G L，Aalkjaer C，et al.Vascular remodeling［J］.Hypertension，1996，28:505 － 6.

［6］史小蓮，關(guān)永源.高血壓發(fā)展過程中腦血管平滑肌細(xì)胞離子通道的變化［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2005，21(2):123 －32.

［6］Shi X L，Guan Y Y.Alterations of ion channels in cerebrovascular smooth muscle cells during hypertension［J］.Chin Pharmacol Bull，2005，21(2):123 －32.

［7］Luo W，Slebos R J，Hill S，et al.Global impact of oncogenic Src on a phosphotyrosine proteome［J］.J Prot Res，2008，7(8):3447 －60.

［8］Brown M T，Cooper J A.Regulation，substrates and functions of Src，A thorough review of the biochemical properties of Src［J］.Biochim Biophys Acta，1996，1287:121 －49.

［9］Thomas S M，Brugge J S.Cellular functions regulated by Src family kinases，A comprehensive review of the physiology and substrates of Src and Src-family kinases［J］.Annu Rev Cell Dev Biol，1997，13:513－609.

［10］Frame M C.Src in cancer:deregulation and consequences for cell behaviour［J］.Biochim Biophys Acta，2002，1602:114 －30.

［11］Thorsten E，Sara A C.Src family protein tyrosine kinases and cellular signal transduction pathways［J］.Curr Opin Cell Biol，1995，7:176－82.

［12］Okada M，Nakagawa H.A protein tyrosine kinase involved in regulation of pp60c-src function［J］.J Biol Chem，1989，264:20886 －93.

［13］Licht S Z，Lim J，Keydar I，et al.Association of Csk-homologous kinase(CHK)(formerly MATK)with HER-2/ErbB-2 in breast cancer cells［J］.J Biol Chem，1997，272:1856 － 63.

［14］Levin V A.Basis and importance of Src as a target in cancer［J］.Cancer Treat Res，2004，119:89 －119.

［15］Towler D A，Gordon J I，Adams S P，Glaser L.The biology and enzymology of eukaryotic protein acylation［J］.Annu Rev Biochem，1988，57:69 －99.

［16］Paravicini T M，Touyz R M.Redox signaling in hypertension［J］.Cardiovas Res，2006，71(2):247 －58.

［17］Davis M E，Cai H，Drummond G R.Shear stress regulates endothelial nitric oxide synthase expression through c－Src by divergent signaling pathways［J］.Circ Res，2001，89(11):1073 －80.

［18］Baas A S，Berk B C.Differential activation of mitogen-activated protein kinases by H2O2and O2in vascular smooth muscle cells［J］.Circ Res，1995，77:29 －36.

［19］Montezano A C，Callera G E，Yogi，et al.Aldosterone and angiotensinⅡsynergistically stimulate migration in vascular smooth muscle cells through c-Src-regulated redox － sensitive RhoA pathways［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(8):1511 －8.

［20］Touyz R M.Yao G，Schiffrin E L.c-Src induces phosphorylation and translocation of p47phox［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23:981 －7.

［21］Callera G E，Touyz R M，Tostes R C，et al.Aldosterone activates vascular p38MAP kinaes and NADPH Oxidase via c-Src［J］.Hypertension，2005，45:773 －9.

［22］Touyz R M，He G，Ei Mabrouk M.p38 MAP kinase regulates vascular smooth muscle cell collagen synthesis by angiotensinⅡin SHR but not in WKY［J］.Hypertension，2001，37:574 －80.

［23］Keisuke I，Yuki I，Masanori Y，et al.Aldosterone stimulates vascular smooth muscle cell proliferation via big mitogen-activated protein kinase 1 activation［J］.Hypertension，2005，46:1046 － 52.

［24］Knowles A F，Guillory R .J，Racker E.Partial resolution of the enzymes catalyzing oxidative phosphorylation XXIV.A factor required for the binding of mitochondrial adenosine triphosphatase to the inner mitochondrial membrane［J］.J Biol Chem，1977，246:2672 －9.

［25］Osanai T，Okada S，Sirato K，et al.Mitochondrial coupling factor 6 is present on the surface of human vascular endothelial cells and released by shear stress［J］.Circulation，2001，104:3132 － 6.

［26］Tomohiro O，Hirofumi T，Motoi K，et al.Coupling factor 6 enhances Src-mediated responsiveness to angiotensinⅡin resistance arterioles and cells［J］.Cardiovas Res，2009，81:780 －7.

［27］Wijetunge S，Lymn J S，Hughes A D.Effects of protein tyrosine kinase inhibitors on voltage－operated calcium channel currents in vascular smooth muscle cells and pp60(c-src)kinase activity［J］.Br J Pharmacol，2000，129:1347 －54.

［28］Dixon B S，Dennis M J.Interaction between growth factors and kinins in arterial smooth muscle cells［J］.Immunopharmacology，1996，33:16 －23.

［29］Yang C M，Lin M I，Hsieh H L，et al.Bradykinin-induced p42/p44 MAPK phosphorylation and cell proliferation via Src，EGFR，and PI3-K/Akt in VSMCs［J］.J Cell Physiol，2005，203:538 －46.

［30］王現(xiàn)珍，蔣嘉燁，陸家鳳，等.SHR高血壓進(jìn)程中不同類型血管內(nèi)皮功能損傷及藥物修復(fù)研究［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2010，26(2):163－8.

［30］Wang X Z，Jiang J Y，Lu J F，et al.Study in the damage of endothelial function and administration recovery among different arteries during the developing progress of SHR［J］.Chin Pharmacol Bull，2006，26(2):163 －8.

［31］Morbidelli L，Ziche M，Chang C H，et al.Nitric oxide mediates mitogenic effect of VEGF on coronary venular endothelium［J］.Am J Physiol，1996，270:H411 －5.

［32］He H，Venema V J，Gu X，et al.Vascular endothelial growth factor signals endothelial cell production of nitric oxide and prostacyclin through flk-1/KDR activation of c-Src［J］.J Biol Chem，1999，274(35):25130－5.

［33］Yang J C，Haworth L，Steinberg S M，et al.A randomized doubleblind placebo controlled trial of bevacizumab(anti-VEGF antibody)demonstrating a prolongation in time to progression in patients with metastatic renal cancer［J］.Proc Am Soc Clin Oncol，2002，21:A15.

［34］Kirsten B，Glenn M C，Lee G，et al.Projected effect of dietary salt reductions on future cardiovascular disease［J］.New England J Med，2010，362:590 －9.

［35］Ying W Z，Aaron K，Sanders P W.Mechanism of dietary salt-mediated increase in intravascular production of TGF-β1［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2008，295:F406 －14.

［36］Zacchigna L，Vecchione C，Notte A，et al.Emilin 1 links TGF-beta maturation to blood pressure homeostasis［J］.Cell，2006，124:929－42.

［37］Ying W Z，Aaron K，Sanders P W.Dietary salt activates an endothelial proline-rich tyrosine kinase 2/c-Src/phosphatidylinositol 3-kinase complex to promote endothelial nitric oxide synthase phosphorylation［J］.Hypertension，2008，52:1134 －41.