盧偉伸， 楊小慧， 張曉茹

(1. 中國(guó)海洋大學(xué) 醫(yī)藥學(xué)院，山東 青島 266003； 2. 青島科技大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，山東 青島，266042)

通過(guò)2-丙炔基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖苷和多種疊氮化物的反應(yīng)，我們[1]已合成了一系列三唑連接的糖綴合物。本文在此基礎(chǔ)上，研究膽固醇與疊氮乙醇的醚化反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除得到預(yù)期的醚化產(chǎn)物[3α-(2-疊氮乙氧基)-膽甾-5-烯(2，收率49%)]外，還發(fā)生了分子內(nèi)1,3-偶極環(huán)加成和消除反應(yīng)，生成一種七元環(huán)并五元環(huán)的新型雜環(huán)化合物(4，收率41%)(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker avance 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS作為內(nèi)標(biāo))；英國(guó)UltimaTM Global MICROMASS-TOF型質(zhì)譜儀；水熱反應(yīng)釜(濟(jì)南恒化科技有限公司)。

吡啶用前經(jīng)干燥除水處理；1,4-二氧六環(huán)用前經(jīng)中蒸餾純化；其余所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1) 膽甾-5-烯-3-醇(3β)對(duì)甲基苯磺酸酯(1)的合成

將膽固醇5.0 g(12.9 mmol)溶于吡啶(40.0 mL)中，攪拌下加入對(duì)甲基苯磺酰氯5.0 g(26.2 mmol)，室溫反應(yīng)過(guò)夜。倒入5%K2CO3水溶液中，于0 ℃攪拌1 h后過(guò)濾，濾餅用丙酮重結(jié)晶得白色固體1 5.6 g,收率80%；Rf=0.40[展開(kāi)劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]；1H NMRδ： 7.77(d,J=8.0 Hz， 2H, PhH), 7.31(d,J=8.0 Hz， 2H, PhH), 5.28(d,J=5．0 Hz, 1H, 6-H), 4.25～4.33(m, 1H, 3-H), 0.93(s, 3H, 19-H), 0.85(d,J=2．5 Hz， 3H, 21-H), 0.83(d,J=2.5 Hz， 6H， 26，27-H), 0.63(s, 3H, 18-H);13C NMRδ： 149.1(C1), 143.6(C5), 139.4(C4), 134.5(C3, C5), 132.4(C2, C6), 128.3(C6), 87.2(C3), 61.4(C14), 60.8(C17), 54.6(C9), 47.0(C13), 44.4(C16), 44.2(C24), 43.6(C4), 41.6(C1), 41.1(C10), 40.9(C22), 40.5(C20), 36.6(C7), 36.5(C8), 33.4(C2), 32.9(C12), 32.7(C25), 29.0(C15), 28.5(C23), 27.6(C26), 27.3(C27), 26.4(C11), 25.7(C19), 23.9(C21), 17.0(C18)。

(2) 2和4的合成

將1 2.0 g(3.7 mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(24 mL)中，攪拌下加入2-疊氮乙醇3.9 g(44.8 mmol)，氬氣保護(hù)下回流反應(yīng)24 h。濃縮，殘余物用乙酸乙酯溶解后用水洗3次，無(wú)水Na2SO4干燥，旋蒸，殘余物經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=40 ∶1)分離得白色固體2(0.8 g,收率48%)和白色固體4(0.65 g,收率41%)。

2：Rf=0.51(A=30 ∶1)；1H NMRδ： 5.36(d,J=5.0 Hz， 1H, 6-H), 3.67(t,J=5.0 Hz， 2H, OCH2), 3.37(t,J=5.0 Hz， 2H, CH2N3), 3.17～3.26(m, 1H, 3-H), 1.00(s, 3H, 19-H), 0.92(d,J=2.5 Hz， 3H, 21-H), 0.89(d,J=2.5 Hz， 6H, 26，27-H), 0.69(s, 3H, 18-H);13C NMRδ： 140.6(C5), 121.7(C6), 79.7(C3), 66.7(OCH2), 56.7(C14), 56.1(C17), 51.0(CH2N3), 50.1(C9), 42.3(C13), 39.7(C16), 39.5(C24), 38.9(C4), 37.1(C1), 36.8(C10), 36.2(C22), 35.8(C20), 31.9(C7), 31.8(C8), 28.3(C2), 28.2(C12), 28.0(C25), 24.3(C15), 23.8(C23), 22.8(C26), 22.5(C27), 21.0(C11), 19.3(C19), 18.7(C21), 11.8(C18)。

4：Rf=0.70(A=30 ∶1);1H NMRδ： 3.72～3.75[m, 1H, OCH(H)], 3.45～3.51(m, 1H, OCHH), 3.25～3.28(m, 2H, CH2N), 2.88(t,J=3.0 Hz， 1H, 3-H);13C NMRδ： 86.5(C5), 72.6(C3), 61.2(OCH2), 61.1(C6), 56.0(C14), 52.7(C17), 48.1(CH2N3), 22.5(C27), 24.2(C11), 23.4(C19), 17.9(C21), 16.9(C18); TOF-MS(ESI+)[M+H]+m/e: Calcd for C29H50NO 428.4, found 428.4。

2 結(jié)果與討論

經(jīng)NMR分析驗(yàn)證，4的分子中沒(méi)有雙鍵存在，結(jié)合MS證明其為七元環(huán)并三元環(huán)的新奇雜環(huán)化合物。查閱類(lèi)似文獻(xiàn)[2～4]，我們認(rèn)為該反應(yīng)的機(jī)理可能是：1經(jīng)過(guò)SN2反應(yīng)成醚鍵產(chǎn)物2; 2經(jīng)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)生成不穩(wěn)定的化合物3，最后脫除N2生成4(Scheme 1)。文獻(xiàn)[2～4]關(guān)于類(lèi)似分子內(nèi)成環(huán)的報(bào)道中多采用分步合成，首先加成成環(huán)，后再經(jīng)過(guò)紫外照射脫除N2。而本實(shí)驗(yàn)則采用一鍋反應(yīng)，囊括了成醚、分子內(nèi)環(huán)加成和脫N2三步反應(yīng)，得到環(huán)合產(chǎn)物4。

為提高疊氮化物2的產(chǎn)率，我們嘗試采用不銹鋼水熱反應(yīng)釜進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將1(2．0 g, 3.7 mmol), 2-疊氮乙醇(0.98 g, 11.2 mmol)和1,4-二氧六環(huán)(8 mL)加入到反應(yīng)釜(10 mL)中，于160 ℃反應(yīng)48 h。后處理同1.2(2)得2，產(chǎn)率89%。從薄層上未發(fā)現(xiàn)有環(huán)合產(chǎn)物4生成。

3 結(jié)論

(1) 通過(guò)膽固醇與疊氮乙醇的醚化反應(yīng)，可一步法合成一種七元環(huán)并五元環(huán)的新型雜環(huán)化合物，該結(jié)構(gòu)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

(2) 采用類(lèi)似水熱合成的方法可以使反應(yīng)停止在親核取代反應(yīng)階段，阻止環(huán)化反應(yīng)的發(fā)生，提高醚化產(chǎn)物的產(chǎn)率。

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