陳琳,江昭,黃紅云,張峰,劉彥鋮,郗海濤,王洪美,任玉水,周長滿,3

脊髓損傷后疼痛的發(fā)生率高達(dá)64%～82%。作為中樞痛,損傷節(jié)段的神經(jīng)病理性疼痛一般在傷后數(shù)天至數(shù)周發(fā)生,而損傷節(jié)段以下的疼痛則較晚,常在數(shù)月～數(shù)年出現(xiàn)。頑固性重度疼痛發(fā)生率在21%～39%,治療非常困難,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。我們近年開展嗅鞘細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床研究[3],部分存在較嚴(yán)重疼痛的患者,治療后獲得滿意療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2004年11月～2007年11月17例脊髓損傷后神經(jīng)性疼痛患者,其中男性15例,女性2例,年齡18～68歲,平均40.4歲。受傷時(shí)間6～312個(gè)月,平均105.9個(gè)月。受傷原因包括車禍、墜落、放射性損傷、機(jī)器擠壓傷、槍傷、跳水。受傷節(jié)段包括頸段、胸段、胸腰段(T12～L1),見表1。所有患者細(xì)胞治療前均采用口服止痛、鎮(zhèn)靜、抗痙攣藥物、理療、針灸等,效果不佳,疼痛持續(xù)時(shí)間6～309個(gè)月,平均102.2個(gè)月。本研究通過本院倫理委員會審核,患者和(或)家屬均簽署知情同意書。

1.2 嗅鞘細(xì)胞脊髓實(shí)質(zhì)內(nèi)移植 嗅球嗅鞘細(xì)胞胰蛋白酶消化成單細(xì)胞后培養(yǎng)12～14 d。細(xì)胞移植到損傷段的上下兩端,對圓錐損傷者(T12～L1)僅注射細(xì)胞至損傷區(qū)頭側(cè)部位。細(xì)胞總量10×105/50 μ l[4]。

1.3 功能評價(jià) 疼痛評價(jià)使用國際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會脊髓損傷日常生活功能評價(jià)量表:0分:極度疼痛,止痛藥無效;1分:中度疼痛,需用強(qiáng)效止痛藥;2分:輕度疼痛,普通止痛藥有效;3分:無疼痛[5]。

表1 17例患者臨床資料

2 結(jié)果

隨訪時(shí)間0.5～88個(gè)月,平均17.5個(gè)月。術(shù)前疼痛平均分1.3分,隨訪疼痛平均分2.5分,平均改善1.2分(表1)。

3 討論

3.1 脊髓損傷中樞神經(jīng)性疼痛的機(jī)制 不同局部機(jī)制導(dǎo)致不同局部慢性疼痛狀態(tài),例如遠(yuǎn)距離小膠質(zhì)細(xì)胞活化和疼痛信號是損傷平面以下中樞神經(jīng)性疼痛的機(jī)制;中樞致敏的細(xì)胞內(nèi)信號機(jī)制與損傷平面疼痛有關(guān);外周致敏引發(fā)損傷平面以上疼痛;中樞致敏的活性氧簇與局部神經(jīng)痛有關(guān)[6]。

Kalous等認(rèn)為,SCI疼痛與脊髓和脊髓上神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)的重塑性有關(guān)。他們在成年雄性大鼠T13壓迫損傷模型中,分別于2周和12周檢查T9～T12節(jié)段背根神經(jīng)節(jié)初級傳入C-纖維(包括4類免疫反應(yīng)陽性纖維)、下行的兒茶酚胺以及5-羥色胺能投射。結(jié)果顯示,損傷后2周,降鈣素基因相關(guān)肽免疫反應(yīng)陽性(calcitonin gene-related peptide,CGRP)神經(jīng)纖維和GDNF家族受體免疫陽性(GDNF-family receptors,GFRα 1,GFRα 2,GFRα 3)纖維,在表淺背角內(nèi),有不同損傷反 應(yīng):CGRP 纖維減少,但 GFRα 1,GFRα 2 和GFRα 3纖維無變化。相反,傷后12周所有纖維均減少。兒茶酚胺纖維在2周時(shí)減少,在12周時(shí)密度增加。而傷后12周時(shí),5-羥色胺能纖維(局限在深部背角)在損傷區(qū)嘴側(cè)的脊髓背角內(nèi)存在實(shí)質(zhì)上的結(jié)構(gòu)重塑;與即刻損傷時(shí)相比,永久性缺失更廣泛的初級傳入纖維。感覺與損傷灶嘴側(cè)的傷害性背角環(huán)路是脊髓損傷疼痛發(fā)生或持續(xù)存在的一個(gè)因素[7]。臨床上,fMRI提示患者初級軀體感覺皮質(zhì)重組程度與持續(xù)SCI疼痛的強(qiáng)度相關(guān)[8]。

突觸活性的局限提高是構(gòu)成學(xué)習(xí)和記憶的突觸基礎(chǔ),重新產(chǎn)生或形成突觸后樹突結(jié)構(gòu)可能與脊髓損傷神經(jīng)痛的維持有關(guān)。SCI誘導(dǎo)的樹突棘重塑可導(dǎo)致神經(jīng)元的超興奮性和神經(jīng)痛。脊髓損傷后,位于IV～V層的背角神經(jīng)元細(xì)胞棘密度增加,棘重新分配,更多棘發(fā)育成熟,這是電刺激興奮性突觸后電流增強(qiáng)以及對周圍無害和有害刺激高興奮性反應(yīng)所致。小GTP結(jié)合蛋白Rac1是一個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)信號分子,使用選擇性抑制劑NSC23766抑制Rac1,可改善SCI后脊髓的形態(tài)構(gòu)筑,緩解損傷導(dǎo)致的廣動力范圍(wide-dynamic range)神經(jīng)元的興奮性過度,逐漸提高痛閾[9]。

Wasner等認(rèn)為,在受損的脊髓丘腦束通路中,存在完整的熱敏傷害性傳入纖維,是SCI疼痛患者的重要病理基礎(chǔ)和特征[2]。在傳導(dǎo)束中,毗鄰的軸突變性(如炎癥),可以觸發(fā)殘存的完整神經(jīng)元自發(fā)性活動,作為SCI后中樞疼痛發(fā)生器。

3.2 治療現(xiàn)狀 目前治療方法非常有限?？诜幬铩⑸窠?jīng)電刺激、可植入的緩釋藥泵、認(rèn)知心理干預(yù)調(diào)整等治療策略對某些患者有一定效果[10]。部分患者對脊髓切開術(shù)或鞘內(nèi)注射止痛藥物如嗎啡+可樂定有反應(yīng)[11]。一般而言,藥物可減少20%～30%疼痛強(qiáng)度?？诜幬镏饕槍σ种粕窠?jīng)元活性設(shè)計(jì),分為阻斷Na+通道劑、抑制Ca2+通道劑 、GABA 促效劑 、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能再攝取抑制、谷氨酸受體抑制劑,特別是阻斷 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體。截止到2008年,口服藥物有10項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)完成,包括抗抑郁藥(阿米替林)、抗癲癇劑(加巴噴丁、普加巴林、拉莫三嗪、丙戊酸鹽)、美西律等。令人遺憾的是,大部分結(jié)果為陰性。加巴噴丁、普加巴林和阿米替林顯示能減輕部分SCI神經(jīng)痛,大麻素類可緩解其他類型的中樞痛,5-羥色胺去甲腎上腺素再吸收抑制劑和類罌粟堿可緩解周圍神經(jīng)痛,或許臨床可試用于SCI疼痛患者[12]。當(dāng)前隨著對發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識深入,現(xiàn)代生物技術(shù)是疼痛治療的前沿研究方向,例如分子藥物、病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移等[13]。

3.3 細(xì)胞治療嘗試 SCI神經(jīng)性疼痛的細(xì)胞學(xué)治療正在起步,但將來可能替代或作為藥物的輔助干預(yù)手段。最早的細(xì)胞是大鼠、?；蛉伺咛碓吹哪I上腺嗜鉻細(xì)胞,植入到蛛網(wǎng)膜下腔。移植物作為細(xì)胞微泵,在脊髓周圍分泌多種抗傷害性疼痛因子。動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均提示鞘內(nèi)移植安全有效,但最大問題是缺少同種可擴(kuò)增的細(xì)胞來源。細(xì)胞系可以可逆性永生化,是第2個(gè)研究階段?，F(xiàn)在已經(jīng)從來源自胚腎上腺髓質(zhì)或CNS腦干的細(xì)胞基礎(chǔ)上,成功構(gòu)建多種鼠類細(xì)胞系,在移植前,為保證生物學(xué)安全,下調(diào)細(xì)胞的增值和致瘤表型。另一個(gè)方法是使用現(xiàn)有的人類細(xì)胞系(神經(jīng)或腎上腺前體),在體外用各種分子誘導(dǎo)其抗傷害性疼痛特性,然后將細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為不可逆的非致瘤表型的神經(jīng)或嗜鉻細(xì)胞[14]。

3.4 嗅鞘細(xì)胞機(jī)制 嗅鞘細(xì)胞神經(jīng)修復(fù)機(jī)制:改變CNS損傷局部的環(huán)境,激活靜息狀態(tài)的軸突。促進(jìn)神經(jīng)軸突和髓鞘的再生。嗅鞘細(xì)胞提供促進(jìn)軸突再生必要條件和引導(dǎo)軸突長入相應(yīng)靶點(diǎn)所需的導(dǎo)向作用。在神經(jīng)脫髓鞘的情況下,嗅鞘細(xì)胞能幫助神經(jīng)軸突髓鞘再生和加速神經(jīng)電生理傳導(dǎo)速度。已經(jīng)證實(shí)嗅鞘細(xì)胞不但能使單個(gè)神經(jīng)軸突髓鞘化,也能圍繞一組神經(jīng)軸突形成神經(jīng)束。嗅鞘細(xì)胞幫助神經(jīng)軸突穿越瘢痕和伸延作用。分泌一些化學(xué)物質(zhì)或生長因子綜合作用,改變了局部環(huán)境,支持神經(jīng)元存活,阻止或逆轉(zhuǎn)運(yùn)動神經(jīng)元凋亡,促進(jìn)神經(jīng)生長。新近發(fā)現(xiàn)其還有促進(jìn)血管發(fā)生,改善損傷區(qū)微循環(huán)等積極作用[15-17]。

本研究報(bào)道17例患者嗅鞘細(xì)胞移植后伴隨運(yùn)動、感覺、植物神經(jīng)等其他功能恢復(fù),慢性嚴(yán)重神經(jīng)性疼痛獲得全部或部分緩解,患者生存質(zhì)量獲得較大改善,結(jié)果令人振奮。雖然目前尚無在疼痛動物模型上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)道,但毫無疑問,脊髓正常結(jié)構(gòu)的受損破壞和(或)異常不良自發(fā)神經(jīng)再生是引發(fā)中樞痛的最核心基礎(chǔ)。故隨著被破壞的神經(jīng)纖維的修復(fù)和局域神經(jīng)元功能的改善,脊髓損傷后神經(jīng)性疼痛的病理變化應(yīng)該有緩解的可能。更多詳細(xì)機(jī)制的闡明,將促進(jìn)中樞痛治療水平的進(jìn)一步提升。

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