白 璐 尹世杰

1 臨床資料

患兒,男, 5 歲。因“反復(fù)發(fā)作性肢體抽動10 月余”入院?；純?0 個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性頭向右側(cè)偏斜, 雙眼向右凝視, 癥狀持續(xù)幾十秒種, 就自行緩解, 伴有意識障礙,無肢體抽搐。開始發(fā)作次數(shù)較少,后發(fā)作頻率逐漸增多伴有肢體抽動持續(xù)幾分鐘,1d 發(fā)作數(shù)次至數(shù)十次, 服丙戊酸鈉開始發(fā)作次數(shù)可減少,但1 月后患者再次發(fā)作, 癥狀持續(xù)1h 不緩解,在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院搶救后加用奧卡西平口服治療,未再發(fā)作?；純合礕1P1 足月剖宮產(chǎn),圍生期無異常,無家族遺傳 病史,1 歲3 個月會講話, 發(fā)病前發(fā)育正常, 1 歲時有高熱驚厥史,此次為進一步明確診斷入本院。查體:神志清楚, 營養(yǎng)良好,口齒欠輕,雙側(cè)鼻唇溝對稱, 伸舌居中。脊柱四肢無畸形, 四肢肌張力正常,深淺感覺及膝反射均正常, 右下肢肌力4 級,右上肢及左側(cè)肢體肌力均正常,病理征未引出。理解及反應(yīng)能力較同齡兒童稍差。

實驗室檢查:血常規(guī)生化基本正常。腦脊液:有核細胞數(shù)10 個, 番氏試驗陰性, 蛋白及氯化物正常, 腦脊液風(fēng)疹及單皰病毒抗體陰性, 寡克隆帶陰性, 腦電圖示左側(cè)枕部見陣發(fā)性中高電位長程3～4c/s 慢波活動, 頭顱MRI 示左側(cè)大腦半球萎縮,左側(cè)基底節(jié)長T1長T2異常信號,邊緣見長T1長T2水腫帶,左側(cè)側(cè)腦室擴大。(圖1、2)

圖1 頭顱MRI T 1 像

圖2 頭顱MRI T 2 像

2 討 論

根據(jù)Bien 等提出的兩種診斷標(biāo)準(zhǔn):其一, ①局灶性癲癇間,亦可表現(xiàn)為全身強直-震攣發(fā)作或失神樣發(fā)作和一側(cè)腦皮質(zhì)損害;②腦電圖示一側(cè)大腦半球慢波或(和)棘慢波;③MRI示一側(cè)腦半球灶性皮質(zhì)萎縮伴至少下列之一:灰質(zhì)或白質(zhì)T2/FLAIR 高信號,同側(cè)尾狀核頭高信號或萎縮;其二, ①持續(xù)性局限性癲癇間或進行性一側(cè)皮層損害;②MRI 檢查示進行性單側(cè)大腦半球部分性腦皮質(zhì)萎縮, 亦可有對側(cè)半球的萎縮;③組織病理學(xué)檢查腦組織以T 細胞和小膠質(zhì)細胞浸潤為主,但腦組織若有大量的巨噬細胞、B 細胞或漿細胞或病毒包涵體則不考慮RE。該患兒符合第一種診斷標(biāo)準(zhǔn), 故診斷為Rasmussen 綜合征成立。

2.1 病因及發(fā)病機制

Rasmussen 綜合征是一種罕見的后天獲得性進展性疾病,由Rasmussen 等在1958 年首先發(fā)現(xiàn)該病并報道。目前RS 的病因仍不明確, 迄今為止主要有兩種觀點即病毒感染學(xué)說和免疫學(xué)說。病毒感染學(xué)說由Rasmussen 等根據(jù)本病腦組織標(biāo)本在病理學(xué)上表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤及小膠質(zhì)細胞結(jié)節(jié)提出的觀點。之后許多學(xué)者應(yīng)用原位雜交PCR 等方法發(fā)現(xiàn)巨細胞病毒(CMV)、單純皰疹病毒(HSV)在RS 腦細胞中呈陽性表達, 且RE 腦組織病理學(xué)特征性表現(xiàn)為膠質(zhì)細胞增生, 細胞毒T 淋巴細胞在血管周圍浸潤及噬神經(jīng)細胞現(xiàn)象與病毒性腦炎相似, 因而許多學(xué)者提出病毒感染可能與RS 的發(fā)病相關(guān), 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明部分RS 患者發(fā)病前6 個月內(nèi)有呼吸道或腸道病毒感染的證據(jù)也支持病毒感染學(xué)說,但是進一步研究發(fā)現(xiàn)并非所有RS 患者組織標(biāo)本中均存在病毒感染證據(jù)。Lampe 等在伴隨淋巴細胞浸潤的病毒性腦炎檢測到黏病毒抵抗蛋白A(MxA),其在RE 患者組織標(biāo)本中則呈陰性, 另外在顳葉癲癇間、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤和皮質(zhì)發(fā)育不良患者的腦組織中亦發(fā)現(xiàn)了病毒DNA, 說明病毒感染現(xiàn)象并非僅在RE 患者中出現(xiàn)。雖然部分研究已由腦組織標(biāo)本中成功檢測出病毒相關(guān)抗體或DNA 序列, 但均未分離培養(yǎng)出病毒。因此,病毒學(xué)說及其相關(guān)發(fā)病機制仍需進一步驗證。

研究發(fā)現(xiàn), RS 并非單純由病毒引起, 其感染后的免疫反應(yīng)包括體液和細胞免疫是本病的重要機制, 更有學(xué)者認為RS 是一種自身免疫性疾病, 病毒感染或其他原因可導(dǎo)致免疫反應(yīng)產(chǎn)生谷氨酸受體(GluR3)抗體。有實驗用GluR3 融合蛋白免疫兔子,產(chǎn)生抗體的兔子有50%出現(xiàn)癲癇間, 而且它們的雙側(cè)大腦半球病理學(xué)特征與RS 相似,而應(yīng)用反復(fù)血漿置換減少血清中的GluR3 滴度后患者癲癇間發(fā)作頻率減少, 臨床神經(jīng)功能癥狀明顯改善, 因此考慮RS 可能是一種通過GluR3 抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病。 隨后很多可以激活GluR3 受體使神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞興奮的抗體在RS 患者身上被發(fā)現(xiàn), 如細胞質(zhì)突觸前蛋白Munc18 的抗體、抗谷氨酸受體ε2 自身抗體。 Xiong 等在癲癇間小鼠模型海馬細胞上發(fā)現(xiàn)補體C5、C7、C8、C9 及片狀海馬壞死細胞, 說明體液免疫可能通過多種途徑作用于腦細胞。

除體液免疫外,細胞免疫特別是T 細胞在大腦炎癥中也起到重要作用。鏡下可見RS 腦炎病灶周圍T 淋巴細胞浸潤,研究發(fā)現(xiàn)與上述T 細胞相關(guān)的T 細胞受體(TCR)在RS腦樣本中高表達。進一步免疫組化研究顯示,細胞毒性T 淋巴細胞(CT L)釋放粒酶B(granzyme-B, GrB)可導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡、腦組織萎縮。Bauer 等發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞凋亡及喪失是RS 的特征性現(xiàn)象,且皮質(zhì)及白質(zhì)內(nèi)均可出現(xiàn)。GrB 淋巴細胞聚集在星形細胞密集的部位,且GrB 顆粒趨向于淋巴細胞膜,故細胞毒T 淋巴細胞的特異性攻擊可能是RS 患者的星形細胞丟失的一個重要機制,而星形細胞丟失可能導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙、癲癇間發(fā)作。近幾年Osorio 等對此進一步深入研究發(fā)現(xiàn)IL-10 等細胞因子亦參與RS 的發(fā)病。

雖然近50 年來, 國內(nèi)外對RS 的發(fā)病機制已進行大量研究,并在病毒病因?qū)W、免疫學(xué)方面取得一定研究成果, 但都未有明確證據(jù)表明哪一種因素與RS 發(fā)病確切相關(guān)。同時因該發(fā)病率低,相關(guān)資料相對較少, 因此其發(fā)病機制仍有待進一步系統(tǒng)研究。

2.2 病理特點

病理改變及受累部位和其他病毒性腦炎相似, 主要為皮質(zhì)受損,枕葉受累最輕, 基底核、腦干和小腦亦可被累及。開始時為局限性炎癥, 逐漸發(fā)展至一側(cè)半球, 甚至有60%～70%的患者表現(xiàn)為雙側(cè)受累,此患兒亦有對側(cè)輕度受累。病理學(xué)上有膠質(zhì)增生、神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)形成, 并在血管周圍有淋巴細胞浸潤、聚集, 呈“套袖”樣的特異性改變。

2.3 臨床表現(xiàn)

臨床主要見于兒童, 一般于1 ～15 歲起病,近幾年亦有成年型RS 報道,發(fā)病前1 ～6 個月可有非特異性感染病史。典型病例臨床表現(xiàn)可分為3 期,早期以偏側(cè)抽搐為特點。 緩慢起病并逐漸加重,伴有偏側(cè)遲緩性癱瘓, 平均持續(xù)時間7.1個月(數(shù)月～8.1年)。急性期以進行性偏癱為特點。前驅(qū)期后患者進入急性期,但有1/3 的患者不經(jīng)過前驅(qū)期直接進入急性期。該期的特點是頻繁的癲癇間發(fā)作, 癲癇間發(fā)作的形式為簡單局限運動性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作或強直-陣攣發(fā)作,常常表現(xiàn)為持續(xù)性部分性發(fā)作(epilepsia partialis continua, EPC),且發(fā)作難以控制,伴進行性的偏癱、偏盲和 認知功能障礙。如果大腦語言優(yōu)勢半球受到損害則出現(xiàn)失語癥。急性期平均持續(xù)時間約為8 個月;后期以進行性智能減退為特點,隨病情進展可有精神癥狀和智力減退等精神、神經(jīng)心理損害。此患者發(fā)病10 個月余,目前癲癇間發(fā)作不頻繁,尚屬早期。

2.4 實驗室檢查

目前無特異性的實驗室檢查可支持RS 診斷。50%的患者腦脊液細胞和蛋白水平在正常范圍, 其余50%的患者可有細胞數(shù)增加(16～70)×106/ML,以淋巴細胞為主, 蛋白增高約500～1000mg/ L,有關(guān)寡克隆帶的陽性率各家報道不一,在0～67%。因此, 腦脊液并不能作為排除或確診RS 的標(biāo)準(zhǔn)試驗。腦電圖可見背景活動慢化、電壓變低、以多相慢波為主,間期腦電圖可見棘或或尖-慢波性放電, 但很少有明確性固定病灶,通常為一側(cè)半球多灶性, 1/3 的患者有一側(cè)為主的雙側(cè)性病灶,半數(shù)病例示兩側(cè)同步性放電;發(fā)作期腦電圖差異很大, 很少固定在某一局部。通常起源于一側(cè)多個病灶。局部運動發(fā)作可不伴有相應(yīng)腦電圖變化, EPC 的臨床和腦電圖也常缺乏密切關(guān)系。 病程早期神經(jīng)影像學(xué)檢查可正常,亦可以有一側(cè)半球腦腫脹, 以后出現(xiàn)一側(cè)半球組織萎縮呈進行性加重,少數(shù)為雙側(cè)彌散性腦萎縮, 頭顱MRI 檢查可見T2和FIAIR 像灰質(zhì)或白質(zhì)高信號, 可累及同側(cè)尾狀核頭。SPECT 和PET 腦功能成像顯示病灶側(cè)發(fā)作間期低灌注和低代謝,發(fā)作期高灌注和高代謝, 通常范圍較大。

2.5 鑒別診斷

臨床主要與(1)亞急性全腦硬化;(2)慢性風(fēng)疹腦炎;(3)病毒性腦膜炎;(4)代謝性腦病;(5)一側(cè)半球的癲癇間綜合征包括腦皮質(zhì)發(fā)育不良、半側(cè)巨腦癥、結(jié)節(jié)性硬化癥、sturgeweber 綜合征、腦梗死等鑒別。

2.6 治療

RS 對各種抗癲癇間藥物效果均不滿意, 不能為控制癲癇間發(fā)作而盲目過量使用抗癲癇間藥物?？共《局委?、免疫治療和血漿置換治療均未取得長期肯定的療效。大腦半球切除術(shù)是目前認為最有效的外科治療方法, 它不僅能控制癲癇間發(fā)作,且能改善患兒的智力異常, 故多主張功能受損之前盡早進行手術(shù)治療,但術(shù)后可能出現(xiàn)痙攣性偏癱、偏盲及語言障礙等。在日本有人進行全國性調(diào)查研究顯示, 大劑量激素和大劑量免疫球蛋白治療后癲癇間發(fā)作50%的緩解率分別為36%和33%,而手術(shù)的患者癲癇間發(fā)作均得到很好的控制且智力和功能恢復(fù)多半得到改善。此患者目前癲癇間發(fā)作很少, 偏癱不明顯,認知障礙較輕, 腦脊液檢查沒有病毒感染依據(jù), 寡克隆帶陰性,蛋白定量正常, 因免疫治療療效不肯定, 手術(shù)治療有顧慮,此患者目前正在隨訪。