張生皆，卜春蓮

（1.常德職業(yè)技術學院，湖南 常德 415000；2.常德市第一人民醫(yī)院，湖南 常德 415000）

抗真菌藥物的應用與真菌耐藥性關系的探討

張生皆1，卜春蓮2

（1.常德職業(yè)技術學院，湖南 常德 415000；2.常德市第一人民醫(yī)院，湖南 常德 415000）

目的 探討抗真菌藥物應用與真菌耐藥性之間的關系，為合理應用抗真菌藥物提供參考依據。方法 統計某醫(yī)院2007～2008年7種常用抗真菌藥物的用藥頻度（DDDs），計算相關系數，描述DDDs與真菌耐藥性之間的相關性及關系密切程度。結果 真菌對7種常用抗真菌藥物的耐藥率與其用藥頻度的相關系數r在0.398～0.665之間，除兩性霉素B外，均具有統計學意義。結論 真菌耐藥率與抗真菌藥物的DDDs呈正相關。應加強抗真菌藥物管理，合理使用抗真菌藥物，減少真菌耐藥性的發(fā)生，提高臨床抗真菌感染治療效果。

抗真菌藥物；耐藥性；相關性

隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑的大量使用和介入性檢查的廣泛應用，真菌感染特別是深部真菌感染的發(fā)病率急劇增加。而且，像其他細菌對抗菌藥物產生耐藥性一樣，真菌耐藥性問題日趨嚴重，給臨床抗感染治療帶來新的挑戰(zhàn)，故做好真菌感染的有效防治工作并延緩真菌產生耐藥性十分必要。為了解抗真菌藥物應用與真菌耐藥性之間的關系，本文以常德市第一人民醫(yī)院（以下簡稱醫(yī)院）2007～2008年7種常用抗真菌藥的用藥頻度（DDDs）和真菌耐藥率資料為依據，運用簡單線性相關分析方法對DDDs與真菌耐藥性之間的關系進行初步探討，現介紹如下。

1 資料與方法

1.1 抗真菌藥物用量

通過醫(yī)院藥庫信息管理數據庫匯總2007～2008年2年7種常用抗真菌藥物的年出庫量和DDDs。以藥品的消耗量除以相應的DDD（限定日劑量）即得DDDs，表示該（類）藥的日用藥人/次。

1.2 真菌藥物敏感性試驗

在醫(yī)院2007～2008年2年送檢的各類標本中，選取細菌室分離出的分離率位于前3位的真菌為受試菌，選擇7種主要抗真菌藥物，進行藥物敏感性試驗（應用法國生物梅里埃公司全自動微生物分析儀Vitek32及配套試劑進行細菌鑒別、藥敏試驗，藥敏試條選用ATB FUN GUS和ATB FUN GUS2，包括氟胞嘧啶、兩性霉素B、制霉菌素、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、酮康唑7種抗真菌藥）。對真菌藥敏試驗結果進行統計學處理，獲得耐藥率資料。

1.3 抗真菌藥物DDDs與真菌耐藥性

用簡單線性相關分析方法，計算極差相關系數，描述其相關性質與關系密切程度。

2 結果

2.1 真菌耐藥性

2年內醫(yī)院細菌室分離出的分離率最高的真菌是白色念珠菌，其次是近平滑念珠菌和光滑球擬酵母菌，與國內文獻報道相近[1～4]。3種真菌的耐藥率見表1。由表1可見，主要真菌對DDDs較高的藥物和存在密切交叉耐藥性的藥物具有較高耐藥率，而且有明顯增高趨勢。

2.2 抗真菌藥物DDDs與耐藥率的關系

伊曲康唑、氟康唑、益康唑、酮康唑、氟胞嘧啶、制霉菌素和兩性霉素B 7種抗真菌藥物DDDs與耐藥率兩變量的關系r分別為 0.553、0.665、0.650、0.504、0.523、0.625、0.398，相關系數的顯著程度分別為 P＜0.05、P＜0.01、P＜0.025、P＜0.05、P＜0.05、P＜0.025、P=0.1，除兩性霉素 B 外，均具有統計學意義。因此認為抗真菌藥物DDDs與真菌耐藥率呈正相關。

3 討論

3.1 抗真菌藥物用量與真菌耐藥性的正相關性

由表1可見，7種常用抗真菌藥物有6種DDDs與真菌耐藥率的簡單相關系數r的值均在0.504及以上，相關系數的單側假設檢驗結果除兩性霉素 B 外均具有統計學意義（P＜0.05～P＜0.01），說明抗真菌藥物DDDs與真菌耐藥率呈正相關，與其他抗菌藥物DDDs與細菌耐藥率之間的關系相似[5]。

3.2 克服真菌耐藥性的主要措施

3.2.1 控制抗真菌藥物DDDs真菌耐藥性的產生由多種因素造成，但抗真菌藥物的DDDs無疑是造成真菌耐藥性的主要原因。由表1可見，2008年與2007年相比：（1）醫(yī)院7種抗真菌藥物DDDs均增加，平均增幅為65.7%，其中增長明顯的是唑類抗真菌藥。（2）真菌對DDDs增加多的抗真菌藥物的耐藥性明顯增加，耐藥率上升幅度均超過10%以上，真菌耐藥性越來越強。由此可見，抗真菌藥物DDDs增加，不僅給患者帶來經濟負擔，造成醫(yī)療資源的浪費，而且會誘導真菌耐藥性的發(fā)生和增強，以致延誤治療甚至引發(fā)藥源性疾病，危害人們的身體健康。因此，要控制抗真菌藥物DDDs，防止濫用抗真菌藥物。

表1 部分常用抗真菌藥物DDDs（單位：日）與真菌耐藥性的關系

3.2.2 合理使用抗真菌藥物（1）選用抗真菌藥物應遵循《抗菌藥物臨床應用指導原則》，以病原學診斷、真菌藥物敏感試驗為依據，經驗性用藥應隨當地耐藥狀況變化而變化，嚴格控制抗真菌藥物的預防性使用。

（2）合理確定藥物的劑量和療程。間歇性或連續(xù)低劑量使用抗真菌藥有利于真菌產生耐藥性，因此有人主張短期大劑量用藥，以盡快有效殺滅真菌，降低耐藥突變的發(fā)生率，如單用氟康唑口服劑量起初可為800mg/d。

（3）選用最合適的藥物劑型。如兩性霉素B脂質體較兩性霉素B對機體的毒性降低98.6%。用兩性霉素B脂質體治療真菌感染時，機體的最大耐受量可達5mg/kg，而兩性霉素B的最大耐受量只有1mg/kg。兩性霉素B脂質體劑量增至3～4 mg/（kg·d），對播散性念珠菌感染的治療有效率可達75.0%。

（4）必要時聯合用藥。單一使用不易控制嚴重真菌感染的藥物和真菌易產生抗藥性的藥物，聯合使用作用于相同或不同靶點可以提高療效。隨著抗真菌藥物數量的增加，聯合用藥將更加普遍。目前治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的公認標準方案是：先合用兩性霉素B和氟胞嘧啶治療2周，然后用氟康唑或伊曲康唑鞏固治療8周，最后用氟康唑長期維持。此方案能迅速殺滅腦脊液中的真菌，減少真菌對氟胞嘧啶產生繼發(fā)性耐藥性的機會，提高療效。真菌對氟胞嘧啶易產生耐藥性，因此氟胞嘧啶需與兩性霉素B或氟康唑合用。另外，臨床治療如發(fā)現療效不佳時，排除其他因素后，應考慮真菌耐藥性的問題，此時必須及時換藥，并注意聯合用藥。如Strippoli等研究發(fā)現，抗真菌藥物與沒食子酸丙酯合用可明顯提高抗真菌藥物的療效，對耐藥菌作用也很明顯，并能降低長期應用藥物的不良反應，減少真菌產生耐藥性的風險。

3.2.3 新藥研究 控制真菌產生耐藥性的最重要措施是研究、開發(fā)新的藥物。因真菌耐藥性導致的治療失敗案例越來越常見，人類控制艾滋病患者真菌感染的效果也不理想，有時只能通過終生服用抗真菌藥物來達到控制目的，因此需要更多具有快速殺滅真菌的廣譜抗真菌藥物。但新的抗真菌藥物研究進展比較緩慢，高效低毒的藥物不易出現，這可能是由于真菌細胞屬真核細胞，尋找一種僅對病原真菌有毒性而又不累及宿主細胞的藥物非常困難。許多研究者都在為此努力，也發(fā)現了一些可用的化合物，如唑類的Voriconazole、Vuconazole、Posaconazole，多肽和氨基酸類的MK20991、FK463等，據報道這些新化合物具有強大的殺菌活性，并對包括耐兩性霉素B和唑類藥物的大部分菌株有效。近年來，從中藥和中藥有效成分中尋找新的抗真菌藥物也成為研究熱點，且已取得可喜進展[6]。

3.2.4 醫(yī)院要有規(guī)律地輪換使用抗真菌藥物 在購進抗真菌藥物時有計劃地每次購進幾種同類同代的抗真菌藥物，6個月交替1次，對于耐藥率嚴重的藥物停用6～12個月，對于同類藥物之間交叉耐藥的（如唑類）應限制其使用，這些都有利于減少抗真菌藥物的耐藥性。同時，醫(yī)院要做好真菌耐藥性監(jiān)測工作。真菌耐藥性監(jiān)測能及時幫助醫(yī)院及臨床醫(yī)師了解本地真菌耐藥性的現狀、變化及發(fā)展趨勢，對指導臨床合理選用抗真菌藥物、減少并控制真菌耐藥性具有重要意義。另外，應對患者加強合理使用抗真菌藥物重要性的教育，避免其隨意使用抗真菌藥物，使其嚴格憑醫(yī)師處方使用抗真菌藥物。

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