陳燕 梁子彬 王思陽 丁秋娥 程志斌

局部區(qū)域晚期鼻咽癌同期放化療聯(lián)合輔助化療不良反應的臨床分析

陳燕 梁子彬 王思陽 丁秋娥 程志斌

目的 探討局部區(qū)域晚期鼻咽癌同期放化療聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療的治療毒性及治療順應性。方法 選取中山大學附屬第五醫(yī)院放療科2007年6月至2009年12月44例鼻咽非角化型癌(WHO病理分型),第六版A JCC分期Ⅲ-I Vb期(T3-4N1或N2-3M0)的患者入組。將患者隨機分為同期放化療組(對照組)和同期放化療聯(lián)合輔助化療組(試驗組)。兩組均采用根治性常規(guī)分割放療,放療期間均同時給予順鉑40mg/m2,d1,1次/周,連續(xù)7次。試驗組患者放療結束后1個月開始輔助化療,采用順鉑80mg/m2,d1,5-氟尿嘧啶800mg/m2d1-5,每四周一個療程,共三個療程。結果采用意向性分析,比較兩組治療毒性及順應性。結果 兩組病例的性別、年齡、一般狀況評分、分期方法及臨床分期等均具有可比性。兩組36.4%(16/44)患者完成7次同期化療,81.8%(36/44)患者完成6次同期化療, 90.9%(40/44)患者完成5次同期化療。試驗組72.7%(16/22)患者完成3個療程輔助化療。全組放療期間3級以上急性毒性反應為79.5%(35/44)。輔助化療期間試驗組89.4%(17/19)患者發(fā)生3級以上毒性反應。結論 局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者使用同期放化療聯(lián)合輔助化療是NCCN推薦的標準治療。本研究試驗組比對照組治療毒性大,順應性差,建議對局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者進行分層治療,根據(jù)年齡、臨床分期、一般狀況評分進行分層,改善治療順應性。

鼻咽癌;同期放化療;輔助化療;治療毒性

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年6月至2009年12月中山大學附屬第五醫(yī)院放療科44例入組條件合格的鼻咽癌初診患者。入組標準:年齡18～70歲;病理診斷為鼻咽非角化型癌WHO病理分型);腫瘤分期為T3-4N1或N2-3(根據(jù)第六版JCC分期);無遠處轉移證據(jù);KPS≥70;肝功能正常(ALT、ST≤1.5ULN);腎功能:肌酐清除率≥60 ml/m in;無血液病,外周血血常規(guī):W BC≥4×109/L,HGB≥90 g/L且PLT≥100 ×109/L;簽署知情同意書;采用隨機數(shù)字表隨機分為同期放、化療聯(lián)合輔助化療組(試驗組22例),同期放、化療組(對照組22例),詳見表1。

1.2 治療方法 所有患者均采用根治性常規(guī)分割放療。①照射野設計:根據(jù)患者臨床和CT/MRI掃描所示的腫瘤范圍,采用低熔點鉛擋塊不規(guī)則野,以雙側面頸聯(lián)合野為主;②放療方法及劑量:常規(guī)分割2Gy/次,5次/周,原發(fā)病灶累積劑量給予70 Gy,頸部轉移淋巴結劑量給予66～70 Gy,預防劑量給予50 Gy。試驗組及對照組放療期間給予順鉑40mg/m2,d1, 1次/周,連續(xù)7次,試驗組患者放療結束后1個月開始輔助化療,采用順鉑80 mg/m2,d1及5-氟尿嘧啶800mg//m2d1-5,每四周一個療程,共三個療程;③劑量調整原則:同期化療無劑量調整。輔助化療劑量調整標準如下。

表1

發(fā)生2級粘膜炎,5-氟尿嘧啶減量200 mg/m2;發(fā)生3級以上粘膜炎,5-氟尿嘧啶減量400mg/m2。發(fā)生粘膜炎后需待粘膜炎完全修復后方能開始下一療程化療。發(fā)生藥物過敏者立即停藥且不再給予化療。

1.3 毒性反應評價 比較兩組治療急性毒性反應,放射性皮炎、粘膜炎、口干、吞咽困難屬于放療反應,采用RTOG急性放射損傷分級標準,系統(tǒng)毒性采用CTCVE3.0為標準評價。評價患者每個療程最嚴重毒性反應等級,記錄≥3級毒性反應。

1.4 統(tǒng)計學分析 兩組病例資料的一般特征如年齡、性別等的比較采用如下方法:連續(xù)性變量t檢驗,離散型或有序變量用χ2檢驗。采用χ2檢驗比較兩組治療毒性反應發(fā)生率,檢驗水準為雙側P＜0.05。采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進行分析。

2 結果

2.1 病例特征 兩組病例的性別、年齡、活動狀態(tài)、分期方法及臨床分期等均具有可比性,(表1)。中位隨訪時間16個月1～31個月),44例(100%)患者完成隨訪。

表2 兩組病例一般資料比較

2.2 治療順應性及毒性反應 全部100%(44/44)患者按計劃完成放療。36.4%(16/44)患者完成7次同期化療,81.8% 36/44)患者完成6次同期化療,90.9%(40/44)患者完成5次同期化療。28例患者因白細胞下降或胃腸道反應未能完成計劃療程數(shù),是同期化療不能完成的主要原因。72.7% (16/22)患者完成3個療程輔助化療。86.4%(19/22)患者完成2個療程輔助化療。3例患者拒絕接受輔助化療,是輔助化療不能完成的主要原因。6例患者因治療毒性未能完成全部輔助化療。

放療期間3級以上急性毒性反應為79.5%(35/44)。輔助化療期間試驗組78.9%(15/19)患者發(fā)生3級毒性反應,4級以上毒性反應發(fā)生率10.5%(2/19)。

3 討論

局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者使用同期放化療聯(lián)合輔助化療是美國國家癌癥協(xié)作網(wǎng)(NCCN)治療指南推薦的標準治療。同期放化療是指在放射治療的同時使用化療,其應用的理論依據(jù)在于①化療使腫瘤細胞同步化,增加腫瘤的放射敏感性;②化療干擾腫瘤細胞亞致死損傷的修復;③化療可直接殺滅腫瘤細胞。輔助化療是在放射治療后進行的化療。理論上,其作用是殺滅放射治療后局部區(qū)域殘留的腫瘤細胞及全身亞臨床的轉移灶,并有可能推遲遠處器官發(fā)生轉移的時間[5]。

RTOG0099、新加波W ee等分別進行同期放、化療聯(lián)合輔助化療對比單純放療的前瞻性研究,結果顯示化療提高總生存率、無瘤生存率和無遠處轉移生存率[1,6]。香港瑪麗醫(yī)院曾報道一項歷史對照研究結果,試驗組采用0099試驗相同的化療方案,試驗發(fā)現(xiàn)患者對該方案的順應性較差,僅62%的患者完成同期化療,40%的患者完成輔助化療[7]。中山大學腫瘤防治中心報道一項前瞻性Ⅲ期臨床研究,同期化療方案順鉑40mg/m2,d1,1次/周,連續(xù)7次,輔助化療放療結束后1個月開始輔助化療,采用順鉑80 mg/m2,d1,5-氟尿嘧啶800 mg/m2d1-5,每四周一個療程,共三個療程。68.4%患者按計劃完成同期化療,試驗組61.4%完成輔助化療[4]。本研究與上述研究類似,顯示出化療增加了治療毒性,治療順應性降低,部分患者不能完成同期化療及輔助化療。不能完成治療的患者的治療獲益降低,原因可能是增加了化療,患者的營養(yǎng)狀態(tài)、心理狀態(tài)下降,放療中斷,導致最后的治療失敗[8]。

是否所有的局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者均需進行同期放化療?答案是否定的[1][9]。輔助化療是否改善生存尚存分歧。劉麗琴等的研究結果提示,對淋巴結分期為N2-3的患者,輔助化療組的5年生存率為63.8%,高于單存放療組的45.2%,有顯著性差異[10]。香港的Kwong等的臨床研究顯示,對低危的鼻咽癌患者,同期放化療比單純放療療效好,但對高危的鼻咽癌患者是不足夠的,對高?；颊哌M行新輔助或輔助化療是合理的[11]。

本研究建議對局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者進行分層治療研究,根據(jù)年齡、臨床分期、一般狀況評分等因素進行分層,選擇性地進行同期放化療及輔助化療,改善治療順應性。其次,繼續(xù)進行臨床研究,探討適合的同期化療及輔助化療方案,減少治療毒性;繼續(xù)尋找新的高效低毒的抗腫瘤藥物仍是今后亟待解決的問題。

[1] ChuaDT,Sham JS,Kwong DL,et al.Treat ment outcome after radiotherapy alone for patients w ith StageⅠ-Ⅱnasopharyngeal cacinoma.Cancer,2003,98(1):74-78.

[2] 華貽軍,洪明晃,羅東華,等．406例鼻咽癌患者預后多因素分析．中國腫瘤臨床,2005,32(8):435-438．

[3] A l-sarrafM,LeBlancM,G iriPGS,et a．l Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients w ith advanced nasopharyngeal cancer: PhaseⅢrandomized Intergroup Study 0099．C lin Onco,l 1998,16: 1310-1317．

[4] 陳勇,梁少波,毛燕萍,等．局部區(qū)域晚期鼻咽癌同期放化療聯(lián)合輔助化療的前瞻性Ⅲ期臨床研究．中國腫瘤臨床,2008,35 (14):785-789．

[5] 趙充,管訊行．鼻咽癌放化療綜合治療臨床研究現(xiàn)狀．中華腫瘤防治雜志,2006,13(6):61-64．

[6] W ee J．Random ized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with A-merican Joint Committee on Cancer/International U nion against cancer stageⅢand I V nasopharyngeal cancerof the endem ic variety．C lin Onco,l 2005,23(27):6730-6738．

[7] ChuaDT,Sham JS,Au GK,et a．l Conocomitant chemoirradiation for stageⅢ-I V nasopharyngeal carcinoma in Chinese patients;results of amatched cohort analysis．Int J Radiat O ncol Biol Phys, 2002,53(2):334-343．

[8] JensO vergaard．Chemoradiotherapy of head and neck cancer-Can thebumble bee fly?.Radiotherapy and Oncology,2009,92:1-3.

[9] 洪明晃,麥海強,羅東華．N2-3鼻咽癌患者輔助化療的成本效果分析．中國腫瘤,2000,9(12):548-549.

[10] 劉麗琴,張西志.輔助化療對高危遠處轉移鼻咽癌患者生存率的影響.實用癌癥雜志,2003,18(4):394-396.

[11] Kwong DL,Sham JS,A uGK,ChuaDT．Concurrent and adjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma:a factorial study．Clin Onco,l 2004,V22N13:2643-2653.

A Clinical Study of Acute Toxicities ofConcurrent Che moradiot herapy plusAdjuvantChomotherapy in Patientswith Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma

CHEN Yan,LIANG Zi-bin,WANG Si-yang,et al.D epart ment of Radiation Oncology,The Affiliated H ospital of Sun Yat-sen University,Zhuhai, 519000,China

Objective A clinical study of acute tox icities of concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chomotherapy or not in patients w ith locoregionally advanced nasopharyngeal carcino ma．Methods Between June 2007 and December 2009,44 eligible patients thathad non-keratinizing(WHO classification)NPC andwere classified as stageⅢ-I VB by theA JCC 6th Editionwere enrolled in the study．The patientswere treated with concurrent che moradiotherapy(CRT)or concurrent che moradiotherapy plus adjuvant che motherapy (CRT andAC)．A llpatientswere treated by definitive-intent radiation therapy and

concurrentCisplatin (40mg/m2on day 1)weekly during RT,the experm i entgroup followed by Cisplatin(80mg/m2on day 1)and Florouracil(800mg/m2on day 1 to 5)every 4weeks for 3 cycles after co mpletion ofRT．A ll patientswere assessed by intent-to-treat analysis．The toxicit of regm i en and the patient reponse to itwere evaluted．Results The two groupswere wellbalanced in the distribution of allprognostic factors andRT para meters,such as sex, age,perfor mance status,stagingmethod and clinical stage．Therewere 36.4%(16/44)patientswho co mpleted all 7 cycles of concurrent che moradiotherapy,81.8%(36/44)ofwhich had 6 cycles ormorewhile 90.9% (40/44)co mpleted 5 cycles．72.7%(16/22)patients co mpleted all 3 cycles of adjuvant chemotherapy.The CRT andAC group experienced singnificallymore acute toxicities.79.5%(35/44)patients experienced acute toxicities during CRT,89.4%(17/19)patients ofCRT andAC group experienced acute toxicities．Conclusion

A sNCCN recommended,concurrent che moradiotherapy plus adjuvant che motherapy is the standard treatment to patientsw ith locoregionally advanced nasopharyngeal cacinoma．In this study,the CRT andAC group experienced singnificallymore acute toxicities,and the adaptability was poor．W e reco mmend to stratify patientsw ith locoregionally advanced nasopharyngeal cacino ma,base on age,clinicalstage and perfor mance status,in order to m i prove adaptability．

Nasopharyngeal carcino ma;Concurrent che moradiotherapy;Adjuvant chomotherapy;A-cute toxicities

519000中山大學附屬第五醫(yī)院放療科

中國華南地區(qū)為鼻咽癌高發(fā)區(qū),放射治療是無遠處轉移鼻咽癌首選的治療方法。早期患者單純放療效果較好,中晚期患者較高的局部復發(fā)率和遠處轉移率導致總生存率明顯降低,然而鼻咽癌患者就診時60%～70%已是Ⅲ～Ⅳ期[1,2]。國際和國內的臨床試驗已經(jīng)證實局部晚期鼻咽癌同期放化療聯(lián)合輔助化療可提高總生存率、無瘤生存率、無遠處轉移生存率及無局部區(qū)域復發(fā)生存率[3,4]。本研究探討局部區(qū)域晚期鼻咽癌同期放化療聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療的治療毒性及治療順應性。