代冰，于娜，王瑋，王海龍，趙洪文，康健

（中國醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 1.呼吸內(nèi)科，2.流行病學(xué)教研室，沈陽 110001）

2009年10月份以后，新型甲型H1N1流感疫情在我國范圍內(nèi)迅速蔓延，重癥和危重病例明顯增多，各地開始陸續(xù)出現(xiàn)死亡病例。隨著疫情形勢的變化，重癥與危重病例的早期識別和醫(yī)療救治成為防控工作的重點。為分析影響新型甲型H1N1流感住院患者疾病嚴(yán)重程度和死亡的危險因素，現(xiàn)將我院2009年10月24日至2010年1月15日收治的92例患者的臨床資料進(jìn)行研究。

1 資料和方法

1.1 研究對象

92例患者均經(jīng)咽拭子檢查，采用RT-PCR方法檢測病毒核酸為陽性，按照臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)分為新型甲型H1N1流感危重癥組和重癥組。新型甲型H1N1流感重癥和危重癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)［1］多器官功能障礙綜合癥（MODS）診斷和評分標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)［2］。

1.2 方法和統(tǒng)計學(xué)分析

按照臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的分組反映了疾病的嚴(yán)重程度，計量資料被歸納為±s或M（IQR）。計數(shù)資料則計算每類患者的百分?jǐn)?shù)。酌情采用t檢驗、χ2檢驗或U檢驗，通過比較危重癥和重癥組之間的臨床特征，分析預(yù)測疾病嚴(yán)重程度的危險因素。采用多變量Logistic回歸分析來確定預(yù)測轉(zhuǎn)歸因素。P值<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有的分析均采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

詳見表1。重癥32例，危重癥60例。其中男67例，女 25例。年齡 18～66歲，平均（41.75±11.83）歲，主要分布在20～50歲之間。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）大于25為肥胖［3］，共54例，占58.7%。65.2%患者合并心肺腎等基礎(chǔ)疾病，以循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病常見。患者的性別、年齡、BMI、吸煙、嗜酒和基礎(chǔ)疾病等一般情況在危重癥和重癥組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 臨床表現(xiàn)

92例患者中92.4%的患者病程中有發(fā)熱，且66.3%的患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀。危重癥和重癥組分別有34例和19例患者病程中體溫＞39℃，2組之間比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。危重癥組患者中有12例首發(fā)癥狀有呼吸困難，而重癥組僅1例，2組之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。危重癥組患者在病程中有22例出現(xiàn)了咳黃痰，17例出現(xiàn)了咳血性痰；而重癥組分別是9例和3例，2組之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 入院時實驗室和影像學(xué)檢查

見表1。危重癥組患者入院時肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和乳酸脫氫酶（LDH）均明顯升高，淋巴細(xì)胞計數(shù)和T細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD8計數(shù)不同程度降低，2組比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。入院當(dāng)日APACHEII評分和△SOFA（入院第3天至入院第1天）在危重癥和重癥組之間比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。所有患者入院時均完善了肺CT檢查，危重組有53例患者肺CT表現(xiàn)為多肺葉段的斑片影和磨玻璃，而重癥組僅有9例，2組之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 入院時實驗室檢查Tab.1 Results oflaboratory examination ofpatients with novelH1N1 influenza on admission

2.4 繼發(fā)感染

危重癥組35例患者痰涂片見G+球菌或G-桿菌，11例患者痰培養(yǎng)陽性，主要為鮑曼不動桿菌和銅綠假單孢菌，5例血培養(yǎng)主要為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。重癥癥組11例患者痰涂片見G+球菌或G-桿菌，2例痰培養(yǎng)為肺炎克雷白桿菌。2組之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。

2.5 臨床治療與轉(zhuǎn)歸

所有患者均給予奧司他韋膠囊口服治療，奧司他韋初始治療時間（起病至接受奧司他韋治療的時間）中位數(shù)是8 d（范圍6～10 d），其中危重癥組是9 d（范圍 6.75～10 d），重癥組是 6 d（范圍 5～8.5 d），2組之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。奧司他韋治療療程在危重癥組是（8.71±3.24）d，重癥組是（6.85±1.62）d，2組之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。

死亡12例，病死率13%，死亡病例全部在危重癥組，均合并了ARDS和MODS，5例患者在死亡前病毒核酸檢測已經(jīng)轉(zhuǎn)陰。以預(yù)后為因變量，患者的臨床特征為自變量，進(jìn)行多變量Logistic回歸分析，篩選出繼發(fā)感染（P＜ 0.05，OR5.05，95%CI：1.275～25.8）、APACHEⅡ評分大于 20分（P＜ 0.05，OR1.217，95%CI：1.083～1.674）和△SOFA 評分差值（P＜0.01，OR1.136，95%CI：1.024～1.213） 成正相關(guān)關(guān)系是造成死亡的危險因素。奧司他韋治療初始時間、免疫功能下降、BMI與死亡無相關(guān)性。

3 討論

國內(nèi)外指南中，肥胖為重癥甲型H1N1流感病例的危險因素和預(yù)后不良的高危因素［1，4］。最近多項研究對此提出了質(zhì)疑，肥胖本身可能并不是新型甲型H1N1流感患者預(yù)后不良的高危因素［5～7］，在對過去數(shù)次流感大流行的研究中也未發(fā)現(xiàn)BMI是患者預(yù)后不良的高危因素［8］。本研究患者中肥胖54例，高達(dá)58.7%，但危重癥組和重癥組之間患者的BMI并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。這一方面可能是由于此次流感大流行中患者的年齡分布在20～50歲之間，這個年齡段患者肥胖比例較高；另一方面的原因可能是雖然肥胖以及肥胖相關(guān)的基礎(chǔ)疾病影響了疾病的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致重癥甲流的發(fā)生率增加。但這種趨勢僅限于輕癥患者，而一旦發(fā)展到重癥階段，肥胖對病情和預(yù)后的影響可能并不明顯。

新型甲型H1N1流感住院患者往往合并免疫功能的降低，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞計數(shù)的降低，這可能是由于新型甲型H1N1流感病毒是一種新型病毒，人群普遍易感，缺乏快速有效的免疫記憶機(jī)制，短期內(nèi)病毒的超負(fù)荷，使細(xì)胞免疫功能迅速下降［9］。免疫功能的降低會增加各種感染的機(jī)會，影響奧司他韋的療效［10］。雖然本研究中免疫功能降低與死亡不相關(guān)，但危重癥組免疫功能降低更為明顯。和重癥組比較有統(tǒng)計學(xué)意義，間接提示免疫功能降低可能與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

流感病毒感染可分泌一些有利于病原體繁殖的蛋白酶和細(xì)胞因子，呼吸道粘膜破壞特別顯著，容易繼發(fā)細(xì)菌感染，有研究發(fā)現(xiàn)新型甲型H1N1流感合并細(xì)菌性感染日益增多，最常見病原菌為革蘭陽性球菌［11］。本研究中危重癥組51例有病原學(xué)證據(jù)繼發(fā)細(xì)菌感染，和重癥組比較有統(tǒng)計學(xué)差異，多變量Logistic回歸分析提示繼發(fā)細(xì)菌感染和死亡成正相關(guān)，所以繼發(fā)細(xì)菌感染可能是住院患者病情危重和預(yù)后不良的高危因素。本研究中，抗生素初始治療時間中位數(shù)是1 d（1～2 d），抗生素的不合理應(yīng)用導(dǎo)致如鮑曼不動桿菌在內(nèi)的多重耐藥菌出現(xiàn)，可能會加重繼發(fā)細(xì)菌感染對死亡的風(fēng)險。

目前奧司他韋仍是新型甲型H1N1流感治療的有效藥物。國內(nèi)外診治指南均建議給藥盡可能在發(fā)病 48 h 內(nèi)［1，4］，本研究中所有患者都未能滿足此要求。在病程初期病毒感染對肺組織的直接損害居主導(dǎo)，及時有效的治療可能阻止病情的進(jìn)展。所以本研究中重癥組奧司他韋初始治療時間明顯短于危重癥組，并且重癥組中沒有患者進(jìn)展到危重癥。5例患者在死亡前病毒核酸檢測已經(jīng)轉(zhuǎn)陰，間接證實了病程中后期病毒感染所引起的ARDS和MODS等可能是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵，這或許可以解釋本研究中奧司他韋初始治療時間可能與患者的疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，但并不與死亡相關(guān)。

本研究中患者按臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)分為危重癥組和重癥組，通過兩組間APACHEII和SOFA評分證實了分類符合疾病的嚴(yán)重程度，APACHEII分值和△SOFA分值在兩組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義。既往研究證實APACHEII對ICU患者預(yù)后的評價預(yù)測有較好的準(zhǔn)確度［12］。10例死亡患者入院時APACHEII分值都在20分以上。SOFA評分相對更簡單，容易計算，同樣能有效預(yù)測ICU患者的預(yù)后。以往流感大流行期間，有學(xué)者提出以SOFA評分為依據(jù)來對患者進(jìn)行分類治療，存活組SOFA評分逐漸下降，死亡組逐漸上升，兩者上升和下降梯度有統(tǒng)計學(xué)意義，且在入院72h內(nèi)出現(xiàn)顯著性差異［13］。本研究中APACHEII分值大于20分和△SOFA評分與患者死亡危險度成正相關(guān)，可以用來更好的評估新型甲型H1N1流感患者的疾病嚴(yán)重程度，早期預(yù)測患者的預(yù)后。

［1］衛(wèi)生部辦公廳衛(wèi)發(fā)明電〔2009〕188號：甲型H1N1流感診療方案［S］.2009-10-12（3）.

［2］Minne L，Abu-Hanna A，de Jonge E.Evaluation of SOFA-based modelsfor predicting mortality in the ICU：A systematic review［J］.Crit Care，2008，12（6）：R161.

［3］白耀華，夏安成.新的肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊，2002，29（4）：178.

［4］Word Health Organization.Clinical management of human infection with pandemic（H1N1）2009：revised guidance.http：//www.who.int.

［5］Janice K.Louie，Meileen Acosta，et al.Factors Associated With Death or Hospitalization Due to Pandemic 2009 Influenza A（H1N1）Infection in California［J］.JAMA，2009，302（17）：1872-1879.

［6］Domínguez-Cherit G，Lapinsky SE，et al.Critically Ill patients with 2009 influenzaA（H1N1）inMexico［J］.JAMA，2009，302（17）：1880-1887.

［7］Liam J Donaldson，Paul D Rutter，et al.Mortality from pandemic A/H1N1 2009 influenza in England：public health surveillance study［J］.BMJ，2009，339：b5213.

［8］Rothberg MB，Haessler SD.Complications of seasonal and pandemic influenza［J］.Crit Care Med，2010，38（4 Suppl）：e91-e97.

［9］Kohlmeier JE，Woodland DL.Immunity to respiratory viruses［J］.Annu Rev Immunol，2009，27：61-82.

［10］Smith JR，Ariano RE，Toovey S.The use of antiviral agents for the management of severe influenza［J］.Crit Care Med，2010，38（4 Suppl）：e43-51.

［11］Centers for Disease Control and Prevention （CDC）.Bacterial Coinfections in lung tissue specimens from fatal cases of 2009 pandemic influenza A（H1N1）［J］.MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2009，58（38）：1071-1074.

［12］Bekele Afessa，Ognjen Gajic，et al.Severity of illness and organ failure assessment in adult intensive care units［J］.Crit Care Clin，2007，23（3）：639-658.

［13］Christian MD，Hawryluck L，Wax RS，et al.Development of a triage protocol for critical care during an influenza pandemic［J］.CMAJ，2006，175（11）：1377-1381.