喬鳳伶,冷平

(成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院,四川成都 610041)

彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)是由不同病理原因引起的、無明確定位的全身性血管內(nèi)凝血系統(tǒng)激活和微血栓形成,臨床上以出血和血栓并存,以多器官功能衰竭為特征的綜合征[1-6]。DIC本身并不是一種疾病,而是很多疾病的嚴重并發(fā)癥[7]。現(xiàn)已公認DIC是一種源于微血管系統(tǒng)損傷并且可導(dǎo)致微血管損傷的重要的紊亂[8]。近20余年,通過結(jié)構(gòu)與功能的研究已經(jīng)證明凝血和炎癥系統(tǒng)之間的關(guān)系密切,在危重病患者中系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合癥(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)在DIC進展中發(fā)揮重要作用[9]。Dhainaut等[10]提出直接針對凝血和炎癥反應(yīng)來治療DIC患者與嚴重膿毒血癥的結(jié)果改善有關(guān)。DIC作為一病理綜合征其病理生理機制錯綜復(fù)雜,不同系統(tǒng)之間呈動態(tài)發(fā)展的同時又相互制約,故許多被檢測的指標(biāo)也都隨著DIC的病理生理進展呈動態(tài)變化,還沒有發(fā)現(xiàn)有單個的臨床標(biāo)志或?qū)嶒炇覚z查能夠充分的肯定或排除DIC的存在[11],臨床通常綜合選擇多項試驗指標(biāo)用于DIC的診斷;此外DIC的病因復(fù)雜,是多種危重疾病的嚴重并發(fā)癥,起病急驟,發(fā)展迅速、預(yù)后極差,死亡率高達31%～86%[12]。因此DIC倍受醫(yī)學(xué)工作者的重視,提出并確定DIC的診斷標(biāo)準更是臨床醫(yī)生的迫切需求。本文就近年了對DIC的診斷新的認識和研究進展作一簡要敘述。

1 臨床有重要意義DIC評分系統(tǒng)

近年來,眾多的學(xué)者對DIC提出各種不同的解釋,對于DIC的認識隨著相關(guān)研究的逐漸深入而歷經(jīng)眾多的改變,從而提出不同具有代表性的DIC診斷診斷標(biāo)準。

1.1 日本衛(wèi)生福利部(Japanese M inistry of Health and Welfare,JMHW)評價系統(tǒng)

盡管上世紀80年代之前不同的機構(gòu)或?qū)W者基于當(dāng)時的DIC認識提出不同的DIC診斷標(biāo)準[13,14],但是第一個有重要臨床意義的DIC判斷標(biāo)準是JMHW 1987年提出的診斷評分系統(tǒng)[15],此標(biāo)準主要建立于基礎(chǔ)疾病的存在、出血、器官衰竭和綜合凝血試驗的基礎(chǔ)上,將基礎(chǔ)疾病、出血、器官衰竭及各項凝血指標(biāo)按權(quán)重不同賦值,最后根據(jù)總得分值判斷DIC的存在。此評分系統(tǒng)不僅被日本官方確定為DIC診斷的標(biāo)準,同時也被亞洲、歐洲和北美洲廣泛引用。但是JMHW當(dāng)時并沒有提出令人滿意的DIC概念,此標(biāo)準主要針對典型的DIC病例,病例組成主要以炎癥和創(chuàng)傷性疾病為主。

1.2 國際血栓與止血委員會(International Society of Thrombosis and Hemostasis,ISTH)顯性DIC和非顯性DIC評分標(biāo)準

隨后研究顯示炎癥是引起DIC的最主要因素之一,約25%～50%的DIC由炎癥誘發(fā)[10]?，F(xiàn)已公認DIC是一種源于微血管系統(tǒng)損傷并且可導(dǎo)致微血管損傷的重要紊亂,基于這一前提,2001年ISTH提出了新的DIC概念[8]：DIC是一種獲得性凝血紊亂綜合征,其特點是各種原因引起的彌散性管內(nèi)凝血活化,其凝血紊亂源于微血管損傷并且可導(dǎo)致微血管損傷,嚴重情況下可導(dǎo)致器官功能衰竭。同時ISTH在修訂以前診斷標(biāo)準的基礎(chǔ)上,提出了新的DIC診斷評分系統(tǒng)[8],并提出了可行性的DIC限定,根據(jù)DIC的進展人為的將DIC分為兩種類型：即主要表現(xiàn)為止血功能障礙失代償階段的顯性DIC和止血功能障礙代償階段的非顯性DIC。ISTH主要目的是：強調(diào)基礎(chǔ)疾病的重要性,統(tǒng)一不同基礎(chǔ)疾病并發(fā)DIC的診斷標(biāo)準;此標(biāo)準強調(diào)基礎(chǔ)疾病是誘發(fā)DIC發(fā)病的前提,但沒有賦予分值;在基礎(chǔ)疾病存在的前提下通過病理生理改變反應(yīng)DIC的進展及其嚴重程度,DIC的病理生理改變主要是凝血功能紊亂,ISTH根據(jù)DIC進展的不同階段凝血功能紊亂變化,將各項凝血指標(biāo)根據(jù)權(quán)重不同賦值,根據(jù)計算結(jié)果的總分值判斷DIC的存在及動態(tài)觀察DIC的進展。與JMHW的評分標(biāo)準相比ISTH顯性標(biāo)準去除了臨床癥狀體征,ISTH認為評分標(biāo)準項目本身包含有器官衰竭的評分。對于典型DIC凝血功能紊亂已經(jīng)進展到比較嚴重的階段,ISTH顯性標(biāo)準選擇了臨床最為常用常規(guī)凝血試驗,根據(jù)權(quán)重不同賦值,通過計算總得分值判斷DIC的存在,這有利于臨床廣泛開展。但纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物中等及明顯增加的診斷界值ISTH并沒有確立,ISHT顯性標(biāo)準強調(diào)計算得分5分以上,每天重復(fù)上述實驗,如低于5分,則提示無顯性DIC存在,隨后的1～2 d重復(fù)上述實驗,即強調(diào)DIC的動態(tài)觀察。且5分診斷界值是暫時的,其臨床適用性還有待于進一步前瞻性研究的評價。對于非顯性DIC凝血功能紊亂尚處在代償階段,常規(guī)凝血試驗很難反映其變化程度,故ISTH非顯性DIC評分系統(tǒng)主要強調(diào)凝血試驗動態(tài)觀察,同時還給出特殊標(biāo)準,強調(diào)分子標(biāo)志物在早期診斷DIC中的重要作用[8,16]。因常規(guī)凝血試驗對非顯性DIC敏感性和特異性均較差,敏感性高的試驗臨床未廣泛開展,很難建立普遍適用的評分系統(tǒng),故ISTH僅提出了非顯性DIC的診斷模板,并沒有給出凝血相關(guān)分子標(biāo)志物的種類及其診斷界值。

1.3 日本危重病協(xié)會(Japanese Association for A-cute Medicine,JAAM)評分系統(tǒng)及其校正評分系統(tǒng)

2005年JAAM提出了JAAM DIC診斷評分系統(tǒng)[17]。與ISTH顯性標(biāo)準及JMHW標(biāo)準相比JAAM DIC標(biāo)準采用SIRS標(biāo)準并對其進行賦值取代前兩種標(biāo)準中的基礎(chǔ)疾病及臨床癥狀體征,實驗室檢查方面主要選擇常規(guī)凝血試驗,并根據(jù)凝血紊亂的嚴重程度對其進行賦值,它以血小板減少率(24 h內(nèi)血小板降低＞50%得3分,降低＞30%得1分)代替血小板計數(shù),進一步反應(yīng)DIC動態(tài)的病理生理變化。血小板數(shù)量在DIC患者與凝血酶產(chǎn)生的標(biāo)志物有關(guān),是使血小板消耗性降低的主要原因[18]。血小板快速、連續(xù)計數(shù)降低可更精確的反應(yīng)其消耗和凝血酶的產(chǎn)生,對確定嚴重的DIC的存在有幫助[8]。JAAM得分運算系統(tǒng)在反應(yīng)DIC病理生理改變的嚴重程度方面有明確認識,它認為各項指標(biāo)輕微改變將其賦值1分,說明與DIC的存在有關(guān),嚴重改變時賦值3分,則反應(yīng)其與器官功能衰竭或死亡發(fā)生有關(guān)?；谀脱装Y系統(tǒng)之間的密切關(guān)系[9,10],纖維蛋白原作為急性時相反應(yīng)蛋白在炎癥反應(yīng)時生成增加,對診斷DIC雖然有較高的特異性,但是其敏感性很低。纖維蛋白原在DIC時可以保持假性正?；蛟龈?低纖維蛋白原血癥在DIC并不多見,除非是在嚴重的DIC病例可因嚴重消耗而降低[19]。與Bakhtiari等[11]研究一致。故JAAM標(biāo)準中纖維蛋白原的診斷界值相比其他兩種DIC診斷評分標(biāo)準明顯增高,且JAAM同時提出DIC診斷評分標(biāo)準校正標(biāo)準[17],即從JAAM系統(tǒng)中去除纖維蛋白原,總積分4分為判斷DIC存在的診斷界值。

2 不同評分系統(tǒng)的臨床診斷效應(yīng)

上述DIC診斷評分標(biāo)準是基于人們在不同時期對DIC的認識不同而提出,各個得分標(biāo)準之間側(cè)重點略有不同,但其共同優(yōu)點為：均采用了常規(guī)止血試驗,在臨床上易于推廣;動態(tài)分析了凝血過程,一方面符合DIC的動態(tài)發(fā)展的病理生理過程,也給臨床治療和預(yù)后提供依據(jù)。其缺點也有目共睹的：①不同的評分系統(tǒng)所選評分項目的權(quán)重差異較大。②目前沒有DIC診斷“金標(biāo)準”,各個評分系統(tǒng)的提出和驗證并沒有統(tǒng)一標(biāo)準來衡量,嚴重影響上述評分系統(tǒng)的準確評價和臨床推廣應(yīng)用。③現(xiàn)有評分系統(tǒng)納入病例雖然均以炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷及腫瘤性患者為主,但是納入的標(biāo)準及病例的構(gòu)成比不同,故其診斷效應(yīng)可能不同,還有待于臨床進一步前瞻性的驗證。Wada等[20]對JMHW和ISTH顯性DIC 2個評分標(biāo)準進行比較,結(jié)果顯示兩者的診斷一致率為67.4%,特別是對造血系統(tǒng)腫瘤患者兩者診斷一致率明顯高于非腫瘤患者;此研究還提示此兩種評分標(biāo)準主要針對典型DIC;ISTH顯性標(biāo)準與JMHW標(biāo)準相比,前者有較高的特異性,但是敏感度低,進一步提示ISTH顯性標(biāo)準對診斷典型DIC效果顯著,但很難診斷出早期階段的DIC。Bakhtiari等[11]將ISTH顯性標(biāo)準診斷的DIC與專家診斷意見相比其敏感度為91%,特異性為97%;ISTH顯性標(biāo)準診斷得分≥5分診斷DIC陽性預(yù)示率為96%,而≤5分無DIC的陰性預(yù)示率為97%,在每一位患者中去除纖維蛋白原后重新計算ISTH的DIC診斷得分標(biāo)準的特異性和敏感度分別為：98%、92%,與原來相比其診斷特性沒有明顯改變。Gando等[21]用回顧性研究JAAM評分系統(tǒng)的診斷特異性為95%,敏感度為88%,陽性預(yù)示率為66%,陰性預(yù)示率為99%;在同一批患者中ISTH顯性、JMHW和JAAM評分標(biāo)準的診斷率分別為33.3%、42.3%、64.7%,提示該三個診斷評分標(biāo)準以JAAM最敏感,其診斷敏感性及特性還有待于臨床進一步驗證;JAAM標(biāo)準DIC檢出率幾乎包含所有ISTH顯性和JMHW標(biāo)準檢出的DIC患者,ISTH顯性標(biāo)準檢出的DIC患者幾乎包含于JMHW的標(biāo)準中,且Wada等[20]對血液腫瘤患者及非血液腫瘤患者的研究、喬鳳伶等[22]對產(chǎn)科DIC的研究亦證明了這一點,但是喬鳳伶等研究提示顯示ISTH顯性標(biāo)準、JMHW及JAAM標(biāo)準均不適用產(chǎn)科DIC的判斷。Gando等[17]前瞻性驗證研究顯示JAAM、JMHW、ISTH顯性標(biāo)準三者DIC診斷率分別為67.4%、40.3%、28.2%;提示JAAM標(biāo)準具有早期診斷DIC特性。Hayakawa等[23]前瞻性的對照研究顯示JMHW、ISTH顯性DIC和非顯性DIC評分標(biāo)準的診斷率分別為55.4%、43.2%、74.3%,JMHW和ISTH顯性DIC評分標(biāo)準比較診斷一致性為86.5%,JMHW和ISTH非顯性DIC評分標(biāo)準比較診斷一致性為74.3%,ISTH兩評分標(biāo)準之間的診斷一致性為63.5%;JMHW標(biāo)準診斷的DIC包括ISTH顯性DIC患者,但兩者診斷的DIC全部包含于ISTH非顯性DIC標(biāo)準診斷的DIC患者中,JMHW標(biāo)準較ISTH非顯性標(biāo)準診斷DIC要早,這一點與ISTH對DIC分類的標(biāo)準相違背,其機制目前還不能闡明。Toh等[24]研究提示非顯性DIC診斷模板是可行的且與預(yù)后有關(guān),其診斷界值確定為5分;同時此研究發(fā)現(xiàn)顯性DIC和非顯性DIC有相似的死亡率,此結(jié)果與ISTH最初對DIC的分類的設(shè)想是相悖的,可能提示非顯性DIC從適應(yīng)和全部保護機制轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛诘闹旅缘膼夯?此外他們還得出非顯性DIC的診斷可為臨床的有效治療提供最佳時機,這一點甚至包括整個模板的診斷和預(yù)后特性還有待于多中心、前瞻性研究驗證。隨后Wada等[25]多中心前瞻性研究結(jié)果提示ISTH非顯性標(biāo)準較DIC顯性標(biāo)準更敏感,ISTH非顯性標(biāo)準不僅可以診斷DIC的存在,且為DIC早期階段。

目前已經(jīng)闡明DIC的發(fā)病機制為病理性凝血功能紊亂,很多研究顯示DIC的纖維蛋白生成是由多種不同機制同時發(fā)生引起,即炎癥活化途徑、凝血酶生成增加、生理性抗凝途徑的抑制、纖維蛋白溶解減弱[26-28]。但是妊娠期婦女止血平衡向高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)移,妊娠期間除了因子Ⅺ外,幾乎其它所有凝血因子的活性都有明顯增高[29],纖維蛋白溶解水平也隨之增高,故在妊娠期間任何凝血因子消耗性疾病都會使上述實驗室檢測項目呈假陰性反應(yīng),故此指標(biāo)對于診斷產(chǎn)科DIC可能就不那么理想了[30]。本實驗室[22]研究結(jié)果證實了這一點。

基于ISTH提出的DIC概念,強調(diào)DIC是一種源于微血管損傷并且可導(dǎo)致微血管損傷的獲得性凝血紊亂綜合征,嚴重情況下可導(dǎo)致器官功能衰竭[8]。從這一點可以看出DIC主要通過出血和器官衰竭影響危重病人的死亡率。眾多的研究都發(fā)現(xiàn)不論依據(jù)日本的DIC評分系統(tǒng)還是ISTH評分系統(tǒng)診斷DIC,都得出隨著得分的增高,DIC的預(yù)后越來越差[11,23,21,17,20,24]。故早期診斷并早期治療DIC對患者的預(yù)后至關(guān)重要,同時也是臨床急待解決的問題之一。

早期診斷DIC要求診斷標(biāo)準要敏感,有起碼的早期診斷特異性,有利于臨床申請并用于指導(dǎo)治療。DIC治療并不是直接去改善DIC本身,而是改善器官功能衰竭和死亡率。故將針對凝血功能紊亂和器官功能衰竭的分子標(biāo)志物應(yīng)用于DIC診斷,在考慮DIC發(fā)生基礎(chǔ)疾病的前提下,可能不失為早期診斷、早期干預(yù)DIC并改善其臨床預(yù)后的重要方向之一。

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