陳玉娟 張海峰 何玉秀

1河北師范大學體育學院（河北石家莊 050016） 2石家莊學院體育系

脂肪細胞分化是肥胖及其代謝綜合征發(fā)生的前提，充分了解不同干預因素對脂肪細胞分化的影響，探討其調(diào)控，以便通過機體外部控制手段防止脂肪細胞分化異常，維持脂肪組織的正常功能。近年來，以脂肪細胞為中心探討胰島素抵抗發(fā)生機制已成為國際上研究的熱點。脂肪細胞對胰島素的敏感性的變化可以導致高胰島素血癥和胰島素抵抗的發(fā)生，但其內(nèi)部機制尚待闡明，脂肪細胞分化在其中的影響作用值得探究。因此，探討脂肪細胞分化的分子機制，分析在胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展過程中，脂肪細胞分化及其一系列形態(tài)和機能的改變所發(fā)揮的作用，可以進一步了解運動改善脂肪細胞分化異常和胰島素抵抗的機理，為制定防治肥胖及相關代謝綜合征的運動處方提供必要的理論依據(jù)。本文以脂肪細胞分化和胰島素抵抗之間的聯(lián)系為切入點，探討脂肪細胞分化對胰島素抵抗的影響，為運動防治肥胖及其代謝綜合征提供理論依據(jù)。

1 肥胖與脂肪細胞分化

肥胖的發(fā)生是多種生理、生化和行為因素綜合作用的結(jié)果，脂肪組織在肥胖發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的生物學角色。機體營養(yǎng)狀態(tài)改變時，脂肪組織具有調(diào)節(jié)能量貯存和釋放、維持機體能量穩(wěn)態(tài)的作用[1]。近年來，脂肪組織已不再被認定為單一的能量貯存場所，脂肪組織可分泌諸如腫瘤壞死因子－α（TNF-α）、瘦素（leptin）、脂聯(lián)素（adiponectin）和抵抗素（resistin）等眾多細胞因子，并影響機體的胰島素敏感性、攝食行為，參與動脈硬化及其它一些疾病的分子機制。人們對脂肪組織的認識更加深入，新的理論已明確將脂肪組織定義為一個重要的內(nèi)分泌器官。

脂肪細胞分化是正常體內(nèi)脂肪貯存的生理基礎，也是肥胖發(fā)生的病理基礎，當成熟的脂肪細胞數(shù)量及其貯存的脂肪含量超過一定限度時，便出現(xiàn)了肥胖的病理狀況。近十年來，脂肪細胞分化一直是肥胖和糖尿病研究領域十分關注的問題。肥胖的核心環(huán)節(jié)在于脂肪細胞的過度增殖和分化，生成了過多功能失調(diào)的脂肪細胞。在人的整個生命過程中，脂肪組織基質(zhì)血管成分中的纖維母細胞樣前脂肪細胞一直具有分化為成熟脂肪細胞的能力，當前脂肪細胞增殖和分化異常增高或成熟脂肪細胞凋亡減少時，就會引起脂肪組織的過多堆積，從而導致肥胖的發(fā)生。因此，脂肪細胞生長、發(fā)育、分化及凋亡的分子調(diào)控機制正成為肥胖及其相關疾病研究的熱點。

1.1 脂肪細胞分化過程

脂肪細胞占脂肪組織總量的1/3～1/2，其次還有各型血細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞及不同分化程度的脂肪前體細胞。脂肪細胞的分化起始于多能干細胞，終于成熟脂肪細胞，前者包括皮下和血管間質(zhì)的間充質(zhì)細胞、骨髓基質(zhì)干細胞等，后者包括成熟的白色和棕色脂肪細胞。分化過程為:多能干細胞→脂肪母細胞→前脂肪細胞→不成熟脂肪細胞→成熟脂肪細胞。人們對前脂肪細胞的研究很多，它包括各種實驗動物和人的皮下白色脂肪細胞、血管間充質(zhì)等部位的棕色脂肪組織中的前脂細胞、鼠胚胎前脂細胞系3T3以及骨髓起源的前脂肪細胞。體外實驗證明，單能干細胞向此階段分化的啟動，要求細胞生長必須停止在細胞周期的G1/S期，而不需細胞的接觸。

脂肪細胞分化是一個非常復雜的過程，包括細胞形態(tài)學以及一些特異基因的變化。脂肪細胞分化由幾個轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，CCAAT增強子結(jié)合蛋白家族（C/EBPs）和過氧化物酶體增殖物激活受體家族（PPARs）是主要的調(diào)控因子。分化所必需的多種因素都直接或間接的匯聚到C/EBPα和PPARγ上，最終通過調(diào)節(jié)C/EBPα和PPARγ的表達來影響脂肪細胞的分化，二者是協(xié)同作用。盡管二者都在某種細胞類型中表達，但在脂肪細胞中以PPARγ表達為主。Rosen等[2]研究發(fā)現(xiàn)在 C/EBPα 缺失的細胞中，PPARγ仍能促進脂肪細胞起源，但若細胞中PPARγ缺失，C/EBPα不能促進脂肪細胞起源。

脂肪細胞的生長具有高峰期，在人體分別存在于妊娠后期、出生后第一年和青少年時期的快速生長發(fā)育期，由此提出在這三個時期進行控制，脂肪細胞的數(shù)量就會穩(wěn)定，而肥胖只是脂肪細胞體積的變化。但目前也有一些體內(nèi)和體外的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞的數(shù)量終生都在變化[3-7]，這一結(jié)果提示要想防治肥胖，減少與肥胖相關的代謝綜合征的發(fā)生，應控制脂肪細胞的過量增長，其中控制脂肪細胞分化是防止脂肪細胞過度增多的重要前提。

1.2 脂肪細胞分化過程中轉(zhuǎn)錄因子的變化

脂肪細胞分化是前脂肪細胞形態(tài)和功能不斷趨向于脂肪細胞的一系列變化，是基因轉(zhuǎn)錄和翻譯在時空上的有序表達。前體脂肪細胞在分化誘導劑的刺激下，進行2～3代的克隆增殖，然后細胞克隆增殖終止，表達脂肪細胞特異性分化轉(zhuǎn)錄因子如PPARs以及C/EBPs，進而誘導脂肪細胞特異性功能基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。這些基因產(chǎn)物包括實現(xiàn)能量貯存和能量動員所需的關鍵酶系、調(diào)節(jié)蛋白、激素受體、細胞骨架、基質(zhì)結(jié)構(gòu)和分泌性蛋白等。

1.2.1 PPARγ與脂肪細胞分化

PPARs屬于核激素受體，主要有PPARα、PPARβ和PPARγ三個成員，它們的氨基酸序列具有高度的同源性，但其組織分布、生理學作用以及對不同激活劑的反應都有非常大的區(qū)別。PPARα在肝細胞、心肌細胞、腸粘膜細胞及腎近曲小管細胞高水平表達；PPARβ的組織表達比較廣泛，而PPARγ則主要在脂肪細胞中表達，促進脂肪細胞分化過程中脂質(zhì)的聚集和脂肪細胞特異性基因的表達。

PPARRγ不僅是脂肪細胞分化的關鍵因子，也是脂肪特異基因和細胞顯型（phenotype）得以實現(xiàn)的重要因素[8]。它可以介導特異性脂肪基因的表達，激活脂肪細胞分化的程序并促進脂肪的貯存。與代謝綜合征的胰島素抵抗、高血壓和動脈硬化等的關系很密切，其高親和力配體如噻唑烷二酮（thiazolidinedone，TZD）可用于高血壓、2型糖尿病、脂肪性肝炎等代謝綜合征的治療[9-12]。

肝臟PPARγ的生理學功能尚無定論，但它在一些肥胖及糖尿病小鼠模型中的高表達已經(jīng)引起注意。正常情況下肝組織主要表達PPARγ1，PPARγ2表達極少，而肝脂肪變性時PPARγ2表達上調(diào)，不同的動物模型中，PPARγ在肝組織中上調(diào)的亞型不同，其原因目前尚不清楚，但PPARγ2可能是調(diào)節(jié)三酰甘油穩(wěn)態(tài)的主要角色[13]。

長安，長安，十年彈指一揮間，哪怕是流盡了最后一滴血，哪怕是最后一簇焚城的火苗也已熄滅，它也終將由噩夢里醒來。國破山河在，城春草木深。離離原上草，一歲一枯榮。如果一歲的輪回太短，十年，一百年，又有什么關系。

人體實驗結(jié)果顯示，在低熱量飲食干預下PPARγ2 mRNA表達量會減少。有研究顯示同一個體皮下脂肪組織PPARγ對其配基的反應性強于內(nèi)臟脂肪，這可能是引起脂肪組織再分布的原因[14]。不同部位PPARγ對其配基反應性的差異可能與PPARγ表達量的不同有關。

1.2.2 C/EBP與脂肪細胞分化

C/EBPs包括 C/EBPα、C/EBPβ 和 C/EBPδ，具有激活特定基因DNA增強子CCAAT重復序列的功能，是第一個被證實在脂肪細胞分化過程中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子。這些轉(zhuǎn)錄因子有一個堿性轉(zhuǎn)錄激活區(qū)和一個亮氨酸拉鏈模體，可形成同源或異源二聚體，通過DNA結(jié)合區(qū)結(jié)合于靶基因的調(diào)控元件，從而調(diào)控靶基因的復制和轉(zhuǎn)錄。綜合目前的研究，C/EBP家族的功能除影響脂肪細胞分化之外，還涉及骨和脂肪代謝、信號轉(zhuǎn)導、記憶、炎癥和病毒感染各個方面[15]。

CCAAT增強子結(jié)合蛋白家族雖然不是脂肪細胞特有的轉(zhuǎn)錄因子，但它們在脂肪形成過程中嚴格按照一定的時序表達，被認為在脂肪細胞分化中起非常重要的作用[16]。

研究表明[17，18]轉(zhuǎn)錄因子 PPARγ 和 C/EBPα 在脂肪細胞分化過程中的表達比較晚，并且表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，PPARγ和C/EBPα表達質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染多能干細胞，在無分化誘導劑的條件下，可直接使前脂肪細胞向終末性脂肪細胞分化，而單個的PPARγ或C/EBPα，則需要誘導劑的共同作用才能誘導終末性分化。

2 脂肪細胞分化影響胰島素抵抗的可能機制及運動的干預作用

脂肪細胞作為脂肪組織的主要組成成分，其增殖與分化異?？蓪е轮窘M織發(fā)育不良或肥胖，并與胰島素抵抗、糖尿病及心血管疾病等有非常密切的關系。脂肪細胞可分泌多種炎癥因子，如TNF-α、IL-6和IL-1β等，這些因子與單個臟器或全身胰島素抵抗密切相關[19]。研究表明[20]，肝臟胰島素抵抗與腹腔內(nèi)脂肪積累直接相關。從解剖學結(jié)構(gòu)來看，腹腔脂肪組織分泌物，如細胞因子可直接經(jīng)門靜脈進入肝臟，作用于肝細胞，影響肝臟對胰島素的反應性。而運動的確起到了改善胰島素抵抗、預防和治療糖尿病的功效，但其中的分子機制尚未完全闡明。脂肪組織可能是產(chǎn)生胰島素抵抗的始動部位，在此過程中會產(chǎn)生一系列形態(tài)、機能等變化，而這些變化在運動的刺激下同樣發(fā)生，由此推測脂肪細胞分化在運動改善胰島素抵抗的過程中可能是一個中間階段，運動可能通過影響脂肪細胞分化而改善胰島素抵抗。

目前對運動是否影響脂肪細胞分化的直接研究還不多，但有很多實驗驗證了運動對海馬細胞、骨骼肌細胞增殖的促進作用[21-23]。由此，從理論上可以推斷運動作為一種刺激可以對細胞分化產(chǎn)生一定的影響，而且很多研究已經(jīng)證實，運動對脂肪細胞分化過程中起調(diào)控作用的因子具有一定的影響，如運動與PPARγ的關系，這樣可間接推測運動對脂肪細胞的分化起一定的作用。此外，運動過程中胰島素、糖皮質(zhì)激素和生長素等都可影響脂肪細胞分化，也有研究[24]發(fā)現(xiàn)，游泳運動對脂肪細胞分化有促進作用，但仍需在脂肪細胞形態(tài)和發(fā)生機制上進一步探討。

2.1 脂肪細胞數(shù)量和體積對胰島素抵抗的影響及運動的干預作用

運動促進脂肪細胞增殖與分化過程，從而增加小脂肪細胞數(shù)量[24]。在脂肪細胞水平上，胰島素反應增加來自于脂肪細胞體積的減小[26]。然而也有研究[27]顯示，運動不會改變脂肪細胞數(shù)目，如對4周齡雄性大鼠進行21天的轉(zhuǎn)輪運動，運動組大鼠的相對和絕對體脂量、細胞體積、每個細胞所含脂肪量均增加，但細胞數(shù)量未變，這可能與運動方式不同有關。

2.2 轉(zhuǎn)錄因子PPARγ對胰島素抵抗的影響及運動的干預作用

TZD類藥物通過活化PPARγ，可改善胰島素抵抗，其作用機制可能有以下幾點:（1）調(diào)節(jié)脂肪細胞的內(nèi)分泌功能；（2）增強胰島素信號傳導；（3）調(diào)節(jié)機體的能量分布；（4）抑制胰高血糖素生成。這些效果使許多研究者片面認為PPARγ激動活性越高，胰島素增敏作用越強。但研究發(fā)現(xiàn)PPARγ表達降低的PPARγ+/－雜合突變小鼠的胰島素敏感性高于PPARγ水平正常表達的野生小鼠，臨床研究也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者與非糖尿病肥胖患者體內(nèi)PPARγ表達水平異常升高，與之成正相關的是血胰島素水平異常升高[28]，這提示內(nèi)源性配體過度激活PPARγ與胰島素抵抗正相關。在肥胖與脂質(zhì)代謝異常的機體內(nèi)，脂肪酸代謝物的積累必然導致PPARγ內(nèi)源性配體過度激活 PPARγ，加劇胰島素抵抗[29，30]。因此 PPARγ 對胰島素抵抗的正效應是與其適度表達和激活密切相關的。隨著對PPARγ研究的深入，很多研究也證明了這一點。Olefsky等[31]提出TZD類藥物改善胰島素抵抗可能是通過競爭性抑制內(nèi)源性PPARγ配基所致。對于PPARγ變異的雜合子小鼠，TZD類藥物并沒有改善其胰島素敏感性，而高脂膳食卻使其胰島素敏感性增加。Akiyama等[32]認為PPARγ的活性與胰島素抵抗之間成U形曲線關系。有研究通過對PPARγ與脂肪細胞分化及肥胖關系的研究，發(fā)現(xiàn)適當抑制PPARγ活性可改善胰島素抵抗[33]。

還有研究顯示PPARγ的胰島素改善作用可能與其改變脂肪分布有關，如Mori等[34]研究顯示接受TZD治療者體重增加，使皮下脂肪增加17%，而內(nèi)臟脂肪減少14%，但并沒有顯示體重增加者胰島素抵抗程度加重，可能與PPARγ改變脂肪組織在體內(nèi)的分布有關。

另有報道認為在脂肪分化的不同時期，參與PPARγ轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子也不同，有的化合物作為PPARγ激動劑，只激活早期的脂肪細胞分化，促進胰島素敏感的脂肪細胞生成，而對成熟脂肪細胞的增生沒有影響，故不會引起脂肪增加而加重胰島素抵抗。

目前，運動改善胰島素抵抗的PPARγ機制的研究越來越受到關注，已獲得一定的研究成果。Kahara等[35]為驗證運動是否影響健康男性的PPARγ多態(tài)性并引起胰島素變化，進行了為期12周每周2～3天的耐力運動。結(jié)果顯示，BMI變化不大，但體脂量、血糖和瘦素水平都顯著降低；PPARγPro12Ala變異型與胰島素和胰島素抵抗指數(shù)不相關，但與二者的變化量有關，提示PPARγ的變異型PPARγPro12Ala可作為一種治療手段來改善胰島素抵抗。對2型糖尿病患者也采用同樣的耐力運動后，結(jié)果類似，進一步證明了PPARγ的變異型PPARγPro12Ala在2 型糖尿病治療上的作用[36，37]。具有 PPARγPro12Ala 變異型的男性，體內(nèi)胰島素作用不強，但對于運動的調(diào)節(jié)作用更敏感[38]。也有研究[35]認為 PPARγPro12Ala可作為運動對胰島素抵抗治療效果的評價標準。

2.3 脂肪細胞分化程度和異常分布對胰島素抵抗的影響及運動的干預作用

人體脂肪細胞分布廣泛，但有區(qū)域性。腹腔內(nèi)脂肪過多的個體，即使體重指數(shù)（BMI）正常，其胰島素抵抗的發(fā)病幾率也顯著升高[39]，提示腹腔內(nèi)脂肪過多積累可能是胰島素抵抗的重要誘發(fā)因素。腹腔內(nèi)脂肪導致全身性胰島素抵抗的起始環(huán)節(jié)和具體機制仍有待進一步研究。

腹腔內(nèi)脂肪過多積累的實驗鼠，其肝細胞NF-κB通路活性異常升高[40，41]，提示腹腔內(nèi)脂肪可能首先作用于肝臟，使之發(fā)生胰島素抵抗，進而導致全身性胰島素抵抗。生理條件下，流經(jīng)腹腔脂肪組織的血液，直接進入肝臟，而脂肪細胞分泌的細胞因子可直接作用于肝細胞，進一步提示脂肪細胞在肝臟胰島素抵抗發(fā)生過程中很可能具有獨特而重要的作用。

張日華[42]采用肝細胞與脂肪細胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)蛋白激酶B（PKB，又稱Akt）磷酸化水平降低，肝糖原合成也明顯下降，可能降低肝細胞對胰島素的敏感性。這提示脂肪細胞可能誘導肝細胞發(fā)生胰島素抵抗，肝細胞胰島素信號通路的阻滯程度與脂肪細胞的分化程度呈正相關。白色脂肪組織功能變化導致的胰島素抵抗可能與其線粒體含量和免疫功能變化有關，同時伴隨著脂滴含量的增多，運動可以減少這些變化從而改善胰島素抵抗[43，44]。

運動減少內(nèi)臟脂肪要快于皮下脂肪，而且有時運動促進了內(nèi)臟脂肪的減少，卻并不會影響到BMI的改變，可能是因為內(nèi)臟脂肪減少對于體重減少帶來的生理變化更敏感。也有研究顯示[45]，在不同周期的運動之后，個體體重、體脂量、BMI和腰圍等形態(tài)指標減少，而胰島素敏感性有所改善。由此可以推斷運動對胰島素抵抗的改善與脂肪細胞中的脂滴含量或所含脂肪量的變化是聯(lián)系在一起的。但目前類似研究較少，還缺乏因果關系的判定，且體內(nèi)研究很難判斷脂肪細胞分化程度。

2.4 不同分化階段的脂肪細胞對胰島素抵抗的影響

脂肪細胞在分化成熟過程中，所分泌細胞因子的種類和數(shù)量也發(fā)生變化。所以在不同分化階段，肝細胞對胰島素的反應性會受到不同方式和不同程度的影響。與未分化及部分分化的脂肪細胞相比，接近完全分化的脂肪細胞誘發(fā)肝細胞胰島素抵抗的能力最強，這表明脂滴聚集多的脂肪細胞更容易誘發(fā)肝細胞胰島素抵抗[42]。

3 小結(jié)

以往的觀點認為，只要脂肪細胞分化增加，就會引起脂肪組織的過多堆積，從而導致肥胖的發(fā)生，而越來越多的研究顯示只有脂肪細胞分化異常，即前脂肪細胞增殖和分化的異常增高或成熟脂肪細胞凋亡減少時才會導致脂肪組織功能異常。因此脂肪細胞分化在體內(nèi)的發(fā)展階段不同，分化程度不同，都對脂肪源細胞因子有著重要影響，脂肪細胞的體積和數(shù)量變化也不同。合理運動和飲食作為肥胖及其相關疾病的有效治療方法已得到公認，在此干預手段下的脂肪細胞分化有何變化規(guī)律值得探討，以便進一步了解脂肪細胞水平上的運動和飲食方案內(nèi)部機制。另外，從運動對糖尿病的防治研究中可以發(fā)現(xiàn)，運動的確起到了改善胰島素抵抗、預防和治療糖尿病的功效。一些實驗研究已經(jīng)證實，脂肪組織可能是產(chǎn)生胰島素抵抗的始動部位，那么脂肪細胞分化在運動改善胰島素抵抗中是否起到連接作用？分化中哪些變化會對胰島素抵抗產(chǎn)生影響？通過研究脂肪細胞分化在運動影響胰島素抵抗中的變化可以進一步了解其內(nèi)在機制。

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