劉東亮 王宇 石海燕

卡介苗在表淺性膀胱癌治療中的應(yīng)用

劉東亮 王宇 石海燕

表淺性膀胱癌;卡介苗;免疫治療

表淺性膀胱癌的治療包括手術(shù)、化療及膀胱灌注免疫治療，其中免疫治療是最有希望、最有潛力的方法，卡介苗是其代表藥物，受到廣泛關(guān)注。本文對卡介苗膀胱灌注治療表淺性膀胱癌的現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)、推遲疾病進(jìn)展一直是表淺性膀胱癌治療上的重要難題?？ń槊缡怯蓮?qiáng)毒的牛型結(jié)核桿菌經(jīng)過13年傳種230代所得的減毒牛型結(jié)核桿菌懸液制成的活菌苗，最早用于結(jié)核病的預(yù)防。大量的隨機(jī)對照試驗(yàn)及臨床實(shí)踐證實(shí)，卡介苗膀胱灌注在預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、推遲疾病進(jìn)展、提高生存率和延長生存時間等方面是一種有效的免疫療法［1］。

1 卡介苗治療表淺性膀胱癌的作用機(jī)制

卡介苗治療表淺性膀胱癌的確切作用機(jī)制至今還不十分清楚，但有研究證明，卡介苗抗腫瘤效應(yīng)是局部免疫機(jī)制，并且還有賴于免疫系統(tǒng)的完整性?？ń槊绲目鼓[瘤效應(yīng)首先依賴于其必須與腫瘤細(xì)胞、膀胱黏膜上皮細(xì)胞黏附，然后被腫瘤細(xì)胞、膀胱黏膜上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬并以強(qiáng)烈的抗原信號誘導(dǎo)CD4、CD8、巨噬細(xì)胞等大量免疫細(xì)胞浸入腫瘤及膀胱黏膜組織內(nèi)，產(chǎn)生一系列免疫因子，最后促使T細(xì)胞和NK細(xì)胞直接或間接對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷［2］。

2 卡介苗治療表淺性膀胱癌的應(yīng)用

2.1 單獨(dú)應(yīng)用卡介苗治療表淺性膀胱癌 臨床研究表明，表淺性膀胱癌TURB-t術(shù)后應(yīng)用卡介苗膀胱灌注，能有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展。Shelley等［3］對卡介苗膀胱灌注預(yù)防表淺性膀胱癌TURB-t術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的系統(tǒng)評價表明，TURB-t術(shù)后輔以卡介苗膀胱灌注與只行TURB-t術(shù)相比，能有效地預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。Sylvester等［4］對卡介苗膀胱灌注預(yù)防表淺性膀胱癌TURB-t術(shù)后疾病進(jìn)展的Meta-分析表明，TURB-t術(shù)后輔以卡介苗膀胱灌注與只行TURB-t術(shù)相比，能有效地預(yù)防疾病進(jìn)展。此外，卡介苗與化療藥物相比，能更有效地預(yù)防表淺性膀胱癌TURB-t術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā);但兩者在推遲疾病進(jìn)展方面沒有差別［5］。

盡管卡介苗應(yīng)用于表淺性膀胱癌的治療有良好的療效，但是長期灌注卡介苗存在明顯的副作用［6］，并且約30%的患者隨著病程的延長仍然會復(fù)發(fā)和進(jìn)展。

2.2 卡介苗提取物治療表淺性膀胱癌 Morales等［7］觀察了61例用分枝桿菌細(xì)胞壁提取物行膀胱灌注治療的膀胱癌患者。盡管卡介苗的各種提取物與亞細(xì)胞成分都有著不同程度刺激宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，但是在臨床實(shí)踐中仍以卡介苗菌苗介導(dǎo)的免疫效應(yīng)最強(qiáng)，預(yù)防與治療淺表性膀胱腫瘤的臨床效果最佳。

2.3 卡介苗聯(lián)合化療藥物治療表淺性膀胱癌 卡介苗聯(lián)合化療藥物行膀胱灌注治療，若化療藥物先于卡介苗行膀胱灌注，則化療藥物在膀胱黏膜上皮產(chǎn)生的炎癥使膀胱黏膜上皮破解，于基底膜上暴露出更多的纖維蛋白黏著點(diǎn)，使卡介苗能更有效的黏附，從而產(chǎn)生更有效的抗腫瘤效應(yīng);若卡介苗先于化療藥物行交替膀胱灌注，則卡介苗在膀胱黏膜上皮所產(chǎn)生的炎癥也很有利于化療藥物黏附于膀胱黏膜上皮并滲透，從而發(fā)揮更有效的抗腫瘤效應(yīng)。

2.4 卡介苗聯(lián)合細(xì)胞因子治療表淺性膀胱癌 干擾素γ、干擾素α-2b和白細(xì)胞介素12已被臨床采用與卡介苗聯(lián)合灌注治療表淺性膀胱癌。O’Donnell等［8］于2004年報道的美國關(guān)于卡介苗聯(lián)合干擾素α-2b膀胱灌注治療表淺性膀胱癌的多中心二期臨床研究結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了卡介苗聯(lián)合干擾素α-2b治療表淺性膀胱癌的有效性。

2.5 重組卡介苗治療表淺性膀胱癌 重組卡介苗既保留了卡介苗作為一種免疫刺激物，誘導(dǎo)機(jī)體非特異性免疫的作用，同時又作為外源性基因的表達(dá)載體，通過高效表達(dá)多種細(xì)胞因子或者增加保護(hù)性抗原的表達(dá)，促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，從而增強(qiáng)其抗腫瘤效應(yīng)。

3 卡介苗治療表淺性膀胱癌存在的問題

大量的臨床試驗(yàn)已證實(shí)卡介苗膀胱灌注是治療表淺性膀胱癌的一種有效措施。但是，對于卡介苗膀胱灌注時的藥物劑量和療程，目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。如何選擇最佳的卡介苗灌注劑量和最適合的灌注方案，以達(dá)到有效地預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展，并同時保持具有較好的耐受性，仍然需要進(jìn)一步的研究與總結(jié)。

［1］Patard JJ，Rodriguez A，Leray E，et al.Intravesical Bacillus Calmette-Guerin Treatment Improves Patient Survival in T1G3 Bladder Tumors.European Urology，2002，41:635-42.

［2］Bohle A，Brandau S.Immune mechanisms in bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for superficial bladder cancer.J Urol，2003，170:964-9.

［3］Shelley MD，Kynaston H，Court TJ，et al.A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guerin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer.BJU International，2001，88:209-16.

［4］Sylvester RJ，van der Meijden AP，Lamm DL.Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer:a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials.J Urol，2002，168(5):1964-70.

［5］Huncharek M，Kupelnick B.The influence of intravesical therapy on progression of superficial transitional cell carcinoma of the bladder:a meta-analytic comparison of chemotherapy versus bacillus Calmette-Guerin immunotherapy.Am J Clin Oncol，2004，27:522-8.

［6］Koya MP，Simon MA，Soloway MS.Complications of intravesical therapy for urothelial cancer of the bladder.J Urol，2006，175:2004-10.

［7］Morales A，Chin JL，Ramsey EW.Mycobacterial cell wall extract for treatment of carcinoma in situ of bladder.J Urol，2001，166:1633-8.

［8］O’Donnell MA，Lilli K，Leopold C，et al.Interim results from a national multicenter phaseⅡtrial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alfa-2b for superficial bladder cancer.J Urol，2004，172:888-93.

610041 成都三六三醫(yī)院泌尿外科