張新剛 張小妮

小兒心肌致密化不全 (Noncompaction of the VentricularMyocardium,NVM)是一種特殊罕見的先天性心肌病,男性較女性多見,男性患者占 56%～82%[1]。既往認(rèn)為小兒 NVM罕見,最近研究[2]其發(fā)生率達(dá) 0.05%～0.47%,較成人高,合并先天性心臟病達(dá) 13.8%。由于 NVM臨床表現(xiàn)無特異性,冠狀動脈造影顯示正常,Χ線和心電圖檢查很難將其與擴張型心肌病 (Dilated Cardiomyopathy,DCM)鑒別,再加上臨床兒科醫(yī)師缺乏對該病認(rèn)識,特別是兒童合并先心病時易漏診,而低估了該病的發(fā)生率。由于NVM病因還不明確,因此尚無有效治療方法。關(guān)注超聲心動圖對 NVM特征性病變的識別,提高本病早期診斷水平,有助于延緩患兒壽命。

1 概況與分類

1.1 概況 小兒心肌致密化不全又稱海綿樣心肌或心肌竇狀隙持續(xù)狀態(tài),是一種罕見的先天性心室肌發(fā)育不全性心肌病,是胚胎發(fā)育過程中心內(nèi)膜及心肌發(fā)育停止導(dǎo)致的心肌疾病。1932年 Bellet首先在尸檢心臟中描述此病的心肌特征。1984年德國的 Engberding等通過心血管造影和二維超聲發(fā)現(xiàn)一成年女性右心室肌發(fā)育不良,心肌肌束間海綿狀血液竇狀隙持續(xù)存在。1985年德國的 Goebel提出此類患者病變?yōu)橐恍滦图膊　?990年美國的 Chin等[3]將其正式命名為 NVM。我國于 2000年首次報道[4]。

1.2 分類 NVM分為孤立性心肌致密化不全 (Isolated Noncompaction of the Ventricular Myocardium,I

NVM)和心肌致密化不全合并其他先天性心臟畸形兩大類,兒童主要是 I NVM。I NVM是以左心室單獨受累,無其他心臟畸形。伴有其他心臟畸形 NVM主要特征是左心室或/和右心室腔內(nèi)存在大量粗大突起的肌小梁和深陷隱窩。兩者不同之處在于前者深陷的小梁隱窩只與心室腔相通,后者深陷的小梁隱窩與心室腔及冠脈循環(huán)均相通。1995年世界衛(wèi)生組織和國際心臟病學(xué)會 (WHO/ISFC)將 NVM歸為“未分類心肌病”。2006年美國心臟病學(xué)會(AHA)將NVM歸入原發(fā)性心肌病中的遺傳性心肌病[5]。目前WHO將其歸類于不定型心肌病。

2 病因及發(fā)病機制

2.1 病因 NVM病因還不明確。

2.2 NVM的胚胎發(fā)育 NVM為心臟胚胎發(fā)育異常所致。胚胎早期心肌為心肌纖維形成肌小梁和深陷的小梁間隙 (隱窩)交織形成海綿樣網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),小梁間隙和心室腔相通,血液經(jīng)此供應(yīng)心肌。在胚胎發(fā)育 4～6周后心肌逐漸致密化,心肌發(fā)育使疏松的海綿狀心肌逐步轉(zhuǎn)變?yōu)橹旅芑募?小梁間隙逐步變平、消失或形成毛細(xì)血管,隱窩壓縮形成毛細(xì)血管,伴隨供血重建使冠脈循環(huán)發(fā)育成熟。若這一過程失敗則使疏松肌小梁和小梁間隙的海綿狀心肌發(fā)生病理變化,肌小梁不能吸收并保留在小梁化狀態(tài)出現(xiàn)心肌致密化不全,致密化停止則使相應(yīng)區(qū)域致密化心肌減少造成致密化不全。致密化過程是從心臟外膜向內(nèi)膜,從基底部向心尖部進(jìn)行。

2.3 家族發(fā)病 文獻(xiàn)[6]報道 12%～50%患者存在家族史,多合并心臟畸形及其他遺傳性疾病。國外文獻(xiàn)[7]報道家族發(fā)病達(dá) 44%,可發(fā)生在同胞子女、父母和子女及父母的近親中。

2.4 遺傳因素 家族性 NVM相關(guān)基因被定位于 X染色體的 Xq28區(qū)段上的 G4.5基因突變[8],兒童多呈家族性。Bleyl等[9]報道了同一家庭 6例 I NVM患兒均為 X連鎖遺傳,其基因連鎖突變局限在 Xq28染色體的 G4.5基因。一部分發(fā)生與心臟特殊基因GSX有關(guān)。有報道[10]遠(yuǎn)端染色體 5q的缺失引起基因丟失 ,基因LDB3,RKB P12、SOX6、LMNA,N KX2-5等與此病有關(guān)[11-13]。另外一種新的突變在一個心肌致密化不全家族中發(fā)現(xiàn),定位于 18q12的 d-dystrobrevin基因發(fā)生一個 t-t錯義突變,改變了氨基酸結(jié)構(gòu)[12]。另外一個具有復(fù)雜心臟畸形伴 NVM的被發(fā)現(xiàn)存在 5q末梢基因缺失 del(5)(q35.1q35.3)[10]。

3 病理解剖與組織學(xué)

病理學(xué)特征是心室腔內(nèi)大量粗大突起的肌小梁和心室腔交通的深陷隱窩。組織學(xué)表現(xiàn)為隱窩表面覆以內(nèi)皮細(xì)胞并與心外膜延續(xù),形成肌小梁與小梁間隔隱窩分隔的海綿狀。增厚的室壁內(nèi)膜層為非致密化狀態(tài),外膜層為致密狀態(tài),肌小梁肥大,突向心腔,心肌間有大小不等的竇隙與心室交通,心肌有不同程度纖維化。對嬰兒及兒童 NVM病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[14],心內(nèi)膜纖維彈性組織增生是該病特征性病理改變。幾乎所有 NVM患者左心室受累,累及右室發(fā)病不到一半。由于從病理學(xué)上很難將右心室非致密化和正常變異的右心室小梁區(qū)別,右室致密化不全尚存爭議。NVM在先心病中發(fā)生率很高,尤其右室型,在先天性心臟病中發(fā)生率高達(dá) 20%～50%,是導(dǎo)致先心病小嬰兒死亡的主要原因[15]。

4 臨床特征與病理生理

病程常緩慢,漸進(jìn)性加重,非致密化心肌范圍和心肌缺血程度及伴發(fā)疾病決定發(fā)病狀況,故有些患兒一出生即發(fā)病,有些終身無癥狀。Ichidad等[16]報道 1/3患兒可出現(xiàn)特殊面容,如前額突出,低耳位,斜視,高顴弓,小頜;可伴其他先天性心臟病;合并其他心肌病;合并 Barth、Roifman等綜合征;還與代謝性神經(jīng)肌肉疾病有關(guān)。

心力衰竭、心律失常、血栓是 NVM的三大特點。小兒死亡原因主要是心力衰竭,致命性室性心律失常和猝死也是死亡的重要原因。

4.1 心功能不全 成人可見無癥狀左室功能異常,也可見嚴(yán)重的充血性心力衰竭。但是心功能不全是小兒NVM最主要的臨床表現(xiàn)和常見就診原因,發(fā)生率在兒童期高達(dá) 83%[17]。原因可能與小梁化心肌的出現(xiàn)導(dǎo)致室壁內(nèi)灌注異常、血流供需的不協(xié)調(diào)造成慢性心肌缺血有關(guān)。早期以舒張功能障礙為主,晚期以收縮功能障礙為主。I NVM患兒隨診 17年不論有無癥狀絕大多數(shù)都有左室功能障礙[16]。NVM舒張功能障礙是由于心室內(nèi)異常突起的小梁引起心室異常舒張和充盈受限。收縮功能障礙原因不清,可能是心室功能障礙和心律失常引起心內(nèi)膜下血流灌注不足、微循環(huán)異常累積所致[18]。在 I NVM患兒中常伴冠脈微循環(huán)障礙并不局限在致密化不全部位[19]。

4.2 心律失常 成人多見房顫、快速室性心律失常、完全性房室傳導(dǎo)阻滯。兒童可發(fā)生心律失常但較少見,以室早多見,其中有 15%伴有預(yù)激綜合征,成人則少見[1]。還可引起暈厥,可能是 NVM肌小梁排列不規(guī)則導(dǎo)致冠脈局部供血障礙。其電生理機制尚不清楚,可能與肌束不規(guī)則的分布和鏈接、等容收縮時室壁張力增加、局部冠脈灌注減低引起組織損傷和激動延遲所致心律失常有關(guān)。

4.3 血栓 發(fā)生栓塞原因可能與心室廣泛的小梁結(jié)構(gòu)、收縮功能降低及房顫有關(guān)。與成人相比,兒童全身系統(tǒng)栓塞、室性心律失常和死亡發(fā)生率均低。兒童中 I NVM無全身系統(tǒng)性血栓栓塞的報道[20],原因可能與小兒病程短、發(fā)生血栓危險因素如房顫較少致使病變心腔小梁間隙還未形成血栓等因素有關(guān)。

5 診斷與鑒別診斷

隨著對 NVM逐漸認(rèn)識,結(jié)合患兒病史、癥狀、體征及各項輔助檢查,臨床對此病的診斷率明顯升高。彩色多普勒超聲是診斷 NVM最重要的手段,可定量評價心臟功能,對于無癥狀患兒早期診斷尤為重要,具有明顯的特異性和敏感性,可直接顯示此病心室肌的異常結(jié)構(gòu)特征與功能。包括致密心肌厚度、運動幅度、射血分?jǐn)?shù)、心腔大小及心臟并存的畸形。除形態(tài)和血流異常外,還可在致密化不全和正常心肌區(qū)域可見冠脈微循環(huán)功能損傷和微小心肌梗死。應(yīng)用彩色多普勒超聲和對比增強超聲心動圖可識別心肌隱窩內(nèi)血栓形成,有助于兒童 NVM早期診斷。超聲心動圖診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:⑴心室壁異常增厚并呈現(xiàn)兩層結(jié)構(gòu):薄且致密的心外膜層和厚而非致密的心內(nèi)膜層,后者由粗大突起的肌小粱和小梁間的隱窩構(gòu)成,且隱窩與室腔交通而具有連續(xù)性。成人非致密化的心內(nèi)膜層最大厚度/致密化的心外膜層厚度 >0.2 mm,幼兒則 >1.4 mm(心臟收縮末期胸骨旁短軸)。⑵主要受累心室肌為心尖部、心室下壁和側(cè)壁。⑶小梁間的深陷隱窩充滿直接來自心室腔的血液 (彩色多普勒顯示),但不與冠狀動脈循環(huán)交通。⑷除外其他先天性或獲得性心臟病的存在。近年三維超聲心動圖可實時動態(tài)顯示心臟的立體解剖結(jié)構(gòu),為心臟診斷提供新的手段[21]。還有應(yīng)用組織多普勒應(yīng)變/應(yīng)變率成像來評價心臟的同步化運動是超聲心動圖研究領(lǐng)域熱點,國內(nèi)報道[22]成人利用定量組織多普勒速度成像技術(shù) (QTV I)測定NVM者心肌收縮和舒張,普遍存在不同步性運動,但兒童尚未見報道。超聲心動圖由于聲窗限制和近場影響,左室壁節(jié)段觀察效果欠佳,局部組織產(chǎn)聲性的差異,難以判斷心內(nèi)膜和心外膜界限,在診斷小梁隱窩血栓較MR I差。

5.1 心臟MR I 由于不受限制全方位任意角度顯示心腔和室壁形態(tài),以獲得最佳觀察效果,且空間和密度分辨率高于超聲,在心肌受累輕微時能更好顯示病變程度,提高病變檢出率,有助區(qū)別厚而非致密的心內(nèi)膜層和薄且致密的心外膜層。尤其是快速梯度回波序列[23],能精確顯示出對應(yīng)于心動周期各個時相的室壁形態(tài)和運動功能,檢測小梁內(nèi)血栓有優(yōu)勢,但診斷 NVM尚不能完全取代彩色多普勒超聲[24]。

5.2 多層螺旋 CT 通過心臟影像多期重建及多期多平面重建 (MPR)電影[25]顯示,成像高于超聲和MR I的空間分辨率,能清晰顯示非致密化心肌變化程度、累及范圍及部位,結(jié)合多時相重建和電影顯示技術(shù)還能評估患者心功能和心肌壁運動情況,評估冠脈及心臟周圍大血管,但對心肌等軟組織成像效果不如MR I并有放射損傷。

5.3 核素201T1或99Tcm核素心肌灌注顯像可見心肌致密化不全部位,顯示透壁的心肌灌注缺損。PET或201T1顯像可見透壁灌注缺損與心肌非致密化區(qū)域相關(guān)[26],但不能很好顯示肌小梁和小梁隱窩形態(tài)與引起心肌低灌注的其他疾病。

5.4 心導(dǎo)管造影 左室造影時可見舒張期病變心內(nèi)膜邊界不清,多呈羽毛狀;收縮期見造影劑在隱窩內(nèi)殘留。冠脈造影可顯示隱窩僅與心室腔相通和冠脈不相通。但心導(dǎo)管造影是創(chuàng)傷性檢查,有一定危險性。

5.5 心電圖 多為非特異性。室性心律失常和傳導(dǎo)阻滯多見。

5.6 心內(nèi)電生理檢查 目前臨床較少應(yīng)用。

在診斷方面除上述檢查方法外,基因分析方面有廣闊前景;心肌活檢對提高診斷率有很大的幫助。本病應(yīng)與肥厚型心肌病、擴張型心肌病、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥以及致心律失常性右心室發(fā)育異常、突起的小梁形成、心臟易位等鑒別。

6 治療展望

NVM病因未明,尚無有效治療方法。目前的治療主要是針對心力衰竭、各種心律失常和血栓栓塞等各種并發(fā)癥的。對于心功能不全患兒給予強心、利尿、改善心功能;心律失常者則抗心律失常治療,對反復(fù)者可行安裝起搏器或除顫器;血栓或栓塞患兒行抗凝治療。藥物可選β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等抗心力衰竭;同時可使用輔酶Q10和維生素B等改善心肌能量代謝;應(yīng)用阿司匹林或華法林行抗栓治療;必要時可安置植入式心臟除顫器以控制惡性室性心律失常。NVM常見并發(fā)癥包括心力衰竭、猝死、室性心律失常、血栓栓塞,提示本病預(yù)后不良。關(guān)注超聲心動圖對 NVM特征性病變的識別,提高本病早期診斷水平,有助于延緩患兒壽命。由于本病為心室肌發(fā)育不良,心臟移植是終末階段的主要治療方法。除心臟移植外,干細(xì)胞移植也有很大發(fā)展。

近年成人 NVM研究不斷深入,國外基礎(chǔ)研究較深,國內(nèi)起步較晚,多集中在臨床研究上。對小兒的 NVM研究尚處在初始階段,有待進(jìn)一步研究。

[1]Weiford BC,Subbarao VD,Mulhern KM,et al.Noncompaction of the ventricularMyocardium.Circulation,2004,109(24):2965-2971.

[2]De Groot-deLaatLE,KrenningBJ,ten Cate FJ,et al.Usefulness of contrast echocardiography for diagnosis of left ventricular noncompaction.AMJ Cardiol,2005,95(9):1131-1134.

[3]Chin TK,Perloff JK,Williams RG,et al.Isolated noncompaction of left ventricularmyocardium:a study of eight cases.circulation,1990,82(2):507-513.

[4]唐紅偉,劉漢英,劉延玲,等.超聲診斷心肌致密化不全.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2000,16(2):104-106.

[5]Maron BJ,Towbin JA,Thiene G,et al.ContemporaryDefinitions and Classification of the Cardiomyopathies:An American Heart Association Scientific Statement FroMthe Council on Clinical Cardiology,Heart Failure and Transplantation Committee;Quality of Care and Outcomes Research and Funcational Genomics and TranslationalBiology InterdisciplinaryWorking Groups;and Council on Epidemiology and Prevention.circulation,2006,113(14):1807-1816.

[6]Murphy RT,Thaman R,Blanes JG,et al.Natural history and familial characteristics of isolated left ventricular noncompaction.Eur Heart J,2005,26(2):187-192.

[7]StollbergerC,FinstererJ,Austria V.Left ventricular hypertrabeculation noncompaction.J AMSoc Echocardiogr,2004,17(2):91-100.

[8]Chen R,Tsuji T,Ichida F,et al.Mutation analysis of the G4.5gene in patientswith isolated left entricular noncompaction.Mol GenetMetab,2002,77(4):319-325.

[9]ToyonoM,Kondo C,Nakajima Y,et al.Effects of carvedilol on left ventricular function,mass,and scintigraphic findings in isolated left ventricular noncompaction.Heart,2001,86(1):E4.

[10]Pauli RM,ScheilrWixted S,Cripe L,et al.Ventricular noncompaction and distal chromosome 5q deletion.AMJ Med Genet,1999,85(4):419-421.

[11]Ichida F,Tsubata S,Bowles K R,et al.Novel gene mutations in patients with left ventricular noncompaction or Barth syndrome.Circulation,2001,103(9):1256-1263.

[12]Sasse-Klaassen S,Probst S,GerullB,et al.Novel gene locus for Autosomal dominant left ventricular noncompaction maps to chromosome 11p15.Circular,2004,109(22):2720-2723.

[13]Kanemoto N,Horigome H,Nakayama J,et al.Interstitial 1q43-q43 deletion with left ventricular noncompaction myocardium.Eur J Med Genet,2006,49(3):247-253.

[14]Zambrano E,Marshalko SJ,Jaffe CC,et al.Isolated noncompaction of the ventricularmyocardiuMclinical and molecoular aspects of a rare cardiomyopathy.Lab Invest,2002,82(2):117-122.

[15]Burke A,Mont E,KutysR,et al.Left ventricular noncompaction a pathological study of 14 cases.Human Pathol,2005,36(4):403-411.

[16]Ichida F,Hanamichi Y,Miyawaki T,et al.Clinical features of isolated noncompaction of the ventricular myocardium:long-terMclinical course,hemodynamic properties,and genetic background.J AMColl Cardiol,1999,34(1):233-240.

[17]趙 亮,劉瀚旻,周同甫.雙胞胎同患心肌致密化不全 2例報道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí).中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志,2005,1(1):69-71.

[18]盛 煒,高長青,李伯君,等.心肌致密化不全的研究進(jìn)展.解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2008,33(11):1385-1386.

[19]Alehan D.Clinical features of isolated left ventricular noncompaction in children.Int J Cardiol,2004,97(2):233-237.

[20]Jenni R,WyssCA,Oechslin EN,et al.Isolated ventricular noncompaction is associated with coronary microcirculatory dysfunction.J AMColl Cardiol,2002,39(3):450-454.

[21]KaslwalRR,ChouhanNS,SinhaA,et al.Real-time three-dinensional transthoracic echocardiography.Indian Heart J,2005,57(20):128-137.

[22]申屠偉慧,鄧又斌,劉紅云,等.定量組織速度成像技術(shù)對心肌致密化不全患者心肌同步性研究.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2007;23(6):463-465.

[23]Zhang Y,Yu FC,Jiang SL,et al.MR I diagnosis of isolated noncompaction of ventricularmyocardium.Chin J Med Imaging Technol,2005,21(4):589-591.

[24]Ali SK,GodmanMJ.The variable clinical presentation of and outcome for noncompaction of the ventricular myocardiuMin infants and children an under-diagnosed cardiomyopathy.Cardiol Young,2004,14(4):409-416.

[25]劉 劍,邱建星,趙 峰,等.心肌致密化不全的 MSCT的診斷1例.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2007,23(1):155-156.

[26]Soler R,Rodriguez E,Monserrat L,et al.MR I of subendocardial perfusion deficits in isolated left ventricular noncompaction.J Comput Assist Tomogr,2002,26(3):373.