俞加勇,吳曉燕綜述,朱方石審校

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)嚴重威脅人類健康,抑制病毒復制成為治療 CHB的長期目標,而血清 HBsAg轉(zhuǎn)陰是抗病毒治療的最終目標[1]。新近,對其抗病毒治療多采用 IFN-α和核苷(酸)類似物[2],但 HBV仍難以徹底清除,且復發(fā)率高,難以實現(xiàn)患者的期望值[3-4],因此,從中醫(yī)藥角度尋求治療乙肝的高效低毒藥物成為醫(yī)學界關注的熱點。近年來,中醫(yī)藥對抗 HBV的臨床研究取得了豐碩的成果,有學者總結(jié)了 100多種中藥可能具有抗 HBV作用,一些復方、單體、成藥及中藥提取物等也顯示了抗病毒潛在的療效優(yōu)勢[5-6]。本文僅就近 5年來中醫(yī)藥治療 HBV的現(xiàn)狀綜述如下。

1 中藥復方抗 HBV的作用

許多學者采用中藥復方對乙肝患者進行了抗病毒的臨床研究,取得了較好的療效,臨床報道較多。李先鋒[7]用口服益肝解毒湯(由太子參、柴胡、郁金等 18味組成)治療 89例 CHB患者,每日 1劑;對照組 73例給予甘利欣注射液 30ml、門冬氨酸鉀鎂注射液 20ml,每日 1次,靜脈滴注,加服復方益肝靈片,每次 4片,每日 3次;3個月后結(jié)果顯示,治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為 46.4%,與對照組 16.0%比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。戴廣法[8]則采用解毒治本湯劑(葉下珠、茵陳、田基黃等組成),每日 1劑,治療 30例 CHB患者;與 30例口服護肝片進行對比,3個月后治療組 HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率為 66.7%,對照組為 8%(P＜0.01)。有人研究證實[9],葉下珠中所含主要活性成分沒食子酸,具有明顯的抗乙肝病毒作用;并具有提高機體免疫力,防止肝細胞損傷和抗肝纖維化作用。此外,江偉[10]運用益氣化瘀解毒湯(黃芪、赤芍、丹參等組成)治療 70例 CHB患者,每日 1劑口服,與 50例對照組口服甘利欣膠囊進行比較,1療程均為 15天,3個療程后顯示,治療組 HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率為 32.86%,對照組為 12%,兩組存在差異(P＜0.05)。上述研究表明,中藥復方對 CHB患者具有一定的抗病毒作用,主要體現(xiàn)在對 HBV-DNA病毒量的抑制及提高轉(zhuǎn)陰率,但抗HBV的作用靶點和環(huán)節(jié)尚不十分明確,中藥復方中發(fā)揮抗病毒作用的主要成分尚不清楚,其抗 HBV作用機制研究尚有待深入。

2 成藥制劑抗病毒的作用

不少學者運用自擬成藥或上市成藥進行抗HBV的療效觀察,取得較好的成果。如鄭永光[11]用五酯膠囊口服治療 35例 CHB患者,與口服聯(lián)苯雙酯、護肝片對照組 25例進行療效對比,療程 90天,結(jié)果治療組 HBeAg和 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組(P＞0.01),并認為五酯膠囊通過肝細胞中游離型核糖體蛋白和rRNA,進而加速了膜固有結(jié)構蛋白質(zhì)的合成,使細胞的結(jié)構特別使膜的結(jié)構和功能加強,從而增加了肝細胞對毒物的抵御能力和損傷修復能力,從而達到抗病毒的作用。單勇等[12]用抗病毒膠囊(由板蘭根、黃連、黃芩等組成)對 30例 CHB患者進行了治療觀察,并與 30例口服拉米夫定進行療效對比,療程 12個月,結(jié)果顯示,治療組 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率雖低于拉米夫定對照組(P＜0.05),但停藥 12個月后,對照組的 DNA反跳率明顯高于治療組(P＜0.05),表明抗病毒膠囊在降低HBV-DNA含量、改善肝功能等方面,遠期療效優(yōu)于拉米夫定,拉米夫定耐藥率很高[13-14]。此外,陳建杰等[15]運用補腎沖劑(菟絲子、生地黃、青皮等組成)治療 49例 CHB患者,與 41例拉米夫定對照組進行比較,治療組在治療后 3、6、9個月 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均低于對照組(P＜0.05),但 1年后復查,兩組比較并無顯著性差異(P＞0.05),治療組 HBVDNA陰轉(zhuǎn)率與療程顯著相關(P＜0.05);表明隨著療程延長,中藥的效果呈遞增趨勢。郝明霞等[16]亦運用自制成藥加昧甘露消毒丹(由霍香、石菖莆、葉下珠等組成)治療 100例 CHB患者,與 49例口服拉米夫定組比較,2個月后,治療組 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率(56%)亦低于對照組(63.2%),但無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療組改善臨床癥狀、恢復肝功能優(yōu)于對照組(P＜0.05),表明加味甘露消毒丹抑制血清HBV-DNA復制臨床療效可靠,且具有保護肝功能的作用。上述可見,中成藥抗乙肝病毒作用療效確切,其遠期療效顯示出明顯優(yōu)勢。但目前尚缺乏特異性的抗 HBV的成藥制劑,故研制具有特異性抗HBV的中成藥是未來研究的重要方向之一。

3 中西藥聯(lián)抗 HBV的作用

近年來不少報道中西藥聯(lián)用或中西醫(yī)結(jié)合療法對 CHB的抗病毒具有較好的協(xié)同作用,療效明顯高于單純西藥組和單純中藥組。如邵鳴等[17]采用口服中藥湯劑(由柴胡、郁金、炒白術、蒲公英、甘草等組成)聯(lián)合拉米夫定治療 40例 CHB患者,與單純用口服拉米夫定組 40例患者進行對比,治療 1年后,治療組 HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率為 77.5%,對照組為30%(P＜0.05)。分析認為,拉米夫定與病毒聚合酶結(jié)合后,可以競爭抑制聚合酶的活性,造成 HBVDNA鏈的合成終止,從而抑制病毒復制,而配合中藥清肝解毒治療后抗病毒的效果明顯增加。張迎春等[18]則采用加味小柴胡湯(由柴胡、黃芩、人參、大棗等組成)聯(lián)合干擾素 α-2b治療 40例 CHB患者,與單純干擾素組 45例進行對照,療程 6個月,結(jié)果顯示,治療組與對照組在 12周和 24周后 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為 28%和 18%及 56%和 33%,治療組明顯高于對照組(P＜0.05),且治療組不良反應亦明顯低于對照組,認為加味小柴胡湯聯(lián)合干擾素可明顯提高病毒學應答率。季瑜等[19]運用健肝散(由生曬參、生白芍、生黃芪、丹參等組成,袋泡劑),每日 3次,每次 1袋沖服,聯(lián)合賀普丁 100mg/日口服,治療 50例 CHB患者,分別與單純賀普丁對照 1組50例和單純健肝散對照 2組 50例進行比較,治療 6個月、12個月后,治療組 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均高于純西藥和純中藥組,提示中西藥聯(lián)用可增強抗病毒作用。粱宏[20]運用口服扶正解毒湯(由黃芪、白花蛇舌草、柴胡等組成)聯(lián)合阿德福韋酯 10 mg/日治療34例 CHB患者,與 34例單純口服阿德福韋酯 10 mg/日的患者進行比較,6個月后,治療組 HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率為 79.4%,對照組為 61.8%,兩組差異顯著(P＜0.05)。上述可見,中西藥聯(lián)用、先中后西或先西后中的貫序療法具有協(xié)同發(fā)揮療效、減毒增效、縮短療程等優(yōu)勢,并為提高抗 HBV的遠期療效提供了治療思路。

4 單味中藥及提取物抗 HBV的作用

許多學者采用單味中藥或提取物對乙肝患者進行了抗病毒的研究探索,取得了較好的成果,臨床報道較多。陳潔云[21]運用苦參素注射液600mg/日靜脈給藥 1個月,后改服苦參素膠囊 200mg,3次 /日,2個月,與 24例一般護肝藥靜脈滴注 3個月相比較,治療組和對照組 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為44.1%和 8.8%;HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為 29.4%和0%,兩者比較均有顯著差異(P＜0.01)。曹興國等[22]采用口服苦參素膠囊(200 mg/次,3次 /日)聯(lián)合肝利康(4片/次,3次 /日)治療 38例 CHB患者,與 38例單純口服肝利康比較,6個月后結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療組抗病毒的活性呈逐月遞增,HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率在治療后 3和 6個月為 31.6%和 39.5%,明顯高于對照組的 5.3%和 7.9%,表明苦參素抗病毒作用顯著。有學者研究認為,苦參素抗乙型肝炎病毒的作用可能與其誘導干擾素產(chǎn)生有關[23-24],其抗病毒的效果可能接近于干擾素。以上研究表明,單味中藥提取物在抗 HBV的領域顯示出抗 HBV的良好效果,有研究挖掘的潛力,其抗 HBV作用及機制有深入研究的價值。

5 展 望

綜上所述,中藥復方、成藥制劑、中西醫(yī)結(jié)合療法以及單味中藥提取物等抗 HBV的作用逐漸得到了證實,并顯示出一定的優(yōu)勢。中醫(yī)藥抗 HBV的作用可能主要體現(xiàn)在：①對 HBV-DNA病毒量的抑制及提高 HBV的轉(zhuǎn)陰率;②改善肝細胞結(jié)構和使細胞膜結(jié)構功能增強,以增加肝細胞對毒物的抵御能力和損傷修復能力;③與抗病毒作用西藥協(xié)同發(fā)揮療效而減毒增效;④通過中醫(yī)“扶正解毒”、“清熱化濕”、“活血化瘀”等傳統(tǒng)理論機制而發(fā)揮療效。此外,中藥的疏肝理氣、活血化瘀、軟堅散結(jié)等功效,在不同程度上具有抗 HBV的作用,并有助于防治肝炎后肝纖維化的發(fā)生。然而,回顧現(xiàn)狀,尚存如下問題值得我們?nèi)ニ伎迹孩倏?HBV的作用靶點和環(huán)節(jié)尚不十分明確;②中藥復方中發(fā)揮抗病毒作用的主要成分尚不十分清楚;③個案報道、臨床經(jīng)驗總結(jié)樣本量偏少,可重復性、可推廣性尚不能確定[25]。因此,我們認為,上述現(xiàn)狀的不足,正是今后進一步研究深入的重點方向和探索的目標之一。我們相信,隨著中醫(yī)藥科技的發(fā)展及廣大醫(yī)學者的不斷努力,中醫(yī)藥抗 HBV的臨床研究無論在理論層次還是在方法學領域?qū)玫叫碌娘w躍和突破。

[1]Liaw YF,Leung N,Guan R,et a1.Mefican I.Asian-Pacific consensus statement on themanagement of chronic hepatitis B：an update[J].JGastroenterol Hepatol,2003,18(2)：239.

[2]Lok AS,McMahon BJ.AASLD practice Guidelines.Chronic hepatitis B：update of theraoeutic guidelines[J].Rom JGastronterol,2004,13(2)：150-154.

[3]溫帆淵.慢性乙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀及展望[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2005,21(10)：1183-1184.

[4]潘雪飛,張長法.對乙型肝炎抗病毒治療的思考[J].肝臟,2008,13(5)：416-417.

[5]鐘有添,王小麗,辜寶祥.中醫(yī)藥治療病毒性乙型肝炎研究進展[J].贛南醫(yī)學院學報,2004,24(2)：224-227.

[6]于洪亮,唐立堯,魏 斌.4種常見中藥治療乙肝的研究進展[J].藥學實踐雜志,2006,24(1)：31-34.

[7]李先鋒.自擬益肝解毒湯治療慢性乙型肝炎 89例[J].社區(qū)中醫(yī)藥,2008,8(10)：6.

[8]戴廣法.解毒治本湯治療慢性乙型肝炎 30例觀察[J].實用中醫(yī)藥雜志,2007,23(10)：622-623.

[9]馬新宇,裴俊俊.葉下珠藥理研究綜述[J].齊魯藥事,2006,25(2)：104-105.

[10]江 偉.益氣化瘀解毒湯治療慢性乙型肝炎 70例[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2007,21(10)：49-50.

[11]鄭永光.五酯膠囊治療慢性乙型肝炎 60例臨床療效觀察[J].中國臨床醫(yī)藥研究雜志,2007,(1)：15-16.

[12]單 勇.抗病毒膠囊治療慢性乙型肝炎的遠期療效觀察[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新,2009,6(8)：30-31.

[13]Marcellin P,Lau GK,Bonino F,et a1.Peginterfemn alfa-2a alone,lamivudine alone,and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl JMed,2004,351(12)：1206-1217.

[14]Lau G,Piratvisuth T,Luo K,et a1.Peginterferon alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].N Engl JMed,2005,352(26)：2682-2695.

[15]陳建杰,唐芯芯,王靈臺,等.補腎沖劑聯(lián)合苦參素治療肝腎虧虛兼濕熱型慢性乙型肝炎臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,26(1)：23-25.

[16]郝明霞,李長秦,王 敏,等.加昧甘露消毒丹對慢性乙型肝炎血清 HBV-DNV影響的臨床研究[J].陜西中醫(yī),2007,28(1)：14-16.

[17]邵 鳴,夏躍勝,李運昌,等.拉米夫定聯(lián)合中藥治療活動性肝炎肝硬化 40例臨床觀察[J].中國中醫(yī)藥科技,2006,13(3)：190-191.

[18]張迎春,劉中景.加味小柴胡湯聯(lián)合干擾素治療 HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效初步臨床觀察[J].中國實用醫(yī)藥,2008,3(33)：50-51.

[19]季 瑜,朱時林,王亞軍,等.“健肝散”聯(lián)合賀普丁治療慢性乙型肝炎 50例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥,2008,40(11)：57-58.

[20]粱 宏.阿德福韋酯聯(lián)合扶正解毒湯治療慢性乙型肝炎 34例[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2009,23(6)：61-62.

[21]陳浩云.苦參素治療慢性乙型肝炎 48例療效觀察[J].國際流行病學傳染病學雜志,2006,33(2)：143.

[22]曹興國,蔡莉靜.苦參素對慢性乙型肝炎病毒復制的抑制作用[J].中國生化藥物雜志,2007,28(1)：58-59.

[23]劉海波.苦參素治療慢性乙型肝炎 30例分析[J].內(nèi)蒙古民族大學中醫(yī)報,2009,15(2)：121.

[24]陸倫根,曾民德,茅益民,等.氧化苦參堿治療慢性乙型肝炎的隨機雙盲對照多中心研究[J].中華肝臟病雜志,2004,12(10)：597-600.

[25]朱方石.對慢性乙型肝炎中醫(yī)藥實驗研究現(xiàn)狀的評述與思考[J].中華中醫(yī)藥學刊,2009,27(3)：472-475.