尹玉琴，荊海霞，趙益斌

（1.中國人民解放軍成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院，云南 昆明 650032； 2.桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西 桂林 541000）

丙戊酸鈉又名二丙基乙酸鈉，是繼卡馬西平、苯妥英鈉后的一線抗癲癇藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)小，是癲癇綜合征、大發(fā)作、失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作的首選，還可用于各型小發(fā)作、局限性發(fā)作、混合型癲癇以及高熱驚厥等[1]。但丙戊酸鈉在臨床上的治療指數(shù)低、安全范圍窄、體內(nèi)過程和療效存在較大的個體差異、血藥濃度與藥效的相關(guān)度明顯大于劑量與藥效的相關(guān)度、給藥劑量與血藥濃度的相關(guān)性不穩(wěn)定[2]，特別是與其他藥物合用時，藥物間相互作用會導(dǎo)致其體內(nèi)血藥濃度與單用時相比有顯著變化，往往會對臨床治療產(chǎn)生影響。因此，為最大限度地發(fā)揮療效和減少不良反應(yīng)，在應(yīng)用丙戊酸鈉治療癲癇的過程中，不能單憑經(jīng)驗用藥，而應(yīng)結(jié)合患者的自身因素適時監(jiān)測其血藥濃度及時調(diào)整劑量，以提高臨床藥物治療水平。

1 儀器與試藥

GUST-79867101型全自動化學(xué)發(fā)光免疫檢測儀，TDX快速血藥濃度檢測儀，均由美國雅培公司生產(chǎn)；LDI5-2型自動平衡離心機(jī)（北京醫(yī)用離心機(jī)廠）；eppendorf微量加樣器（上海求精生化試劑儀器有限公司）。丙戊酸鈉試劑盒、丙戊酸鈉質(zhì)控試劑盒、丙戊酸鈉標(biāo)準(zhǔn)曲線試劑盒及相配套的試劑（美國雅培公司），均在有效期內(nèi)。

2 方法與結(jié)果

2.1 研究對象

選擇2002年2月至2008年9月在成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院門診及住院部確診為癲癇并接受丙戊酸鈉治療的患者共546例，其中男326例，女220例；年齡3個月～87歲。單用丙戊酸鈉普通片劑者453例次，服用劑量小兒為20～30 mg/（kg·d），成人及老人為600～1200 mg/d，分2～3次服用；單用丙戊酸鈉緩釋片者92例次，服用劑量兒童30 mg/（kg·d），成人20～30 mg/（kg·d），分1～2次服用，老年患者根據(jù)病情控制狀況確定；與其他藥物聯(lián)用者152例次。

2.2 方法

標(biāo)準(zhǔn)曲線制備：精密吸取丙戊酸鈉標(biāo)準(zhǔn)曲線試劑150μL，按質(zhì)量濃度分別為 0，12.5，25.0，50.0，100.0，150.0μg/mL 的順序依次加入樣品杯中，置快速血藥濃度檢測儀及全自動化學(xué)發(fā)光免疫檢測儀內(nèi)測定。

取血方法：取患者在清晨空腹服用丙戊酸鈉前的靜脈血1～2 mL（谷值濃度）置肝素管中，離心（3700 r/min）5 min，取血漿備用。

樣品測定方法：分別精密吸取患者樣品血漿及丙戊酸鈉質(zhì)控血漿各150μL，按標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項操作，儀器自動求算出丙戊酸鈉的血藥濃度及質(zhì)控值，質(zhì)控值與理論值相比，誤差在±10%范圍。

臨床效果判斷：顯效為癲癇發(fā)作減少75%以上；有效為癲癇發(fā)作減少50%～75%；效差為癲癇發(fā)作減少25% ～50%，無效為癲癇發(fā)作減少低于25%[3]。顯效和有效歸類為控制，效差和無效歸類為未控制。丙戊酸鈉的有效血藥濃度范圍為50～100μg/mL[4]，癲癇癥狀可得到良好控制。臨床上出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、昏迷、肌張力降低、反射減弱、瞳孔縮小、呼吸功能障礙且丙戊酸鈉血藥濃度高于100μg/mL，即確定為丙戊酸鈉的急性過量及中毒[5]。

2.3 結(jié)果

結(jié)果見表1-4。

表1 546例不同年齡段患者口服丙戊酸鈉的797例次血藥濃度測定結(jié)果

表2 797例次丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果與臨床療效的關(guān)系[例次（%）]

表3 患者服用不同劑型丙戊酸鈉的797例次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

表4 丙戊酸鈉與其他藥物合用時血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

3 討論

表1及表2顯示，797例次丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測中有412例次（51.69%）位于有效血藥濃度（50～100μg/mL）范圍內(nèi)，其中86.41%的患者癲癇癥狀得到了很好控制，但老年患者所占比例最小，故老年癲癇患者服藥期間應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度并及時調(diào)整劑量。血藥濃度高于100μg/mL的64例次（8.03%）中84.4%的患者癲癇癥狀得到了良好控制，所占比例較高，但不良反應(yīng)發(fā)生的幾率增加；兒童及老年癲癇患者所占比例較大，這可能是因為兒童生理功能尚未發(fā)育完全以及老年人各器官功能有所衰退，使得丙戊酸鈉在體內(nèi)代謝受到影響。由此提醒，這兩個年齡段的患者服用丙戊酸鈉期間一定要密切監(jiān)測血藥濃度，以免發(fā)生中毒。血藥濃度低于50μg/mL的321例次（40.28%）中有60.12%的患者癲癇癥狀未得到有效控制，原因可能與患者依從性差（不能按時按劑量服藥）、服藥后未達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度便進(jìn)行監(jiān)測、同時服用其他藥物（如卡馬西平、苯妥英鈉等均可降低丙戊酸鈉的血藥濃度）等有關(guān)。因此，臨床服用丙戊酸鈉時應(yīng)隨時觀察療效、適時監(jiān)測血藥濃度并及時調(diào)整劑量，以使血藥濃度盡量控制在50～100μg/mL范圍內(nèi)。表1還顯示，癲癇的發(fā)作具有明顯的年齡規(guī)律，14歲以下為高峰期，51～83歲相對較少，因此臨床應(yīng)用丙戊酸鈉治療兒童癲癇時應(yīng)適當(dāng)增加監(jiān)測次數(shù)并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整劑量；各年齡段患者體內(nèi)丙戊酸鈉的代謝有明顯差異，即使口服同樣劑量的丙戊酸鈉，不同年齡段的血藥濃度均不相同，同一年齡段的不同個體的血藥濃度亦不相同，因此應(yīng)結(jié)合患者的自身因素適時監(jiān)測血藥濃度并及時調(diào)整劑量。

表3顯示，血藥濃度位于有效血藥濃度范圍內(nèi)的患者，普通片明顯少于緩釋片。丙戊酸鈉口服吸收迅速而完全，半衰期較短（平均9 h）[6]，24 h內(nèi)血藥濃度波動較大，臨床上常需日服2～3次，既增加了毒副作用，且對于需長期服藥的癲癇患者很不方便。丙戊酸鈉緩釋片在胃內(nèi)少量釋放，在腸內(nèi)亦緩慢吸收[7]，從而降低了血藥峰濃度，延長了藥物體內(nèi)平均駐留時間，延長了半衰期（平均為16 h）[7]，同時放寬了有效治療范圍（40～100μg/mL），避免了峰谷現(xiàn)象，從而使服藥次數(shù)減少至每日1次。因此，緩釋片是目前6歲以上患兒、老年患者及依從性較差的癲癇患者較理想的選擇，但要注意，其不適合于6歲以下的兒童，因可能誤吸入氣管。

表4顯示，有19.07%（152/797）的患者采用了聯(lián)合用藥方案，其中62例次（40.79%）的血藥濃度位于有效血藥濃度范圍內(nèi)。聯(lián)用卡馬西平、苯妥英鈉，可使丙戊酸鈉血藥濃度降低?？R西平、苯妥英鈉是酶誘導(dǎo)劑，可使體內(nèi)代謝酶對丙戊酸鈉的代謝加快[8]，因此聯(lián)用西藥時應(yīng)適當(dāng)增大丙戊酸鈉的劑量或縮短給藥時間間隔。另外，卡馬西平可使丙戊酸鈉肝毒性代謝產(chǎn)物增加[9]，聯(lián)用時要注意檢查肝功能；丙戊酸鈉可與苯妥英鈉競爭性地結(jié)合血漿蛋白，使苯妥英鈉血藥濃度升高而易引起中毒[10]，聯(lián)用時要同時監(jiān)測苯妥英鈉的血藥濃度。聯(lián)用妥泰及 R-氨酪酸對丙戊酸鈉的血藥濃度無明顯影響，這與文獻(xiàn)報道一致[11]。二者聯(lián)用從藥理上看是合理的，臨床效果顯著，長期用藥無不良反應(yīng)，且 R-氨酪酸價格低廉，值得推廣。氯硝安定雖對丙戊酸鈉血藥濃度無影響，但丙戊酸鈉可抑制氯硝安定的代謝而使其血藥濃度升高，使中毒幾率增加[12]，因此聯(lián)用時要加強(qiáng)監(jiān)測氯硝安定的血藥濃度。維生素B有輔助控制癲癇發(fā)作的作用，對丙戊酸鈉血藥濃度無影響。藥物聯(lián)用是影響抗癲癇藥物血藥濃度的重要原因之一，故臨床上治療癲癇多主張單一用藥，特別是小于2歲的患兒[13]。只有單一用藥無法控制時才考慮合并用藥，且應(yīng)在監(jiān)測血藥濃度的基礎(chǔ)上加用另一種抗癲癇藥或逐步換藥，同時要密切注意患者病情及血藥濃度變化，以保證患者不出現(xiàn)中毒反應(yīng)，血藥濃度不偏離有效治療濃度范圍。

丙戊酸鈉的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等，應(yīng)引起重視。與血藥濃度有關(guān)的不良反應(yīng)是可逆的，常見有惡心、嘔吐、厭食、腹痛等胃腸道癥狀，一般發(fā)生于治療早期，與食物同服可減輕，不需停藥[14]。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)有嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、易激動等，減量后可消失。與血藥濃度有關(guān)的肝轉(zhuǎn)氨酶增高，一般不伴臨床肝損害表現(xiàn)。與血藥濃度無關(guān)的不良反較少見，但有的較嚴(yán)重。最值得重視的不良反應(yīng)是肝功能不全，其發(fā)生的危險因素是年齡?。?歲以下）、多種抗癲癇藥合用及家族易感性。肝毒性多發(fā)生于用藥后3～6個月，嚴(yán)重者可致死亡。避免或減輕肝毒性發(fā)生的方法包括減少丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥的合用，有肝病或肝病家族史者不用，不與硫酸鹽合用，小劑量開始，定期檢查肝功能[15]。

[1]江明性.新編實用藥物學(xué)[M].第2版.北京：科學(xué)出版社，2005：130-131.

[2]朱 斌.1214例丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測的回顧性分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2008，17（1）：48-49.

[3]歐陽珊，陳怡祿，任潔雯.551例癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測分析[J]. 廣東藥學(xué)，2003，13（3）：27-28.

[4]李紅健，曹麗蒙，劉文麗.240例癲癇患兒丙戊酸鈉的血藥濃度監(jiān)測[J].中國藥房，2007，18（20）：1561-1562.

[5]張象麟，張克堅.藥物臨床信息參考[M].成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2006：709-710.

[6]戈文蘭，王廣基，孫建國，等.丙戊酸鈉緩釋片及其人體生物利用度的研究[J]，中國藥科大學(xué)學(xué)報，2000，31（6）：422-425.

[7]蔣 艷，錢愛而，鄒素蘭，等.丙戊酸鈉血藥藥濃度監(jiān)測的臨床評價[J].中國藥房，2007，18（23）：1839-1840.

[8]張敬軍，俞麗云，霍治平，等.丙戊酸鈉與苯妥英鈉或卡馬西平相互作用的血藥濃度觀察.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志[J].1995，15（12）：539-540.

[9]龍幼敏，雷秀霞，李 萍.戊酸鈉血藥濃度對肝腎功能的影響[J].廣州醫(yī)藥，2005，36（5）：50-51.

[10]尹玉琴，張樸芬，鄧 琴，等.3種抗癲癇藥物的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J]. 臨床醫(yī)藥，2007，16（3）：53-54.

[11]童光磊，李宇清，鮑勁松，等.丙戊酸鈉治療兒童癲癇的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J]. 中國藥物與臨床，2007，7（3）：230-231.

[12]楊 彤.194例小兒抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測[J]，中國藥師，2004，7（1） ：43-44.

[13]田應(yīng)彪，陳澤慧，譚武才，等.361例次癲癇患兒血清丙戊酸濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J]. 醫(yī)學(xué)導(dǎo)報，2007，26（5）：504-506.

[14]王蘭君，李國興，張愛霞.癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測及個體化給藥[J]. 中國醫(yī)院用藥評價與分析，2007，7（3）：201-202.

[15]賈秋玲，文愛東，趙 磊.丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測356例結(jié)果分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2001，21（10）：623-624.