榮國(guó)斌 秦川

(華東理工大學(xué)化學(xué)系 上海200237)

知識(shí)介紹

奎寧的全合成

榮國(guó)斌 秦川

(華東理工大學(xué)化學(xué)系 上海200237)

介紹治療瘧疾的特效藥奎寧150年的全合成史和長(zhǎng)達(dá)90年的與奎寧合成相關(guān)疑案的最終解答。

1630年代，秘魯?shù)奈靼嘌纻鹘淌堪l(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)鼐用袷褂盟麄兎Q為quina樹的樹皮能有效地處理發(fā)燒等癥狀。在用其治愈了西班牙總督夫人Chinchon(cincona alkaloids(金雞納堿)一詞可能來源于此)的疾病后，quina樹皮粉的神奇功效開始引人注目并以“耶穌粉”(Jusuit’s powder)的名稱漸漸為歐洲上層社會(huì)所知。但因其價(jià)格昂貴，很少有人能夠使用。此后，瘧疾這一疾病逐步為人所知，發(fā)燒實(shí)際上是瘧疾病的一種主要癥狀。當(dāng)亞洲成為西方殖民主義勢(shì)力侵入的一個(gè)重要地區(qū)時(shí)，亞洲，尤其是東南亞頻發(fā)并流傳的瘧疾成為殖民擴(kuò)張的一個(gè)嚴(yán)重障礙。

19世紀(jì)初，人們已經(jīng)知道quina樹皮粉可用來治療瘧疾。1820年，quina樹皮粉中所含的奎寧(1)被分離純化并被證實(shí)是治療瘧疾的有奇效的藥物，奎寧的分子式(C20H24N2O2)也在1854年得到確定。但奎寧來源有限，僅存在于南美和東南亞等地區(qū)的茜草科cincona、remijia和cuprea屬植物中，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足民間治病所需。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)南北戰(zhàn)爭(zhēng)(1861～1865)期間，南方地區(qū)因瘧疾而死的戰(zhàn)士比戰(zhàn)傷而亡的人還多。

1 150年的奎寧合成史

1850年代，有人出資懸賞奎寧的成功合成，賞金高達(dá)4000法郎。當(dāng)時(shí)的有機(jī)合成已開始嶄露頭角，化學(xué)家也掌握了加熱、結(jié)晶、萃取、蒸餾等技術(shù)手段。1856年，在位于倫敦剛成立不久的皇家化學(xué)院(Royal College of Chemistry)任主任的Hofmann AW根據(jù)奎寧的分子式組成要求他的學(xué)生Perkin嘗試從兩分子N-烯丙基甲苯胺(2)出發(fā)，加上3個(gè)氧原子再脫去一分子水來合成奎寧(圖1)。從反應(yīng)前后原子數(shù)的平衡來看，這似乎是可行的。

圖1 Perkin合成奎寧的路線

但上述反應(yīng)在化學(xué)上是不合理的。實(shí)際形成的產(chǎn)物是難以處理的棕紅色沉淀。Perkin并不灰心，他努力嘗試各種反應(yīng)條件并改變?cè)稀．?dāng)從苯胺出發(fā)時(shí)，用乙醇萃取反應(yīng)形成的黑色固體后得到了很易讓棉纖維著色的亮紫色溶液，該溶液濃縮后形成了美麗的晶體。Perkin將該晶體命名為苯胺紫(mauvein，3，圖2)，由此開創(chuàng)了近代染料化學(xué)和煤焦油工業(yè)。后人發(fā)現(xiàn)，Perkin所用的苯胺原料不純，混有鄰-和對(duì)-甲基苯胺雜質(zhì)，而正是這些雜質(zhì)的存在才生成了苯胺紫，苯胺紫也同樣是一個(gè)混合物而非單一的化合物［1］。

圖2 苯胺紫的結(jié)構(gòu)

圖3 奎寧經(jīng)硫酸水溶液加熱處理生成奎尼辛的過程

法國(guó)科學(xué)家巴斯德(Pasteur L)在進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體酒石酸的拆分研究中也探索過用奎寧(堿)作為拆分劑的工作。他發(fā)現(xiàn)，奎寧用硫酸水溶液加熱處理后可生成現(xiàn)在稱為奎尼辛(quinotoxin，4)的化合物。當(dāng)時(shí)奎寧的結(jié)構(gòu)尚屬未知，但現(xiàn)在我們可以從機(jī)理上分析這個(gè)反應(yīng)過程(圖3)。

基于巴斯德1853年發(fā)現(xiàn)的這個(gè)降解反應(yīng)，德國(guó)化學(xué)家Rabe P在1908年給出了奎寧的正確構(gòu)造，從而使化學(xué)界能得以理性地開始合成奎寧的設(shè)計(jì)。從巴斯德的工作中得到啟示，Rabe認(rèn)為可從奎尼辛來合成奎寧。他先將奎尼辛中哌啶環(huán)上的氮溴化，形成的溴化物脫溴化氫得到5，5上的C(8)位會(huì)發(fā)生對(duì)映異構(gòu)化，故5是一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，還原后就生成了奎寧(圖4)。

當(dāng)時(shí)奎寧分子的立體化學(xué)并不清楚，也無構(gòu)象分析等概念，上述反應(yīng)即使從對(duì)映純的4出發(fā)，仍因生成C(8)和C(9)兩個(gè)新的立體源中心而會(huì)形成4個(gè)立體異構(gòu)體產(chǎn)物(1a，1b，1c，1d，圖5)，其中只有1b是天然產(chǎn)物(－)-奎寧。

Rabe于1918年發(fā)表論文報(bào)道了上述成果，并表示最后一步在乙醇/乙醇鈉體系中用鋁粉的還原是頗令人滿意的新方法且?guī)в衅毡橐饬x。但他在論文中并未描述鋁粉的來源和性狀，也無實(shí)驗(yàn)過程。在稍后于1932年發(fā)表的另一篇附有實(shí)驗(yàn)過程的論文中，他又提到用該還原法可還原5的類似物6，但仍未涉及奎寧(圖6)。

圖4 Rabe從奎尼辛合成奎寧的路線

1943年，Prelog V發(fā)現(xiàn)4的分解產(chǎn)物高部奎寧(homomeroquinine，7，圖7)可以再轉(zhuǎn)變?yōu)?［2］，這一發(fā)現(xiàn)為建立奎寧的合成路線奠定了基礎(chǔ)。有機(jī)化學(xué)家Woodward少年時(shí)就對(duì)奎寧的制備產(chǎn)生興趣，據(jù)說曾自行嘗試設(shè)計(jì)合成路線并由此而迷戀上有機(jī)化學(xué)這一學(xué)科。1944年，Woodward和后來也是卡賓化學(xué)開拓者之一的Doering一起從間羥基苯甲醛出發(fā)，經(jīng)多步反應(yīng)，終于得到了立體構(gòu)型得以確認(rèn)的重要中間體化合物8，8和9經(jīng)Dieckmann縮合后可轉(zhuǎn)化生成4(圖8)［3］。由于Rabe已經(jīng)闡明從4可以得到奎寧，故Woodward和Doering完成的這一工作被認(rèn)為是人類第一次實(shí)現(xiàn)了奎寧形式上的全合成(formal total synthesis)，其意義非常深遠(yuǎn)，影響極大，被化學(xué)界譽(yù)為近代有機(jī)合成的一大里程碑式的成果，同時(shí)也受到了一般民眾和媒體的普遍贊賞。當(dāng)時(shí)美國(guó)的《時(shí)代》和《新聞周刊》等重要媒體都對(duì)此作了報(bào)道。

圖5 從奎尼辛出發(fā)生成的4個(gè)立體異構(gòu)體產(chǎn)物

圖6 Rabe在乙醇/乙醇鈉體系中用鋁粉還原6

圖7 高部奎寧(7)的結(jié)構(gòu)

圖8 W oodward和Doering合成奎尼辛的路線

瑞士Hoffmann-La Roche公司的Uskokovic于20世紀(jì)70年代采用相似的合成策略，從不同原料出發(fā)得到了脫氧奎寧(deoxyquinine，10)，然后再氧化也得到了奎寧。由于發(fā)生在C(9)上的這一步氧化反應(yīng)是可以立體控制的，因而使奎寧的立體選擇性合成成為可能(圖9)［4］。

圖9 Stork合成脫氧奎寧的路線

在21世紀(jì)來臨前夕，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的Stork小組通過控制C(8)位的立體化學(xué)，真正實(shí)現(xiàn)了奎寧立體選擇性的全合成［5］。

Jacobsen小組則于2004年利用他們自己開發(fā)的不對(duì)稱催化反應(yīng)創(chuàng)造了一個(gè)全新的立體選擇性不對(duì)稱合成奎寧的路線(圖10)。其中，關(guān)鍵中間體產(chǎn)物11經(jīng)Sharpless不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)后，不僅得到了奎寧，同時(shí)還生成了C(9)位上的對(duì)映體，即金雞納堿屬的另一個(gè)天然產(chǎn)物奎尼定(quinidine，2)［6］。

圖10 Jacobsen合成奎寧的路線

Jacobsen小組的這一工作從全合成的角度來看是非常有意義的，它充分反映出現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)家開發(fā)、利用不對(duì)稱合成反應(yīng)和掌控并實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)路線的能力?？鼘幏肿硬⒉淮?，結(jié)構(gòu)也不甚復(fù)雜，但因有4個(gè)手性中心而在立體化學(xué)上給合成帶來一定難度。相較于其他許多結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的天然產(chǎn)物往往在得到結(jié)構(gòu)的幾年時(shí)間里就能實(shí)現(xiàn)全合成來看，奎寧在分子式被確認(rèn)后過了150年才完成全合成工作似乎有些費(fèi)解。這可能與以往總是以得到奎尼辛(4)這條路線出發(fā)的合成策略難以進(jìn)行不對(duì)稱合成反應(yīng)有關(guān)。這也說明，即使是在一些熟悉的天然產(chǎn)物研究中還是有不少工作是可以做的，更有效的新穎的合成方法和策略在全合成中會(huì)發(fā)揮出更大的作用［7］。

2 90年疑案的解決

Woodward和Doering的工作完成了奎尼辛(4)的合成，但他們并沒有重現(xiàn)Rabe從4到奎寧的實(shí)驗(yàn)，因此又留下了問號(hào)。因Rabe本人并沒有發(fā)表過詳盡的實(shí)驗(yàn)過程，僅提及有12%的產(chǎn)率。憑當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)手段，他真能從4個(gè)立體異構(gòu)體中分離出奎寧產(chǎn)物嗎?因此，一直有人質(zhì)疑Woodward和Doering的工作是否真正實(shí)現(xiàn)了奎寧的形式全合成。Stork在當(dāng)時(shí)就寫信給Woodward和Doering，對(duì)此提出疑問，但未收到答復(fù)。兩年后，Stork開始了自己的合成設(shè)計(jì)并于55年后(79歲時(shí))完成了宿愿。他在2001年發(fā)表的論文中再次提到這個(gè)埋藏于心中達(dá)半個(gè)世紀(jì)之久的疑問，由于此疑問牽涉到最偉大的合成化學(xué)家早期最富創(chuàng)造性的標(biāo)志性工作究竟是否完成過這一歷史性事件，故引起了不小的反響。Uskokovic也曾重復(fù)過Rabe的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)用鋁粉還原這一步結(jié)束后僅能檢測(cè)到痕量的奎寧產(chǎn)物。但用DIBAL(iPr2AlH)作還原劑可有33%的產(chǎn)率，這一結(jié)果更加深了人們心中的疑惑。極富權(quán)威性的化學(xué)刊物Angew Chem Int Ed曾就此議題兩次刊發(fā)文章進(jìn)行討論［8］。Doering在2005年表示，他們確實(shí)沒有作過4到奎寧的實(shí)驗(yàn)，但仍認(rèn)為Rabe的工作是可信的。

美國(guó)科羅拉多大學(xué)的Williams決定對(duì)Rabe從4到奎寧的3步實(shí)驗(yàn)再作一些詳盡的考察。他認(rèn)為，Rabe和Uskokovic所處時(shí)代不同，所用的鋁粉的品質(zhì)和純度也都不一定相同。通過實(shí)驗(yàn)他發(fā)現(xiàn)，4和NaOBr反應(yīng)后得到的溴化產(chǎn)物非常不穩(wěn)定，需立即用EtOH/EtONa處理，當(dāng)?shù)玫降囊粚?duì)非對(duì)映異構(gòu)體混合物(5)用從Aldrich公司新購(gòu)得的鋁粉進(jìn)行還原反應(yīng)后的確只能檢測(cè)到痕量的奎寧產(chǎn)物。但采用不同來源的鋁粉在同樣條件下再反應(yīng)，確實(shí)可有16%的產(chǎn)率生成奎寧;在最初不起作用的鋁粉中混有少量Al2O3后或?qū)⒓儍舻匿X粉通氧氣72小時(shí)再反應(yīng)也有13%～14%的產(chǎn)率生成奎寧，該產(chǎn)率接近Rabe所作的報(bào)道。為此，Williams認(rèn)為，鋁粉的生產(chǎn)在不同時(shí)期和不同的國(guó)家地區(qū)是不一樣的，當(dāng)初Rabe所用的鋁粉并不純凈，很可能是沾污了Al2O3或保存不當(dāng)而被氧化了，但正是這類鋁粉適宜于所進(jìn)行的還原反應(yīng)，所以Rabe的報(bào)道是可信的。為了解答當(dāng)時(shí)并沒有使用過諸如層析等現(xiàn)代分離技術(shù)手段卻實(shí)現(xiàn)了4個(gè)立體異構(gòu)體的分離并得到與現(xiàn)在一樣產(chǎn)率的疑問，Williams讓他的學(xué)生Smith完全按照20世紀(jì)40年代的實(shí)驗(yàn)條件作分離工作，經(jīng)反復(fù)摸索各種條件后確認(rèn)奎寧的酒石酸鹽是可以與其他立體異構(gòu)體分離的，并能得到純的(－)-奎寧。所有這三步反應(yīng)和分離工作再經(jīng)另外兩個(gè)實(shí)驗(yàn)者的重復(fù)工作得以確認(rèn)。該結(jié)果于2008年在Angew Chem Int Ed上發(fā)表并獻(xiàn)給Doering教授以祝賀他的90華誕［9］。

Williams的工作了斷了一段長(zhǎng)達(dá)90年的疑惑，用科學(xué)的實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了Rabe的反應(yīng)及Woodwar和Doering完成的第一次形式全合成奎寧的工作。Nature和Chem Eng News等雜志都作了介紹，認(rèn)為解決了有機(jī)合成史上一個(gè)最令人困惑的疑案。Stork也肯定了Williams的出色工作，同時(shí)仍表示W(wǎng)oodward和Doering在當(dāng)初沒有能處理這一問題總是有點(diǎn)遺憾。也有人對(duì)此有不同看法，他們認(rèn)為，得到社會(huì)資助的科學(xué)家不應(yīng)糾纏于幾十年前的工作真?zhèn)螁栴};投身于當(dāng)代的創(chuàng)新性事業(yè)，適應(yīng)時(shí)代的要求而不斷取得新的成果才是更重要的。實(shí)際上，Williams的這一工作不僅澄清了事實(shí)，對(duì)加深Meerwein-Poundorf還原反應(yīng)機(jī)理的了解也是很有益處的。

有機(jī)合成始終充滿了活力和魅力，不斷為人類提供所需的物質(zhì)產(chǎn)品。當(dāng)Perkin、Prelog、Woodward、Doering和Stork等涉足奎寧的合成時(shí)，他們分別只有18歲、24歲、27歲、26歲和22歲，正是風(fēng)華正茂時(shí)期。有機(jī)合成也確實(shí)為所有立志于科學(xué)事業(yè)的年輕人提供了充分發(fā)揮聰明才智并能大展宏圖而有所成就的舞臺(tái)。

由世界衛(wèi)生組織(WHO)批準(zhǔn)并推薦使用，現(xiàn)在治療瘧疾的特效藥物是我國(guó)的科研人員對(duì)天然產(chǎn)物青蒿素(12)加以修飾后研制成功的蒿甲醚(13)和青蒿琥酯(14)及后兩者的復(fù)方(圖11)。它們是首批國(guó)際公認(rèn)的中國(guó)首創(chuàng)藥物，療效明顯，副作用和抗藥性都很小，是比奎寧更理想的抗瘧藥［10］。

圖11 青蒿素(12)、蒿甲醚(13)和青蒿琥酯(14)的結(jié)構(gòu)

［1］ Appendino G，Zanardi F，Casiraghi G.Chemtracts:Org Chem，2002，15:175

［2］ Prostenik M，Prelog V.Helv Chim Acta，1943，26:1965

［3］ Woodward R B，Von Doering W E.JAm Chem Soc，1945，67:860

［4］ Gutzwiller J，Uskokovic M R.JAm Chem Soc，1978，100:576

［5］ Stork G，Niu D，F(xiàn)ujimoto A，et al.JAm Chem Soc，2001，123:3239

［6］ Raheem IT，Goodman SN，Jacobsen E N.JAm Chem Soc，2004，126:3706

［7］ 楊素華.赤峰學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2008，24(1):51

［8］ Seeman J I.Angew Chem Int Ed，2007，46:1378

［9］ Smith A C，Williams R M.Angew Chem Int Ed，2008，47:1736

［10］ 吳錦明，李英.有機(jī)化學(xué)，2008，28:1993