楊小強(qiáng) 肖春澤 周明 王秀蘭 胡宜蓮 孟曉玲

急性上消化道出血是肝癌介入治療的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，占肝癌介入治療期并發(fā)癥的15%以上，再出血率達(dá)60%以上。且多發(fā)生于TACE術(shù)后24小時(shí)以內(nèi)[9]。國(guó)內(nèi)雖有報(bào)道，但對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制說(shuō)法不一[1-2]。原發(fā)性肝癌合并肝硬化、門靜脈高壓癥的比例很高，有報(bào)道稱達(dá)到87.5%。肝癌患者約有15～28%死于門靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血。因此TACE治療前預(yù)防則成為圍手術(shù)期治療的關(guān)鍵之一。本人于2007～9至今共對(duì)52例肝癌合并門靜脈高壓患者，用奧曲肽+奧美拉唑給予預(yù)防性治療，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 材料和方法

1.1 病例選擇 男性32例，女20例，年齡38-73歲，經(jīng)超聲，CT，MRI，AFP診斷為原發(fā)性肝癌，肝硬化，門靜脈高壓。其中8例有肝活檢證實(shí)為HCC。9例既往發(fā)生過(guò)上消化道出血，2例進(jìn)行過(guò)脾切除，13例存在門靜脈主干或左右分支癌栓。肝功能childB級(jí)28例，childC級(jí)24例。32例影像學(xué)（CT或MRI）有明顯的食管靜脈曲張。隨機(jī)分為兩組。治療組26例，對(duì)照組26例。

1.2 方法 兩組患者均給予常規(guī)介入治療，具體如下：用seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，插管至肝固有動(dòng)脈或肝左、肝右動(dòng)脈，5～FU500～1000mg，順鉑40～80mg灌注，再超選擇插管到肝段腫瘤供應(yīng)血管，予絲裂霉素10～20mg或吡柔比星20～50mg+碘化油制成混懸液栓塞。治療組：術(shù)前3天給予奧曲肽0.1mgivq8h；奧美拉唑40mgivbid。術(shù)后繼續(xù)使用三天。對(duì)照組患者給予心得安10mgpotid。

1.3 療效判定 介入術(shù)后觀察血壓、心率、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、糞潛血等。糞潛血陰性為顯效。出現(xiàn)糞潛血陽(yáng)性，但未出現(xiàn)嘔血及肉眼黑糞，為有效。出現(xiàn)嘔血、肉眼黑糞、為無(wú)效。以顯效和有效例數(shù)的百分比為總有效率。

1.4 結(jié)果 治療組介入術(shù)后均未發(fā)生上消化道大出血。對(duì)照組嘔血2例，黑糞2例。存在明顯差異。

2 討論

肝癌圍介入治療期常會(huì)遇到致命性消化道出血，死亡率很高，占肝癌介入治療期并發(fā)癥的15%以上，再出血率達(dá)60%以上。其主要原因國(guó)內(nèi)報(bào)道很多，但發(fā)病機(jī)制說(shuō)法不一，可總結(jié)為如下幾點(diǎn)：①原發(fā)病因素，我國(guó)原發(fā)性肝癌超過(guò)80%由慢性肝炎致肝細(xì)胞的反復(fù)損傷、增生發(fā)展為肝硬化結(jié)節(jié)惡變而來(lái)[16]。慢性肝炎后肝硬化引起的門靜脈高壓和肝癌腫塊向周圍侵犯肝血竇，形成病灶高壓區(qū)或門靜脈瘤栓等均可使門靜脈回流受阻，這是肝癌并發(fā)消化道出血的基礎(chǔ)。②化療藥物引起的劇烈嘔吐使食管賁門黏膜撕裂或食管胃底靜脈破裂而出血。但隨著抗5-羥色胺受體藥物的臨床應(yīng)用，化療藥物很少能再引起劇烈嘔吐[4-5]。③化療藥引起急性潰瘍或應(yīng)激性潰瘍而出血；④醫(yī)源性因素，近年來(lái)肝癌介入的藥物和栓塞材料對(duì)肝細(xì)胞的損傷，使肝硬化進(jìn)一步加劇。碘油用量的增加，使碘油進(jìn)入門靜脈分支阻礙門靜脈血流引起門靜脈壓進(jìn)一步升高，使食管胃底靜脈破裂出血。中村仁信等[6-7]認(rèn)為，肝動(dòng)脈和門靜脈之間在肝血竇和周圍血管網(wǎng)處有交通支，但在血管造影和少量注入碘油時(shí)，該交通支并不開(kāi)放。當(dāng)較大量碘油充滿肝血竇時(shí)回引起肝內(nèi)微循環(huán)的改變，使碘油經(jīng)過(guò)交通支反流入門靜脈。陳永德等[8]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注少量碘化油（2ml以內(nèi)），門靜脈壓力無(wú)顯著變化，隨著碘油量的增加，門靜脈壓力可不斷增加，碘油進(jìn)入門靜脈的量、門靜脈壓力與注入肝動(dòng)脈內(nèi)碘油量成正比。⑤肝癌并A-PVS時(shí)，動(dòng)脈注入的碘油可經(jīng)A-PVS進(jìn)入門脈，升高或加重門靜脈高壓，致使食管下端及胃底曲張靜脈破裂出血[1-3]。⑥血中某些活性因子（胰高血糖素、一氧化氮、胃泌素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等[15]）的間接作用，特別是介入治療后肝功能的損傷引起這些因子代謝紊亂以及胃腸功能的紊亂和障礙，是上消化道出血的誘因。這些因子對(duì)肝內(nèi)外血管系統(tǒng)不同部位的血管床和括約肌有不同的作用，可增加肝癌患者門靜脈阻力至門靜脈壓升高并發(fā)消化道出血。此外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子能促使肝癌細(xì)胞株生長(zhǎng)增殖，特別是介入治療后肝內(nèi)處于乏氧狀態(tài)下促使血管新生[10]。

表1 兩組患者比較

本組病例的詳盡分析并復(fù)習(xí)文獻(xiàn),筆者認(rèn)為門靜脈高壓致食管胃底靜脈破裂和化療藥引起急性潰瘍或應(yīng)激性潰瘍，是肝癌合并門靜脈高壓患者圍介入治療期急性上消化道大出血的主要原因。鑒于此我們考慮使用奧曲肽+奧美拉唑來(lái)預(yù)防肝癌介入術(shù)后急性上消化道大出血。奧曲肽止血的作用有三方面[11-13]:第一方面，降低門靜脈壓力：①直接作用內(nèi)臟血管平滑肌和消化系臟器管道括約肌，能有效降低門靜脈壓和收縮消化器官血管叢，降低局部循環(huán)壓力，從而止血；②抑制腫瘤血管的生成，降低門靜脈血流。第二方面，抑制消化激素分泌，同時(shí)還有抑酸，抑制消化蛋白酶釋放等作用，能顯著減少內(nèi)臟血流，減少胃腸道蠕動(dòng)及介入術(shù)后綜合征，從而起到控制消化道出血的作用。第三方面，對(duì)原發(fā)病的治療：①奧曲肽能抑制各類生長(zhǎng)因子基因的表達(dá)和結(jié)合，降低腫瘤局部循環(huán)中生長(zhǎng)因子濃度，阻斷腫瘤細(xì)胞與生長(zhǎng)因子間的信息傳遞達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，阻止并發(fā)癥的發(fā)生[14]；②刺激免疫增殖提高免疫監(jiān)視功能[15]，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是遏制原發(fā)病防治并發(fā)癥的根本所在。肝癌圍介入治療期消化道出血的患者發(fā)病原因不同、復(fù)雜，奧曲肽+奧美拉唑的藥理性質(zhì)能針對(duì)肝癌圍介入治療期的各種誘發(fā)消化道出血的病因起到止血作用。

通過(guò)觀察，我們認(rèn)為奧曲肽+奧美拉唑在預(yù)防肝癌圍介入治療期急性上消化道大出血療效確切，不良反應(yīng)少。但能否作為肝癌圍介入期的常規(guī)治療有待臨床進(jìn)一步探討。

[1]張維娥,賈雨辰,楊甲梅,等.動(dòng)脈插管化療與栓塞治療肝癌的少見(jiàn)并發(fā)癥及防治[J].中華放射學(xué)雜志,1992,26:(10)776-777.

[2]王建華,顏志平,王小林,等.肝癌介入治療若干問(wèn)題探討[J].介入放射學(xué)雜志,1996,5(1):3-6.

[3]李平,黎海亮,劉海泉,等.肝癌介入治療后并發(fā)急性上消化道大出血的原因分析及處理[J].放射學(xué)實(shí)踐,2001,16(2):84-85.

[4]Morrow GR,Hickok JT,Rosenthal SN,et al.Progress in rebucing nausea and emesis:comparisons of ondansetron,granisetron,tropisetron[J].Cancer,1995.76(3):343-357.

[5]張頻,孫燕,張弘剛,等.嘔必亭預(yù)防化療所致嘔吐的臨床效果[J].中華腫瘤雜志,1996,18(2):154-156.

[6]Nakamura H,Hashimoto T,Oi H,et al.Lodized oil in portal vein after artery embolization[J].Radiology,1988,167(2):415-417.

[7]Nakamura H,Hashimoto T,Oi H,et al.Treatment of hepatocellurlar carcinoma by segmental hepatic artery injection of adriamycin in oil emulsion with overflow to segmental portal vein[J].Acta Radiol,1990,31(2):347-249.

[8]程永德,張正國(guó),詹迎江,等.肝脾動(dòng)脈雙栓塞的實(shí)驗(yàn)研究[J].介入放射學(xué)雜志,1996,5(1):33-35.

[9]馬新明,王敬忠.肝癌介入治療后并發(fā)急性上消化道出血的原因分析及治療措施[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)影像雜志,2004,5(1):47-51.

[10]劉青光,宋濤,孫昊,等.奧曲肽對(duì)人肝癌細(xì)胞株MHCC97-H的影響[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào),2007,28(2):190-192．

[11]LUDWIG D,SCHADEF S,BRUNING A,et al.48-hour hemodynamic effects of octerotide on postpranclial splanchnic hyperemia in patients with liver cirrhosis and portal hypertension：double-blind,placebocontrolled study[J].Did Dis Sci,2000,45(9):1019-1027．

[12]HUANG HC,LEE FY,CHAN CC,et al.Effects of soniatostation and octrotide on portal-systemic colllaterals in portal hypertensive rate[J].Hepatol,2002,36(2):163-168．

[13]姜立,薛新波,申銘.奧曲肽治療急性腫瘤性下消化道出血22例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2006,25(12):1284-1285.

[14]代金武,喻琳,羅芳,原發(fā)性肝癌生長(zhǎng)抑素受體mRNA表達(dá)的研究[J].中華普通外科雜志,2003,18(1):54—56.

[15]申全,楊維舒.奧曲肽對(duì)肝動(dòng)脈栓塞治療大鼠肝癌影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)介入影像與治療學(xué),2005,2(2):136—139．

[16]BOSCH J,BRUIX J,WAS A,et a1.Rolling review:the tretment of major complications of cirrhosis[J].Aliment Pharmacol Ther,1994,8(6):639．

[17]張孟增,張金山.介入放射學(xué)基礎(chǔ)與臨床[M].北京:中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社,2001:106,205.