金童顆粒是北京首兒金童醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司申辦的中藥六類新藥，主治小兒抽動(dòng)障礙腎陰虧損、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證。天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院等全國(guó)7家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，于2005年11月至2006年10月對(duì)該藥進(jìn)行了Ⅲ期確證性臨床試驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本項(xiàng)試驗(yàn)采用區(qū)組隨機(jī)、陽性藥平行對(duì)照、雙盲雙模擬、多中心臨床研究的方法。所選病證為小兒抽動(dòng)障礙腎陰虧損、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證，按3:1比例分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。計(jì)劃試驗(yàn)組入選357例，對(duì)照組119例，共476例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1994年美國(guó)精神病學(xué)會(huì)出版的《精神神經(jīng)病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(DSM-IV)[1]中的抽動(dòng)障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。兒童抽動(dòng)障礙病情分度參照耶魯抽動(dòng)癥整體嚴(yán)重程度量表(YGTSS)[2]制定。

1.2.2 中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)(腎陰虧損、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證) 參考普通高等教育“十五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中醫(yī)兒科學(xué)》[3]制定。主癥：運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)；發(fā)聲抽動(dòng)。次癥：兩顴潮紅；手足心熱；潮熱盜汗；急躁易怒；失眠多夢(mèng)；眩暈耳鳴。舌苔脈象：舌紅少津；苔光剝；脈弦或弦細(xì)數(shù)。具備主癥1項(xiàng)+次癥2項(xiàng)以上，參考舌苔脈象，即可確立辨證。

1.3 中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)

主癥運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)，以YGTSS評(píng)分0分、1～10分、10～18分、19～25分，分為(-)、(+)、(++)、(+++)四級(jí)，分別記0、2、4、6分。次癥及舌脈，按癥狀的輕重有無，分為無、有二級(jí)，分別記0、1分。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合“小兒抽動(dòng)障礙”診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合中醫(yī)腎陰虧損、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證辨證標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡4～14歲；(3)抽動(dòng)持續(xù)2周以上，近2周內(nèi)未使用過任何相關(guān)治療藥物；(4)家長(zhǎng)或其他法定監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)舞蹈癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、癲癇肌陣攣、藥源性錐體外系癥狀和其他錐體外系疾??；(2)重度抽動(dòng)癥患者，和抽動(dòng)癥伴發(fā)多動(dòng)癥者；(3)合并心血管、肝腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病患者；(4)不能用所試驗(yàn)病證病情解釋的血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)增高，尿蛋白“++”以上和尿紅細(xì)胞“++”以上者；(5)過敏性體質(zhì)(對(duì)兩類以上物質(zhì)過敏)或?qū)σ阎局苿┙M成成分過敏者；(6)患兒不能合作或正在參加其他藥物試驗(yàn)者；(7)根據(jù)醫(yī)生判斷，容易造成失訪者。

1.6 脫落病例標(biāo)準(zhǔn)

(1)出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者；(2)試驗(yàn)過程中，患者繼發(fā)感染，或發(fā)生其他疾病，影響療效和安全性判斷者；(3)受試者依從性差(試驗(yàn)用藥依從性<80%)，或自動(dòng)中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者；(4)各種原因的中途破盲病例；(5)無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出試驗(yàn)要求而中止試驗(yàn)者；(6)受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測(cè)而失訪者。

1.7 剔除病例標(biāo)準(zhǔn)

(1)隨機(jī)化后，發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除病例標(biāo)準(zhǔn)者；(2)隨機(jī)化后未曾服用試驗(yàn)藥物者；(3)隨機(jī)化后即自動(dòng)脫落失訪，無療后訪視記錄者。

1.8 用藥方法

試驗(yàn)組 金童顆粒(6 g/袋)：4～7歲，每次6 g，每日2次；7+～10歲，每次9 g，每日2次；10+～14歲，每次12 g，每日2次，口服。同時(shí)服用空白泰必利片模擬藥。療程6周。

對(duì)照組 泰必利片(100 mg/片)：4～7歲，每次50 mg，每日2次；7+～10歲，每次75 mg，每日2次；10+～14歲，每次100 mg，每日2次，口服。同時(shí)服用空白金童顆粒模擬藥。療程6周。

1.9 觀察指標(biāo)及時(shí)點(diǎn)

(1)人口學(xué)資料，在基線點(diǎn)進(jìn)行觀察；(2)療效性指標(biāo)，分疾病療效、證候療效、YGTSS計(jì)分和、證候計(jì)分和、以及主癥、次癥和異常舌脈，在基線點(diǎn)、第2周末±2天、4周末±4天、6周末±6天(試驗(yàn)終點(diǎn))觀察；(3)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀、一般體檢項(xiàng)目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝、腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，在基線點(diǎn)和試驗(yàn)終點(diǎn)觀察；對(duì)于臨床控制病例，于用藥結(jié)束后第6周末±1周進(jìn)行隨訪。對(duì)于發(fā)生不良事件應(yīng)追蹤觀察，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。

1.10 不良事件觀察

不良反應(yīng)判斷肯定有關(guān)、可能有關(guān)、無法判定、可能無關(guān)、肯定無關(guān)五級(jí)。前3項(xiàng)視為藥物的不良反應(yīng)。

1.11 療效判定

1.11.1 疾病療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床控制：抽動(dòng)發(fā)作完全緩解，即使偶有輕度發(fā)作不需用藥即可緩解；YGTSS評(píng)分改善率>95%。(2)顯效：抽動(dòng)發(fā)作較治療前明顯減輕；YGTSS評(píng)分改善率>75%，≤95%。(3)有效：抽動(dòng)癥狀有所減輕；YGTSS評(píng)分改善率>50%，≤75%。(4)無效：臨床癥狀無改善或反而加重；YGTSS評(píng)分改善率≤50%。YGTSS評(píng)分改善率= [(療前總積分-療后總積分)]/療前總積分]×100%。

1.11.2 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床控制：“證候計(jì)分和”減少>95%。(2)顯效：“證候計(jì)分和”減少>70%，≤95%。(3)有效：“證候計(jì)分和”減少>30%，≤70%。(4)無效：“證候計(jì)分和”減少≤30%。

1.12 統(tǒng)計(jì)分析方法

所有臨床病例資料經(jīng)認(rèn)真審核確認(rèn)完整無誤后交統(tǒng)計(jì)分析師,利用Access進(jìn)行數(shù)據(jù)雙輸錄入,經(jīng)核對(duì)無誤后將數(shù)據(jù)鎖定,再運(yùn)用SAS 8.2統(tǒng)計(jì)軟件按要求進(jìn)行全分析集(FAS)和符合方案分析集(PPS)的相應(yīng)統(tǒng)計(jì)處理與分析,得出兩組各項(xiàng)指標(biāo)差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。根據(jù)研究目的和資料的性質(zhì)選用適合的統(tǒng)計(jì)方法,如χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、方差分析、Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)等。應(yīng)用CMH χ2檢驗(yàn)比較兩組的有效率以控制各中心混雜因素的影響。除非劣效檢驗(yàn)外，所有的檢驗(yàn)水準(zhǔn)均定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 病例分布

共入選469例受試者，試驗(yàn)組352例，其中剔除11例，脫落8例；對(duì)照組117例，其中剔除1例，脫落4例。按統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，449例患者進(jìn)入PP分析總體，457例患者ITT分析總體和安全性分析總體。全部病例均簽署知情同意書。

2.2 可比性分析

試驗(yàn)前兩組基線特征，除感染因素、4～7歲運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、10～14歲發(fā)聲性抽動(dòng)及YGTSS積分外，兩組之間差異均無顯著性意義，PP分析、ITT分析的結(jié)論一致，具有可比性。

2.3 療效分析

2.3.1 兩組疾病療效比較(PP) 金童顆粒組336例，臨床控制29例，顯效73例，有效155例，無效79例，控顯率為30.33%，總有效率為76.46%；泰必利組113例，臨床控制8例，顯效23例，有效51例，無效31例，疾病控顯率為27.43%,總有效率為72.56%。組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CMH=0.918,P=0.338)；兩組疾病療效控顯率的非劣效檢驗(yàn)成立，即試驗(yàn)組療效不劣于對(duì)照組(統(tǒng)計(jì)量u=4.046，P<0.05)，說明兩種藥物療效相近。ITT分析與PP分析的結(jié)論一致。

2.3.2 兩組中醫(yī)證候療效比較(PP) 金童顆粒組336例，臨床控制22例，顯效94例，有效200例，無效20例，愈顯率為34.48%，總有效率為94%；泰必利組113例，臨床控制5例，顯效33例，有效68例，無效7例，愈顯率為33.6%，總有效率為93.78%。兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CMH=0.124，P>0.05)。ITT分析與PP分析的結(jié)論一致。

2.3.2 兩組運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)積分、發(fā)聲性抽動(dòng)積分、YGTSS積分變化情況比較(PP) 金童顆粒組運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)、YGTSS積分治療前后自身比較，z分別=20.679、13.27、19.745，P<0.001，治療后較療前抽動(dòng)癥狀明顯改善。上述三項(xiàng)指標(biāo)療前、療后和治療前后差值的組間比較，只運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)積分、YGTSS積分，組間差異有顯著性意義，試驗(yàn)組積分小于對(duì)照組外，其余差異均無顯著性意義，見表1。

2.3.4 中醫(yī)證候單項(xiàng)評(píng)分 各中醫(yī)證候單項(xiàng)評(píng)分歷時(shí)變化的組間比較結(jié)果顯示，兩組差異均無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；自身前后比較，兩組療后2周、4周、6周的改善值差異均有顯著性意義，PP分析、ITT分析的結(jié)論一致。

2.3.5 試驗(yàn)影響因素 兩組合并用藥、用藥依從性比較，差異均無顯著性意義。PP分析、ITT分析的結(jié)論一致。

2.4 安全性分析

本次試驗(yàn)共發(fā)生13例不良事件，其中試驗(yàn)組8例，包括上感4例，肺炎2例，頭暈2例；對(duì)照組5例，包括上感2例，頭暈2例，肺炎1例，經(jīng)研究者判斷，兩組各有2例頭暈可能與試驗(yàn)用藥有關(guān)，另外9例均與試驗(yàn)用藥無關(guān)，兩組比較差異無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，上述不良反應(yīng)均屬輕度,未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生。兩組實(shí)驗(yàn)室檢查均無與試驗(yàn)用藥有關(guān)的異轉(zhuǎn)或異常加重。兩組生命體征變化差異均無顯著性意義。

3 討論

小兒抽動(dòng)障礙近年來發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)，患兒的生活和學(xué)習(xí)受到了嚴(yán)重的影響，造成了患兒及家屬的極大痛苦。小兒抽動(dòng)障礙屬于中醫(yī)學(xué)“內(nèi)風(fēng)證”范疇，《內(nèi)經(jīng)》云：“諸風(fēng)掉眩皆屬于肝”，肝腎同源，肝藏血主筋，腎為先天之本，藏精，內(nèi)藏元陰元陽，精血互生，抽動(dòng)的發(fā)生可屬于筋失濡養(yǎng)之證，其根本是肝腎虧虛，水不涵木，以本虛標(biāo)實(shí)為其基本病機(jī)。

表1 兩組運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)、YGTSS積分變化情況比較(PP)

金童顆粒是治療小兒抽動(dòng)障礙的臨床經(jīng)驗(yàn)方，由北京首兒金童醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司研制，其處方組成為天麻、熟地黃、鉤藤、龍膽、龍骨、青礞石、法半夏等，具有滋陰補(bǔ)腎、平肝熄風(fēng)、化痰寧神之功能。主治小兒抽動(dòng)障礙，證屬腎陰虧損、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型，癥見頭、頸、五官及軀干部肌肉時(shí)有不自主抽動(dòng)，或喉中發(fā)出異常聲音，神思渙散，注意力欠集中，小動(dòng)作多，性情急躁等，舌紅苔少，脈弦細(xì)。

方中熟地滋補(bǔ)肝腎之陰以治本，鉤藤、天麻平肝熄風(fēng)，龍膽清肝以治標(biāo)。由于腎生髓，腦為髓海，腦腎相通，腎陰不足，肝風(fēng)上越，擾動(dòng)腦神，因此，患兒常出現(xiàn)神不守舍，注意力不能集中，故用龍骨重鎮(zhèn)安神。中醫(yī)理論認(rèn)為“怪病多痰”，青礞石、法半夏可清化痰濁。諸藥合用可起到滋補(bǔ)肝腎，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)，化痰寧神之功。

本項(xiàng)研究表明，金童顆粒治療小兒抽動(dòng)障礙腎陰虧損、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證有效，其療效不劣于陽性對(duì)照藥泰必利片，對(duì)于運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)，其療效好于泰必利片，且安全性較好。充分證實(shí)了該藥滋陰補(bǔ)腎、平肝熄風(fēng)、化痰寧神之功效，適用于治療小兒抽動(dòng)障礙。

[1]APA. DSM-Ⅳ[M].Wsahington.DC: APA Press,1994.

[2]Leck man JF.Riddle MA.et al. The Yale Global Tic Severity Scale: Initial Testing of a clinician-Rated Scate of Tic Severity[J].Jam Acad Child Adolesc Psychiatry,1989,28:566-573.

[3]汪受傳.中醫(yī)兒科學(xué)[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2002：137-139.