趙 娟

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種生殖功能障礙及糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，持續(xù)性無排卵、雄激素過多和胰島素抵抗是其重要特征。其發(fā)病率占生育年齡婦女的6%～10%，目前已成為無排卵性不孕癥的最主要原因之一。PCOS的病因尚不清楚，診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在爭(zhēng)議。PCOS促排卵方案尚無充分依據(jù)可循，而PCOS的助孕治療是改善PCOS生殖功能的關(guān)鍵。本文就目前PCOS的助孕治療進(jìn)展概述如下。

1 促排卵的前期治療

PCOS患者誘發(fā)排卵時(shí)易發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）及多胎妊娠危險(xiǎn)，且大部分PCOS患者促黃體生成素（LH）水平較高，高LH水平可能導(dǎo)致促排卵過程中出現(xiàn)內(nèi)源性LH峰，影響卵子質(zhì)量。因此對(duì)PCOS患者進(jìn)行促排卵的前期治療提高排卵率、妊娠率、減少并發(fā)癥是治療的重要環(huán)節(jié)。付娟等［1］對(duì)PCOS患者采用不同方案治療后再進(jìn)行促排卵治療的結(jié)局分析，顯示PCOS患者輔助治療后再進(jìn)行促排卵治療，其排卵率和妊娠率均高于直接促排卵治療者。

1.1 生活方式的調(diào)整

50%～75%的PCOS患者具有肥胖的臨床表現(xiàn)，主要是向心性肥胖和腰/臀比值增高。通過改善生活方式，如低熱量飲食和耗能鍛煉，肥胖的PCOS患者經(jīng)過6個(gè)月治療后體重減輕5%～7%可增加排卵率［2］。對(duì)肥胖的PCOS患者，應(yīng)在促排卵治療前，通過合理飲食與運(yùn)動(dòng)結(jié)合藥物減輕體重，提高機(jī)體的胰島素敏感性，改善生育能力［3］。但目前無證據(jù)表明改善生活方式可以直接導(dǎo)致PCOS患者妊娠。于淼等［4］針對(duì)18名無排卵但葡萄糖耐量正常的肥胖PCOS婦女及10名年齡和體重匹配的排卵正常的PCOS婦女（經(jīng)過治療，曾經(jīng)妊娠）進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的飲食和鍛煉療法的研究，結(jié)果無排卵組中9名患者恢復(fù)正常排卵，2名受孕；排卵正常的受試者在研究過程中均排卵規(guī)律，但無1例妊娠?？梢妴渭兏淖兩罘绞诫m然是個(gè)有效的治療方法，但受孕率低。

1.2 高雄激素血癥和LH/FSH比例失調(diào)的治療

目前，高雄激素血癥的治療首選達(dá)英-35。達(dá)英-35含環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇35 μg，能有效調(diào)整月經(jīng)周期。環(huán)丙孕酮具有很強(qiáng)的抗雄激素作用，與雙氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)受體，抑制5α-還原酶活性，抑制下丘腦促性腺激素釋放激素 （GnRH）分泌的頻率和幅度，使垂體LH分泌降低，從而達(dá)到減少卵巢內(nèi)雄激素合成的作用。炔雌醇還可提高肝臟合成血清性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）能力，增加SHBG水平，降低血液中游離睪酮，即有生物活性睪酮的比重，從而降低雄激素的生物效應(yīng)［5］。達(dá)英-35使用2個(gè)月～3個(gè)月后，體內(nèi)雄激素水平下降，再用促排卵藥物誘發(fā)排卵效果較理想。林琳等［6］將達(dá)英-35作為PC0S患者促排卵的前期用藥，認(rèn)為達(dá)英-35可通過調(diào)整內(nèi)分泌影響卵巢內(nèi)RAs，提高藥物促排卵的排卵率及妊娠率。

1.3 胰島素抵抗的治療

目前對(duì)PCOS不孕癥存在胰島素抵抗的患者予胰島素增敏劑治療，以改善其卵巢排卵功能，提高促排卵治療的效果。二甲雙胍通過提高胰島素的敏感性，降低雄激素合成和釋放及直接作用于卵巢，打斷PCOS的內(nèi)分泌環(huán)境的惡性循環(huán)，糾正高胰島素和高雄激素的內(nèi)環(huán)境對(duì)排卵的抑制，改善卵巢排卵功能［7］。這也證明二甲雙胍在非肥胖和非胰島素抵抗的治療中有較好的排卵率。趙軍招等［8］認(rèn)為二甲雙胍能降低胰島素和瘦素水平，逆轉(zhuǎn)PCOS患者性激素異常，使部分患者恢復(fù)排卵和妊娠，可增強(qiáng)PCOS患者對(duì)促性腺激素的敏感性，是一種安全有效的藥物治療方法。

2 促排卵治療

目前PCOS的促排卵治療方案有：一線：克羅米芬；二線：①促性腺激素類藥；②腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)（LOD）；三線：體外受精-胚胎移植（IVF-ET）［9-10］。

2.1 一線治療

2.1.1 氯米芬 PCOS患者促排卵首選氯米芬（CC）。1961年Green bloatt首先報(bào)道CC用于治療PCOS，CC具有弱抗雌激素及雌激素作用，其作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦的雌激素受體，解除內(nèi)源性強(qiáng)活性雌激素對(duì)下丘腦垂體的負(fù)反饋抑制作用，增加下丘腦促性腺激素釋放激素的脈沖釋放，使LH和促卵泡激素（FSH）分泌增加，促進(jìn)卵泡發(fā)育、成熟排卵。

CC的用法是從自然月經(jīng)或撤退性出血的第2天～第5天開始，50 mg/d，共5 d。如無排卵則每周期增加50 mg/d直至150 mg/d，有滿意排卵者不必增加劑量。CC是有效的促排卵藥物，排卵率可達(dá)60%～90%，妊娠率達(dá)10%～40%［11］。血清LH濃度高及其抗雌激素作用影響子宮內(nèi)膜增生和宮頸黏液性狀是造成排卵與妊娠間矛盾的主要原因。在停用CC后，其抗雌激素效應(yīng)的副作用在停用后5 d內(nèi)繼續(xù)對(duì)靶器官產(chǎn)生作用，所以CC開始治療的日期較晚，其負(fù)作用有可能至胚胎的種植前期，從而影響妊娠率。源于樣本量的多少和納入標(biāo)準(zhǔn)的差異，目前對(duì)于在月經(jīng)周期的哪一天服用CC仍存在爭(zhēng)議，有研究發(fā)現(xiàn)在月經(jīng)第2天、第3天、第4天、第5天應(yīng)用氯米芬排卵率、妊娠率沒有差異。但姚力諾等［12］認(rèn)為對(duì)于PCOS患者行CC促排卵治療，于月經(jīng)周期的第5天服用CC可獲得較多的卵泡，早于月經(jīng)周期的第5天服用CC，可以獲得較高的妊娠率。

CC抵抗的PCOS患者可采用聯(lián)合用藥。喬杰［13］建議在應(yīng)用CC的同時(shí)根據(jù)卵泡發(fā)育情況，于月經(jīng)第11天、第13天、第15天加用HMG可取得良好的結(jié)果。張娜［14］認(rèn)為PCOS患者在前期治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用CC聯(lián)合低劑量FSH緩增方案誘發(fā)排卵，安全而有效，并可降低費(fèi)用。鄧敏芝［15］比較4種促排卵方案（CC/HCG方案、CC/HMG/HCG方案、HMG/HCG方案、FSH/HCG方案）在治療PCOS不孕病人中的效果，認(rèn)為CC/HMG/HCG方案可以克服僅用CC促排卵引起的卵巢不良反應(yīng)和子宮內(nèi)膜發(fā)育欠佳，可作為PCOS不孕患者最佳和首選促排卵方案。

2.1.2 芳香化酶抑制劑 芳香化酶抑制劑（AI）是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素過程中的關(guān)鍵酶，可通過抑制該酶活性來阻斷雌激素合成。來曲唑（LE）為非甾體類第三代AI，2000年國外首次將LE應(yīng)用于CC促排卵失敗的病例并取得成功。以下特點(diǎn)使LE在促排卵治療中優(yōu)于常規(guī)促排卵藥物（如克羅米芬）：①半衰期短（45 h）：用藥1 h血藥濃度達(dá)高峰，可被機(jī)體迅速清除，無殘留抗雌激素作用；②特異性高：對(duì)子宮內(nèi)膜無不利影響，盡管排卵時(shí)雌激素水平比克羅米芬低2倍～3倍，但不消耗雌激素受體，保證子宮內(nèi)膜對(duì)卵泡晚期高水平雌激素有良好反應(yīng)，排卵時(shí)能達(dá)到受精卵種植所需厚度；③對(duì)宮頸黏液狀態(tài)無不利影響，有利于精子穿過。

月經(jīng)第3天～第7天給予LE 5 mg/d，一方面有利于早期卵泡的募集；另一方面允許LE有足夠的時(shí)間從體內(nèi)完全清除，不影響胚胎著床及早期發(fā)育［16］。Robert F等［17］研究發(fā)現(xiàn)LE用于促排卵治療的主要優(yōu)點(diǎn)是促發(fā)單個(gè)卵泡。Casper R F等［18］認(rèn)為L(zhǎng)E能產(chǎn)生生理水平的性激素，有助于提高妊娠率。在Sohrabvand F 等［19］的研究中，LE 組的足月妊娠率為34.5%，比 CC 組（10%）有顯著提高。 王新民［20］研究發(fā)現(xiàn)，PCOS促排卵治療中，LE組的排卵率顯著高于CC組。由于LE能抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，致使體內(nèi)雄激素水平增高，對(duì)合并高雄激素血癥的PCOS患者使用LE后血清內(nèi)雄激素水平會(huì)升得更高，這對(duì)原本就失衡的機(jī)體內(nèi)分泌環(huán)境更為不利。因此，LE促排卵的前期治療極為重要。來曲唑多誘導(dǎo)單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡的發(fā)育，可以防止多胎妊娠的發(fā)生，尤其適用于CC抵抗的PCOS患者。但是目前國內(nèi)大量研究認(rèn)為其用于PCOS促排卵治療中的妊娠率并不優(yōu)于傳統(tǒng)使用的CC［20］，臨床應(yīng)用還需慎重。

來曲唑促排卵的臨床療效及對(duì)生殖系統(tǒng)與臨床妊娠率的影響尚需要大樣本、多中心的觀察研究，LE對(duì)子宮內(nèi)膜、卵子質(zhì)量、胚胎發(fā)育、妊娠結(jié)局的影響也有待深入的實(shí)驗(yàn)研究。

2.2 二線治療

2.2.1 促性腺激素 對(duì)于使用CC促排卵治療無效或有卵泡發(fā)育仍不能獲得妊娠者，可采用促性腺激素治療。常用的有：①人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）：為絕經(jīng)期婦女尿中提取的FSH及LH各占75 U的混合物。FSH可刺激卵泡發(fā)育成熟，所產(chǎn)生的雌激素通過正反饋使垂體分泌足量LH而誘發(fā)排卵，對(duì)宮頸黏液及子宮內(nèi)膜影響不明顯，可彌補(bǔ)CC之不足，但在PCOS患者中常易導(dǎo)致多卵泡發(fā)育，造成OHSS，所以HMG并非PCOS治療的首選藥物，常用于CC無效者。②FSH：為純化的FSH制劑，近年的純化FSH為基因重組技術(shù)的制劑 （rFSH），只含F(xiàn)SH，不含LH。因PCOS患者有相當(dāng)?shù)腖H水平，故用純FSH有利于啟動(dòng)卵泡的發(fā)育，可避免LH過高的不利影響。適用于CC治療無效，尤其是HMG治療后多卵泡發(fā)育無主卵泡者。

有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血FSH閾值為6.3 IU/L～9.8 IU/L，較正常婦女及低促性腺激素性無排卵不孕患者血FSH閾值（7.8 IU/L）變化范圍大。為尋找每個(gè)PCOS患者的最低FSH有效劑量，只能從小劑量開始，緩慢地、低幅度地增加FSH用量，以達(dá)到單個(gè)卵泡發(fā)育的目的。卵泡發(fā)育FSH閾值理論常用的方案有遞增方案、低劑量緩增方案、低劑量遞減方案以及序貫低劑量方案［21］。 Herman A 等［22］曾總結(jié) 30 例PCOS患者75個(gè)周期HMG低劑量緩增方案的治療反應(yīng)，其中59個(gè)周期反應(yīng)滿意。也有研究顯示，序貫低劑量方案和低劑量遞增方案同樣有效，妊娠率、安全性相同，降低HCG中的E2水平及中等大小卵泡數(shù)（14 mm～15 mm），是更符合生理要求的促排卵方案。

2.2.2 腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)（LOD） 隨著微創(chuàng)手術(shù)的開展，LOD已經(jīng)廣泛應(yīng)用于PCOS的助孕治療。LOD手術(shù)破壞了卵巢間質(zhì)，使血清雄激素（T）水平下降，降低了與外周組織等芳香化為雌酮的底物濃度，使雌激素水平下降，從而解除了雌激素對(duì)LH的正反饋?zhàn)饔?，使LH水平下降；同時(shí)解除了對(duì)FSH的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使FSH水平提高，從而促使卵泡發(fā)育成熟；術(shù)后循環(huán)中抑制素水平下降，解除了抑制素對(duì)FSH的抑制，LH/FSH比值下降；卵巢多點(diǎn)電凝打孔，釋放出卵泡液，使卵巢張力減小，卵巢組織不再受壓，從而改善了卵巢組織的血循環(huán)，間質(zhì)水腫消退，有利于卵巢功能的恢復(fù)和卵泡發(fā)育。LOD手術(shù)不能根治PCOS，其療效可能是暫時(shí)的，手術(shù)后仍有復(fù)發(fā)可能。國外學(xué)者認(rèn)為，卵巢手術(shù)的促排卵效果在術(shù)后1年會(huì)自動(dòng)消失45%，應(yīng)指導(dǎo)患者行LOD手術(shù)治療后1年內(nèi)月經(jīng)恢復(fù)正常者爭(zhēng)取盡早懷孕，否則獲得自然妊娠的機(jī)會(huì)下降。王曉菁等報(bào)道46例難治性PCOS不孕癥患者，LOD術(shù)后排卵率為91.30%，術(shù)后5年累積妊娠率為78.26%，且無多胎妊娠及OHSS的發(fā)生，手術(shù)后6個(gè)月內(nèi)妊娠占妊娠總數(shù)的83.33% ，且獲得良好的近期療效。李麗等［23］報(bào)道43例多囊卵巢綜合征不孕癥患者行LOD術(shù)，術(shù)后患者月經(jīng)情況全部改善，LH、睪酮及LH/FSH值與術(shù)前相比明顯下降，術(shù)后排卵率為83.7%，妊娠率為72.0%。

2.3 三線治療

對(duì)于經(jīng)過6個(gè)月以上標(biāo)準(zhǔn)促排周期有排卵而未妊娠的患者，IVF-ET是一種有效的助孕方法。為獲得更多更高質(zhì)量的同步發(fā)育的卵子，可用促性腺激素（Gn）和促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHα）等配伍方案進(jìn)行控制性超排卵（COS）治療。徐鳳琴認(rèn)為對(duì)PCOS患者，尤其是對(duì)反復(fù)多次促排卵因卵泡發(fā)育過多而放棄治療周期的患者，臨時(shí)轉(zhuǎn)為IVF-ET是一種有效的助孕治療方法。吳成平等［24］報(bào)道PCOS患者行IVF助孕，臨床妊娠率可達(dá)32.0%，PCOS組凍融胚胎移植 （FET）妊娠率為46.2%，認(rèn)為對(duì)于PCOS不孕患者，IVF/ICSI-ET可以有效助孕。

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