在以往的藥物設(shè)計(jì)中，常用針對(duì)單一分子靶點(diǎn)的高特異性和高活性化合物篩選的策略 （One gene，One protein，One drug），但愈益增多的研究表明，對(duì)于像腫瘤、糖尿病、炎癥、高脂血癥、老年性癡呆以及神經(jīng)精神疾病這類設(shè)及到多基因、多蛋白質(zhì)分子改變的疾病（例如，與人乳腺癌相關(guān)的突變基因就多達(dá)189個(gè)［1］），這一策略的有效性正日益受到挑戰(zhàn)。為此，近些年來，藥物學(xué)家已經(jīng)將發(fā)現(xiàn)新藥物的研究的興趣和注意力轉(zhuǎn)向以疾病的細(xì)胞分子信號(hào)動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（Molecular signal dynamics transduction network in cellular，MSDTNC）為靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)［2-3］。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展及其技術(shù)的不斷進(jìn)步，分子病理學(xué)也逐步發(fā)展起來。科學(xué)家們利用像SPA檢測(cè)（Scintrillation proximity assays，SPA）、LUMIER、phospho-flow 單細(xì)胞檢測(cè)、激酶活性分析、免疫印跡和質(zhì)譜分析等方法已經(jīng)構(gòu)建了許多關(guān)于人類疾病的 MSDTNC［4］（其中包括 GPCRs［5］、蛋白質(zhì)磷酸化［6］、花生四烯酸代謝［7］、siRNA 介導(dǎo)的基因表達(dá)［8］和蛋白酶信號(hào)網(wǎng)絡(luò)等），并且將這些網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞的行為聯(lián)系起來。與此同時(shí)，也開發(fā)了許多計(jì)算機(jī)工具（例如 NetworkKIN 和 NetPhorest、SBML、CSML 等）用于建立網(wǎng)絡(luò)模型［9］。

以此為基礎(chǔ)，在藥物設(shè)計(jì)走過了面向單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)的技術(shù)路徑之后，國外已經(jīng)開始了以MSDTNC為靶標(biāo)的新藥研究 （國外有學(xué)者將這一領(lǐng)域的研究稱為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)），例如以位于細(xì)胞膜上的表皮因子受體家族（ECFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體家族（PDGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體家族（VEGFR）、FLT3和RET等受體激酶和細(xì)胞內(nèi)的非受體激酶及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)為靶標(biāo)（網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)，Network targets）的抗腫瘤藥物的研究［10-11］。

這一領(lǐng)域的研究提供了許多證據(jù)，表明對(duì)于那些基于MSDTNC改變的許多疾病，多種藥物組合的治療效果明顯優(yōu)于單一藥物的治療。奧氮平出現(xiàn)之初因其能同時(shí)作用于多個(gè)受體靶點(diǎn)而曾被藥學(xué)界稱為“賴藥（Dirty drug）”，而現(xiàn)在卻是具有世界銷量的抗精神病藥物。更有學(xué)者對(duì)化學(xué)藥物的研究證明，當(dāng)兩個(gè)藥物同時(shí)作用于兩個(gè)靶點(diǎn)而表現(xiàn)協(xié)同作用時(shí)，這種協(xié)同效果也可以在藥物的不同劑量或濃度比例組合下發(fā)生。很明顯，這些工作正在將藥物研究引向與傳統(tǒng)中醫(yī)方劑學(xué)十分相似的技術(shù)路徑之上，愈益凸顯出中醫(yī)方劑的優(yōu)勢(shì)。

方劑是中醫(yī)臨床普遍使用的用藥形式。根據(jù)中醫(yī)方劑學(xué)的原理，方劑常常是針對(duì)病機(jī)，依據(jù)治則，按照“七情相合”將不同藥性的藥物有機(jī)地配伍在一起而成的。所以，方劑配伍的根據(jù)是病機(jī)，病機(jī)就是方劑的作用靶標(biāo)。由病機(jī)而立法，依治法而遣藥，藥據(jù)七情而相互作用，才能組成一首配伍精妙、用之有效的方劑。這里，如果我們基于疾病的分子動(dòng)態(tài)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)去細(xì)細(xì)分析一下中醫(yī)學(xué)關(guān)于證的病機(jī)理論，細(xì)細(xì)分析一下中醫(yī)學(xué)關(guān)于方劑的配伍理論，就不難看出：①中醫(yī)學(xué)關(guān)于證的病機(jī)的認(rèn)識(shí)顯然是一個(gè)多病位的、多環(huán)節(jié)的和動(dòng)態(tài)的相互作用網(wǎng)絡(luò)（病機(jī)網(wǎng)絡(luò)）；②方劑的配伍就是組成一個(gè)和病機(jī)網(wǎng)絡(luò)相應(yīng)的藥物相互作用網(wǎng)絡(luò)。

認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)是很有意義的，因?yàn)橛纱宋覀兛梢蚤_辟出關(guān)于中醫(yī)病機(jī)學(xué)和方劑學(xué)研究的一個(gè)全新方向：①基于疾病MSDTNC的中醫(yī)病機(jī)網(wǎng)絡(luò)研究；②利用網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)藥物設(shè)計(jì)的研究方法（例如利用多細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)體系和如斑馬魚等模式生物的細(xì)胞表型分析［13-14］，藥物配伍作用的矩陣分析［12］等）對(duì)方劑中多藥物間相互作用的研究，以建立起方劑的藥物相互作用網(wǎng)絡(luò)模型。

對(duì)于面向網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)的藥物化學(xué)和藥理學(xué)研究來說，面臨著生物學(xué)和化學(xué)兩方面的許多難題。在生物學(xué)方面，要確保網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)的合理性和對(duì)病理過程的順應(yīng)性以及藥物的體外活性和體內(nèi)活性的一致性，而在化學(xué)方面，要確保藥物的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)與其物理化學(xué)性質(zhì)整合在一起，這是成功研制網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)藥物的關(guān)鍵［15］。目前，藥物學(xué)家提出的有關(guān)以網(wǎng)絡(luò)為靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)策略大致包括了多分子連接、融合、并合和多組分藥物（Multiecomponent drud），由此不難看出，方劑正是以藥物的相互作用網(wǎng)絡(luò)作用于疾病變化的MSDTNC靶標(biāo)的一個(gè)最適方式。所以，完全可以預(yù)言，基于這些方向的中醫(yī)方劑的重新研究不僅能為未來藥物學(xué)家篩選以MSDTNC為靶標(biāo)的新藥物提供先導(dǎo)臨床經(jīng)驗(yàn)和應(yīng)用方向，而且也將為其提供有效的先導(dǎo)組合物（Lead Combination），其意義是不言而喻的。

［1］Chittenden T W，Howe E A，Culhane A C，et al.Functional classification analysis of somatically mutated genes in human breast and colorectal cancers［J］.Genomics，2008，91（6）：508-511.

［2］Frantz S.Drug discovery：playing dirty［J］.Nature，2005，437（7061）：942-943.

［3］Kitano H.A robustness-based approach to systems-oriented drug design［J］.Nat Rev Discov，2007，6（3）：202-210.

［4］Goh K I.The human disease network［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（3）：8685-8690.

［5］Daniel M.Rosenbaum，Sφren G F，et al.The structure and function of G-protein-coupled receptors［J］.Nature，2009，459（5）：356-363.

［6］Kumar N，Wolf-Yadlin A，White F M，et al.Modeling HER2 effects on cell behavior from mass spectrometry phosphotyrosine data ［J］.Plos Comput Biol，2007，3（1）：e4.

［7］劉瑩，陳政，尚爾昌，等.花生四烯酸代謝網(wǎng)絡(luò)研究：從關(guān)鍵酶的單靶標(biāo)抑制劑到多靶標(biāo)抑制劑［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44（3）：231-241.

［8］紹榮光.小干擾RNA介導(dǎo)的多靶點(diǎn)腫瘤治療［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44（3）：219-225.

［9］Linding R，Jensen L J，Ostheimer G J，et al.Systematic discovery of in vivo phosphorylation network［J］.Cell，2007，129（7）：1415-1426.

［10］Hansen K K，Oikonomopoulou K，Baruch A，et al. Proteinases as hormones：targets and mechanisms for proteolytic signaling［J］.Biol Chem，2008，389（8）：971-982.

［11］吳文，盧騁，陳思宇，等.已上市和部分正在Ⅲ期臨床開發(fā)中的多靶點(diǎn)激酶抑制劑抑酶譜及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分析［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44（3）：242-257.

［12］Borisy A A，Elliott P J，Hurst N W，et al.Systematic discovery of multicomponent thererapeutics［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（13）：7977-7982.

［13］Mayer T，Jagla B，Wyler M R，et al.Cell-based assays using primary endothelial cells to study multiple steps in inflammation［J］.Method Enzymol，2006，414（6）：266-283.

［14］Crawford A D，Esguerra C V，de Witte P A，et al.Fishing for drugs from nature：zebrafish as a technology platform for natural product discovery［J］.Planta Med，2008，74（6）：624-632.

［15］Morphy R，Rankovic Z.Designed multiple ligand：An emerging drug discovery paradigm［J］.J Med Chem，2005，48（21）：6523-6543.