沈澤天,朱錫旭,劉寶瑞

(1.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤放射治療中心,江蘇南京,210002;2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心,江蘇南京,210008)

人體許多部位的黏膜可用于傳遞藥物,如直腸黏膜、鼻腔黏膜、口腔黏膜、陰道黏膜及眼黏膜等,其中直腸黏膜給藥是目前研究較多的全身用藥途徑之一。與其他給藥途徑相比,直腸內(nèi)給藥的優(yōu)點(diǎn)有:①通過(guò)適當(dāng)直腸給藥,可避免肝臟首過(guò)效應(yīng);②直腸吸收比口服吸收慢,可以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間;③直腸給藥可起到局部和/或全身作用。對(duì)特殊患者,如兒童或胃腸病患者,可作為常規(guī)用藥的替代劑型。此外,隨著給藥途徑研究的不斷深入,通過(guò)直腸給藥發(fā)揮全身性治療作用的藥物制劑逐步為人們所重視,也有越來(lái)越多的專(zhuān)家把注意力轉(zhuǎn)向直腸給藥系統(tǒng)的研究。直腸給藥使用方便,不良反應(yīng)小,不易口服及注射給藥的嬰幼兒和對(duì)胃腸有刺激性,在胃中不穩(wěn)定或有明顯的肝臟首過(guò)效應(yīng)的藥物尤其適用。直腸給藥制劑除通常的栓劑外,還有直腸保留灌腸液、乳劑、洗劑等。本文將對(duì)以上領(lǐng)域研究的一些進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)單的概括、綜述。

1 直腸的生理特性

人體直腸長(zhǎng)度10～14 cm,無(wú)絨毛,皺褶少,表面積小,有0.02～0.04 m2,直腸分泌液pH值7～8,體積僅有0.5～1.25 mL,分泌液緩沖容積小。直腸內(nèi)平均溫度36.9℃。直腸黏膜內(nèi)有豐富的血管,與直腸上靜脈、直腸中靜脈和直腸下靜脈相連。藥物經(jīng)直腸上皮細(xì)胞吸收后,通過(guò)3條途徑進(jìn)入體循環(huán),第1條是經(jīng)過(guò)下直腸靜脈和肛門(mén)靜脈、髂內(nèi)靜脈直接進(jìn)入體循環(huán)而發(fā)揮全身治療作用;第2條則經(jīng)過(guò)上直腸靜脈、肛門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟,代謝后由肝臟進(jìn)入體循環(huán)。第3條直腸淋巴系統(tǒng)吸收部分藥物。但因淋巴流量很低,故經(jīng)其吸收的藥量實(shí)際上很少。3條途徑均不經(jīng)過(guò)胃和小腸,避免了酸、堿、消化酶對(duì)藥物的影響和破壞作用,減輕藥物對(duì)胃腸的刺激,因而相對(duì)提高了藥物的生物利用度。

2 直腸給藥的藥代動(dòng)力學(xué)

直腸對(duì)藥物有效成分的吸收比口服給藥快,血藥濃度高,其吸收總量和生物利用度均高于口服給藥,這是由于直腸靜脈直接與下腔靜脈相連,有效成分吸收后可直接進(jìn)人大循環(huán),避免了“肝首過(guò)消除效應(yīng)”,防止或減少藥物在肝臟被破壞,也能防止胃腸消化液對(duì)藥物的破壞,使藥物的生物利用度得到充分發(fā)揮。

直腸內(nèi)給藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究報(bào)道相對(duì)較少,研究較多的是有關(guān)動(dòng)物直腸給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),秦三海[1]和劉華鋼[2]分別采用液相色譜法測(cè)定復(fù)方銀黃微型灌腸劑的主要成分黃芩苷和綠原酸在家兔和人體內(nèi)的血藥濃度,采用藥動(dòng)學(xué)程序3P97進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理,確定藥動(dòng)學(xué)模型及相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。黃芩苷、綠原酸在家兔和人體內(nèi)呈二室模型分布,復(fù)方銀黃微型灌腸劑經(jīng)直腸給藥后其主要成分黃芩苷和綠原酸吸收迅速、完全,具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特征。黎烈榮等[3]將雙黃連注射液中主藥金銀花的有效成分綠原酸作為血藥濃度定量分析的檢測(cè)指標(biāo),根據(jù)藥物由用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的速度(即吸收速率K)和藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量,觀(guān)察直腸給藥的吸收動(dòng)力學(xué)變化。結(jié)果顯示:保留灌腸組的AUC為131.56 mg·h/L,口服組的 AUC為 105.13 mg·h/L,藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)說(shuō)明保留灌腸組和口服組間的AUC存在顯著性差異(P<0.05)。灌腸劑的血清濃度峰值(C-max)為63.63 mg/L,口服的血清C-max為33.8 mg/L,以灌腸劑的生物利用度為100%,口服劑的相對(duì)生物利用度則為80.78%。C-max受吸收量和吸收時(shí)間的影響,保留灌腸劑的血清濃度峰值與口服劑的峰值間存在顯著性差異(P<0.05)。保留灌腸劑和口服劑的達(dá)峰時(shí)間(Tp)值分別是0.75和2.48 h,統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異(P<0.05)。以上試驗(yàn)結(jié)果提示保留灌腸在吸收速度、血藥濃度方面優(yōu)于口服;直腸給藥和口服給藥相比,血藥濃度高,其吸收總量和生物利用度均高于口服給藥。

直腸內(nèi)給藥藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)研究表明,直腸內(nèi)給藥經(jīng)直腸吸收速度緩和,在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),同時(shí)大部分藥物避過(guò)肝臟的首過(guò)效應(yīng),血藥濃度及生物利用度較高。但從以上文獻(xiàn)可以看出直腸內(nèi)給藥藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)研究還處出起步階段,研究的報(bào)道較少、深入不夠,還需要更多高水平深入的研究,進(jìn)一步明確體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程和給藥后藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)的變化,以指導(dǎo)直腸內(nèi)給藥在臨床上的應(yīng)用。

3 直腸給藥的劑型

通過(guò)直腸給藥,經(jīng)黏膜吸收而發(fā)揮局部或全身作用的劑型稱(chēng)為直腸內(nèi)給藥系統(tǒng),主要包括直腸栓劑和直腸保留灌腸液,直腸栓劑的研究比較成熟,目前已經(jīng)常規(guī)應(yīng)用于臨床。但直腸保留液的應(yīng)用,還處于探索階段,目前在臨床上應(yīng)用以乳劑以及各種含中藥組方的復(fù)方制劑為多。

3.1 栓劑

直腸給藥以栓劑為主。除普通栓劑外,尚有以速釋為目的的中空栓劑和泡騰栓劑;以緩釋為目的的微囊栓劑、凝膠栓劑、滲透泵栓劑;既有速釋又有緩釋的雙層栓劑,或加入滲透促進(jìn)劑或阻滯劑的多種栓劑。

對(duì)直腸吸收差的藥物,在制成栓劑時(shí)可適當(dāng)加入滲透促進(jìn)劑增加藥物的吸收。非離子表面活性劑作為滲透促進(jìn)劑,可降低界面張力,改善基質(zhì)對(duì)表皮的濕潤(rùn)和藥物與黏膜表面的接觸,有利于直腸吸收。脂類(lèi)化合物可溶解和分散難溶性化合物,起到促進(jìn)吸收的作用。另有月桂酸鈉、尿素和鹽、水楊酸鈉、甘油單脂等作為滲透促進(jìn)劑的報(bào)道[4]。β-環(huán)糊精衍生物可以通過(guò)與藥物形成包合物促進(jìn)藥物吸收[5]。

3.2 乳劑

對(duì)于乳劑在直腸內(nèi)給藥的應(yīng)用,目前研究較多的是氟尿嘧啶(5-FU)乳劑。氟尿嘧啶乳劑經(jīng)直腸內(nèi)灌注后,可于短期內(nèi)在直腸壁、肝臟及門(mén)靜脈血中保持較高的濃度[6],王晨光等[7]用氟尿嘧啶乳劑直腸內(nèi)給藥治療晚期直腸癌16例,結(jié)果顯示,5-FU乳劑灌腸組的1年生存率31.25%、2年生存率12.5%及平均生存期13個(gè)月明顯高于5-FU乳劑口服組的12.5%、6.25%、8個(gè)月,且粘液血便、直腸刺激癥狀、局部疼痛及墜脹的緩解率明顯高于對(duì)照組;但是由于例數(shù)較少,研究結(jié)果的客觀(guān)性還需要大樣本臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 中藥制劑灌腸

由于中藥復(fù)方配比的選擇比較多,且制作過(guò)程及流程相對(duì)簡(jiǎn)單,故用中藥保留灌腸治療各種疾病較為普遍,胡定政[8]采用解毒涼血、收斂止血類(lèi)中藥配伍灌腸治療慢性特異性潰瘍性結(jié)腸炎(治療組用中藥灌腸治療50例,對(duì)照組口服柳氮磺胺吡啶片1.0 g/次,3次/d)。結(jié)果顯示:總有效率治療組90%,對(duì)照組70%,2者有顯著性差異(P<0.01)。張雨等[9]采用亞葉酸鈣(CF)、氟尿嘧啶(5-FU)、羥基喜樹(shù)堿(HCPT)雙周方案聯(lián)合中藥(取半枝蓮、生薏苡仁、生牡蠣各50 g,白花蛇、舌草100 g,莪術(shù)30 g)灌腸,治療晚期結(jié)直腸癌28例,運(yùn)用CF、5-FU、HCPT雙周方案配合中藥灌腸,取得42.86%近期療效,高于de-Gramont雙周方案(32.6%),毒副作用主要是Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、消化道反應(yīng)、口腔炎、膀胱炎,經(jīng)對(duì)癥治療很快恢復(fù)。Wang等人[10]采用中草藥(白英50 g,忍冬藤50 g,夏枯草50 g,淫羊藿50 g,枸杞子50 g,地榆50 g,槐花50 g,全蝎50 g)+大劑量5-FU乳劑直腸灌注43例患者,對(duì)照組為單純大劑量5-FU乳劑直腸灌注;單純化療組CD3、NK活性較灌注前下降,腫瘤周緣的細(xì)胞浸潤(rùn)多集中于1級(jí)(L級(jí):偶見(jiàn)少量或無(wú)單個(gè)核細(xì)胞反應(yīng));中藥加直腸灌注化療組的 CD3、CD4、CD4/CD8、NK活性較灌注前明顯恢復(fù)(P<0.05),CD8下降明顯(P<0.05),腫瘤周緣細(xì)胞浸潤(rùn)集中于3級(jí)(3級(jí):腫瘤前緣偶見(jiàn)少量或無(wú)單個(gè)核細(xì)胞反應(yīng)),結(jié)果提示單純化療抑制免疫功能,化療+中藥治療提高免疫功能(P<0.01);同時(shí)化療+直腸灌注組的粘液血便,便頻,直腸局部疼痛、墜脹緩解率分別為93.6%、100%、86.9%,而單純化療組分別為25.0%、30.0%、12.5%,對(duì)患者血便、腹瀉等癥狀的改善也有顯著性差異(P<0.05)。此項(xiàng)研究沒(méi)有和其它給藥方法進(jìn)行對(duì)照,但可以看出,中藥制劑和化療藥物聯(lián)合灌腸在提高免疫功能以及對(duì)直腸癌局部癥狀的緩解上具有協(xié)同性,值得臨床上進(jìn)一步推廣。

4 直腸內(nèi)給藥治療各種疾病的應(yīng)用

4.1 治療結(jié)腸、直腸內(nèi)疾病

直腸給藥治療局部疾病是藥物通過(guò)腸壁的吸收達(dá)到治療作用的給藥方法。藥液通過(guò)直腸黏膜吸收后能促進(jìn)血液循環(huán),改善組織營(yíng)養(yǎng),降低毛細(xì)血管通透性,減少炎癥滲出,有利于抑制結(jié)締組織增生,促進(jìn)炎癥包塊吸收和痙攣的解除,對(duì)直腸的局部病變和周?chē)M織器官的病變都有較好的治療作用。

何國(guó)強(qiáng)等[11]采用直腸給藥法治療潰瘍性結(jié)腸炎,放射性直腸炎,腸易激綜合征,多發(fā)性腺瘤性結(jié)腸息肉,以及對(duì)直腸低部位病變,均取得了較好的療效。唐志裕[12]采用以直腸給藥為基礎(chǔ)的綜合療法治療前列腺增生所致排尿障礙患者36例,結(jié)果顯示:36例中治愈16例,顯效18例,無(wú)效2例,總有效率94.4%。34例治愈、顯效患者獲隨訪(fǎng)6～12個(gè)月,其中復(fù)發(fā)5例,再經(jīng)1個(gè)療程治療后未再?gòu)?fù)發(fā)。陽(yáng)旭升[13]采用如意金黃膏治療內(nèi)痔注射術(shù)后潰瘍26例,結(jié)果全部治愈,其中肛門(mén)墜脹、疼痛及里急后重等癥見(jiàn)效快,一般2～3 d即明顯緩解,1周左右癥狀消失。KouLou-Lias VE等[14]研究了阿米斯丁直腸內(nèi)給藥預(yù)防前列腺癌(T1b-2 N0M0)患者放療輻射誘發(fā)的的毒性Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn),治療組患者共33例,在放療之前2 d,阿米斯丁1 500 mg溶解在40 mL溶液中灌腸,對(duì)照組(34例)沒(méi)有采取灌腸措施,結(jié)果顯示,直腸給藥后未出現(xiàn)明顯不適,治療組33例中有5例出現(xiàn)Ⅰ度放射相關(guān)的黏膜炎,對(duì)照組Ⅰ～Ⅱ度的放療相關(guān)的黏膜炎34例中出現(xiàn)15例,2者相比差異具有顯著性(P<0.01),提示直腸灌注阿米斯丁對(duì)急性放療相關(guān)的直腸黏膜炎有細(xì)胞保護(hù)作用。姜毅等[15]采用中藥滴肛法對(duì)婦科腫瘤和炎癥(如慢性盆腔炎)有良好的局部治療作用。臨床治療婦科炎癥時(shí),患者往往需要服用大量的抗生素,造成了嚴(yán)重的肝腎損害。直腸給藥治療婦科疾病可減少抗生素帶來(lái)的多種副作用和不良反應(yīng),可作為一種有效的給藥途徑。

4.2 治療全身性疾病

全身或局部疼痛:MaLoney等[16]報(bào)道:在藥物劑量和間隔時(shí)間相同的情況下,直腸較口服給藥具有止痛時(shí)間長(zhǎng),不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn),直腸給藥還避免了口服給藥的首過(guò)效應(yīng)。應(yīng)用直腸給藥方法簡(jiǎn)便、安全、有效,也無(wú)局部不良反應(yīng)(黏膜刺激、燒灼感、分泌物增多等)發(fā)生,對(duì)于控制晚期癌痛具有較好的臨床效果。MooLenaar F等[17]在有效率、安全性以及藥代動(dòng)力學(xué)方面比較了硫酸嗎啡控釋片栓劑和傳統(tǒng)的口服片劑的差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在毒性以及有效率方面沒(méi)有明顯差異,在藥代動(dòng)力學(xué)方面,直腸給藥明顯避開(kāi)了肝臟的首過(guò)效應(yīng)。硫酸嗎啡控釋片栓劑直腸給藥作為治療癌性疼痛一種很好的備選方案,特別是對(duì)于不能口服的癌癥患者。已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道[18-22],美施康定(硫酸嗎啡控釋片)、美菲康(鹽酸嗎啡控釋片)用相同劑量分別由口服和直腸給藥,效果明確,疼痛程度明顯減輕?？诜爸蹦c給藥的有效率均在85%左右,2者之間差異性不明顯。但口服給藥的副作用總的發(fā)生率明顯高于直腸給藥(P<0.05)。直腸給藥與口服給藥相比,出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐、便秘、尿潴留等不良反應(yīng)的比率明顯減少,程度也明顯較輕,經(jīng)一般性對(duì)癥處理后,均呈現(xiàn)出良好的耐受性。

發(fā)熱性疾病:直腸內(nèi)給藥,目前應(yīng)用于臨床較為成熟的是消炎痛栓納肛,但其它的劑型也在研究和探索中。韓淑芳等[23]采用消炎痛(吲哚美辛)栓行直腸給藥治療82例持續(xù)性中樞性高熱患者,取得了良好的降溫效果,降溫后只有2例復(fù)發(fā)(2.4%)顯著高于物理降溫組49例(59.8%)。有部分學(xué)者[24-25]用布洛芬-安定混合溶液直腸給藥治療小兒高熱,結(jié)果顯示布洛芬-安定混合溶液經(jīng)直腸給藥后布洛芬-安定能快速吸收有效地降低體溫、預(yù)防及控制驚厥,監(jiān)測(cè)給藥后24 h糞常規(guī)無(wú)變化,間接反應(yīng)對(duì)直腸黏膜無(wú)明顯刺激作用。Pussard等[26]研究了奎寧直腸內(nèi)給藥的藥代動(dòng)力學(xué),結(jié)果顯示奎寧在體內(nèi)的代謝和血藥濃度類(lèi)似于海特洛辛[弱安定藥],為非線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué),當(dāng)直腸內(nèi)給藥濃度在1 620 mg/kg或者20 mg/kg時(shí),血藥濃度可以維持在穩(wěn)定范圍,可以作為治療早期患兒瘧疾的一種給藥方式。Assimadi[27]比較了64例患兒,肌內(nèi)注射的奎寧和直腸內(nèi)給藥奎寧的有效率和耐受力,結(jié)果顯示,直腸給藥的問(wèn)題在于保留藥物,在25%的患兒保留不全,需重新給藥,而肌內(nèi)注射的缺點(diǎn)是注射處疼痛感,故直腸內(nèi)給藥提供了一種可供選擇的有效的治療瘧疾的方式,特別是在醫(yī)療條件較差以及偏遠(yuǎn)地區(qū)。近來(lái),Barennes[28]、Karunajeewa[29]分別做了大樣本的研究,證實(shí)奎寧、青蒿酯等抗瘧藥直腸內(nèi)給藥的有效率和耐受性,結(jié)果顯示,青蒿酯直腸內(nèi)給藥是一種有效、安全的治療瘧疾的方式,且毒副作用較小。Eisenhut M和Omari A等[30-31]對(duì)奎寧直腸內(nèi)給藥的臨床研究進(jìn)行了薈萃分析,包括直腸內(nèi)給藥和肌肉注射的對(duì)比以及直腸內(nèi)給藥和靜脈注射的對(duì)比,結(jié)果顯示奎寧(抗瘧藥)直腸內(nèi)給藥和肌注、靜脈注射相比,在寄生蟲(chóng)清除時(shí)間、發(fā)熱消退時(shí)間、昏迷蘇醒時(shí)間、住院時(shí)間的長(zhǎng)短上差異不大,其中僅1項(xiàng)規(guī)模較大的臨床試驗(yàn)[32](898例)結(jié)果提示直腸內(nèi)給藥時(shí)所致的局部疼痛要小?？傊?大部分試驗(yàn)規(guī)模較小,所以需要開(kāi)展例數(shù)更多、規(guī)模更大的臨床試驗(yàn),研究治療成年人的嚴(yán)重瘧疾給藥方式的優(yōu)劣,進(jìn)一步證明直腸給藥的優(yōu)越性,才能推薦直腸內(nèi)給藥為首選的給藥方式。

直腸或結(jié)腸癌:直腸內(nèi)給藥治療惡性腫瘤的報(bào)道,大多是以5-FU為主的治療,也有是中藥聯(lián)合化療藥物灌腸的研究,相關(guān)的臨床研究表明,直腸給藥在直腸、結(jié)腸癌的治療上具有較好的療效,特別是對(duì)改善結(jié)直腸癌局部癥狀具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。溫固等[33]將40例可切除的直腸癌分為2組,一組是灌注組:5-Fu 1.0 g加生理鹽水灌腸,一組為靜脈組:5-Fu加生理鹽水稀釋后慢滴。結(jié)果顯示灌注組在控制便秘、腹瀉、便血、縮小腫瘤方面優(yōu)于靜脈組(P<0.05)。而對(duì)肛墜、腹痛、里急后重癥狀的控制2者無(wú)差異。5-Fu靜脈用藥的副反應(yīng)明顯高于灌注組(P<0.05),灌注組伴瘤細(xì)胞壞死病例明顯高于靜脈組(P<0.001)。但2組伴瘤細(xì)胞變性的病例相近(P>0.05),而灌注組伴腫瘤組織間淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的病例又明顯多于靜脈組(P<0.001)。龔軍等[34]對(duì)30例有血便的直腸癌術(shù)前腸腔內(nèi)灌注5-FU+CTX,化療后患者血便基本消失,病理檢查提示化療后28例可見(jiàn)癌組織周?chē)袕浡匝准?xì)胞浸潤(rùn),主要為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞,其中24例見(jiàn)癌細(xì)胞有明顯變性,部分壞死脫落,僅2例化療前后無(wú)明顯變化。呂國(guó)強(qiáng)等[35]采用活性炭吸附抗癌劑(5-FU+DDP+CF)保留灌腸治療晚期直腸癌便血患者,加活性炭組有效率75%,不加活性炭組有效率僅為12.6%,2組間比較有顯著性差異(P<0.01)。張雨等[36]采用亞葉酸鈣(CF)、氟尿嘧啶(5-FU)、羥基喜樹(shù)堿(HCPT)雙周方案聯(lián)合中藥灌腸治療晚期結(jié)直腸癌28例,近期療效42.86%,高于不含中藥的雙周方案(32.6%),毒副作用主要是輕度骨髓抑制、消化道反應(yīng)、口腔炎、膀胱炎,經(jīng)對(duì)癥治療很快恢復(fù)。劉國(guó)紅等[37]研究了奧沙利鉑保留灌腸對(duì)直腸癌細(xì)胞增殖的影響,直腸癌患者70例(Dukes B期35例,C期20例,D期15例),隨機(jī)分成奧沙利鉑組(30例)、5-FU組(30例)、對(duì)照組(10例),術(shù)前每晚分別灌入奧沙利鉑、5-FU、生理鹽水各20 mL,行保留灌腸,連續(xù)7 d。分別于治療前1 d、第8天行PCNA(細(xì)胞增殖核抗原)免疫組化染色結(jié)果:奧沙利鉑組與5-Fu組治療后其PCNA陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)均明顯減少(P<0.01),且?jiàn)W沙利鉑組治療后其PCNA陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)減少較5-FU組更為明顯(P<0.05)。此項(xiàng)研究雖然報(bào)道的病例數(shù)不少,但沒(méi)有就副作用進(jìn)行相關(guān)的研究分析,故對(duì)于治療方法的可行性還很難獲得肯定性結(jié)論。

5 結(jié) 語(yǔ)

直腸給藥具有操作簡(jiǎn)單、適應(yīng)范圍廣泛、療效可靠、無(wú)創(chuàng)等多種優(yōu)勢(shì),應(yīng)用前景十分樂(lè)觀(guān)。特別是對(duì)于大腸癌的治療有以下優(yōu)點(diǎn):①直腸給藥保持了藥物的原劑型,避免了口服后上消化道酸堿變化或各種酶對(duì)藥物的分解;②直腸給藥50%～70%的藥物可通過(guò)直腸吸收并經(jīng)中下靜脈和肛管靜脈繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入大循環(huán),既有局部治療作用,又減少對(duì)肝臟的損害;③藥物在腸腔內(nèi)形成高濃度,藥力直達(dá)病灶發(fā)揮作用。直腸給藥法,操作簡(jiǎn)單,不受任何條件限制,便于基層推廣。對(duì)于禁食或其它原因不能口服藥物及服藥依從性差者,直腸給藥更顯優(yōu)越性,安全無(wú)明顯不良反應(yīng)和毒副作用,可連續(xù)應(yīng)用和間斷治療。

但直腸給藥仍存在一些缺陷:①藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題。大部分直腸內(nèi)給藥的藥物及藥物劑型缺乏較為嚴(yán)格的藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí),只有明確藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程,藥物經(jīng)直腸黏膜吸收和代謝的途徑才更加清晰,直腸給藥才便于進(jìn)一步推廣。②局部的刺激性。Honda等[38]在其報(bào)道中指出直腸給予吲哚美辛?xí)斐尚∈筝p度的小腸潰瘍;VanHoogdaLem[39]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用阿斯匹林和右旋丙氧酚栓劑的個(gè)體,數(shù)年后會(huì)發(fā)生可逆性直腸黏膜出血,個(gè)別出現(xiàn)局部潰瘍和腸腔狹窄等癥。③中藥直腸給藥劑型(除栓劑外)多屬院內(nèi)制劑,多為中成藥稀釋劑或中藥煎劑,速制速用,在藥物之間的合理配伍、PH值、提取方法、吸收促進(jìn)劑的加入與否以及藥液的澄明度、粘度對(duì)直腸給藥療效的影響等方面缺乏必要的藥劑學(xué)研究,更乏嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。所以中藥直腸給藥的藥劑學(xué)研究方面應(yīng)該進(jìn)一步加強(qiáng)。④在新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)方面:中藥直腸給藥制劑多由研究者自行配制,缺乏統(tǒng)一的新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計(jì)劃,可供市場(chǎng)流通的品種太少。

[1]秦三海,劉華鋼.復(fù)方銀黃微型灌腸劑家兔體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中國(guó)中藥雜志,2006,31:54.

[2]劉華鋼,秦三海.復(fù)方銀黃微型灌腸劑人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2006,12:10.

[3]黎烈榮,譚異倫,鄭頌.雙黃連注射液家兔直腸給藥的藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2002,7:525.

[4]Hammouda Y E,Kasim N A,Nada A H.FormuLation and in vitro evaLuation of verapamiL HCL suppositories[J].Int J Pharm,1993,89:111.

[5]Arima H,Kondo T,Irie T,et al.Enhanced rectaL absorption and reduced LocaL irritation of the anti-infLammatory drug ethy L 4-biphenyLyLacetate in rats by compLexation with water-soLubLe:cycLodextrin derivatives and formu-Lation as oLeaginous suppository[J].Pharm Sci,1992,81:1119.

[6]佟金學(xué),丁立.氟脲嘧啶乳劑直腸內(nèi)給藥動(dòng)力學(xué)研究[J].中華腫瘤雜志,1996,18:12.

[7]王晨光,吳一丹,婁熙彬.氟脲嘧啶乳劑直腸內(nèi)給藥治療晚期直腸癌[J].福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1999,33:334.

[8]胡定政.中藥灌腸治療慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎50例[J].陜西中醫(yī),2003,24:21.

[9]張雨,楊勇,耿昌海,等.化療聯(lián)合中藥灌腸治療晚期結(jié)直腸癌[J].湖北中醫(yī)雜志,2003,34.

[10]Wang C,Deng Z,Lou X.CLinicaL study on treatment of rectaL carcinoma with Chinese herbaL medicine and high dose fLuorouraciL emuLsion via rectaL infusion[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,1999,19:389.

[11]何國(guó)強(qiáng),周世印,張和平.直腸給藥治療慢性直結(jié)腸疾病瑣談[J].四川中醫(yī),2006,24:28.

[12]唐志裕.綜合療法治療前列腺增生所致排尿障礙[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,17:58.

[13]陽(yáng)旭升.如意金黃膏治療內(nèi)痔注射術(shù)后潰瘍26例[J].黑龍江中醫(yī)藥,1999,4:41.

[14]KouLouLias V E,Kouvaris J R,Pissakas G,et al.A phaseⅡrandomized study of topicaL intrarectaL administration of amifostine for the prevention of acute radiation-induced rectaL toxicity[J].StrahLenther OnkoL,2004,180:557.

[15]姜毅,許鑒.腫瘤治療中應(yīng)用中藥肛滴法的幾點(diǎn)體會(huì)[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2000,23:56.

[16]MaLoney C M,Kesner R K,KLein G,et al.The rectaL ad2minist ration of MS contin:cLinicaL impLications of use in end stage cancer[J].Am J Hosp Care,1989,6:34.

[17]M ooLenaar F,MeijLer W J,FrijLink H W,et al.CLinicaL efficacy,safety and pharmacokinetics of a newLy deveLoped controLLed reLease morphine suLphate suppository in patients with cancer pain[J].Eur J CLin PharmacoL,2000,56:219.

[18]雷小林,高澤莉,王文輝.美菲康直腸給藥控制晚期癌痛48例臨床療效觀(guān)察[J].重慶醫(yī)學(xué),2005,34:1883.

[19]文欣軒.美施康定直腸給藥治療消化道腫瘤癌痛108例[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2005,21:2149.

[20]吳劍平,查雪良,錢(qián)屹,等.硫酸嗎啡控釋片口服與直腸給藥控制癌痛療效觀(guān)察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2002,7:43.

[21]徐曉妹,郭成業(yè),賈偉麗,等.硫酸嗎啡控釋片直腸給藥控制癌痛療效觀(guān)察[J].中國(guó)腫瘤臨床,2000,27:279.

[22]尹華,沈潔,莊梅苓,等.硫酸碼啡控釋片直腸給藥用于腫瘤開(kāi)胸術(shù)后止痛[J].中國(guó)癌癥雜志,1999,9:1551.

[23]韓淑芳,閆瑞紅,翟紅英.發(fā)熱患者采用消炎痛栓和物理降溫的療效觀(guān)察[J].農(nóng)墾醫(yī)學(xué),2006,28:391.

[24]李和勤,李琴,王彥力.布洛芬-安定混合溶液直腸給藥的臨床研究[J].中國(guó)兒童保健雜志,2007,15:207.

[25]Li X J,Cai F C,Jiang L.AnimaL and cLinicaL studies on rectaL administration of a mixed soLution of ibuprofen and diazepam[J].Zhonghua Er Ke Za Zhi,2005,43:275.

[26]Pussard E,Straczek C,Kaboré I,et al.Dose-dependent resorption of quinine after intrarectaL administration to chiL-dren with moderate PLasmodium faLciparum maLaria[J].Antimicrob Agents Chemother,2004,48:4422.

[27]Assimadi J K,Gbadoe A D,Agbodjan-Djossou O,et al.DiLuted injectabLe quinine in the intramuscuLar and intrarectaL route:comparative efficacity and toLerance in maLaria treatment for chiLdren[J].ArticLe in French.Med T rop(Mars),2002,62:158.

[28]Karunajeewa H A,Kemiki A,ALpers M P,et al.Safety and therapeutic efficacy of artesunate suppositories for treatment of maLaria in chiLdren in Papua New Guinea[J].Pediatr Infect Dis,2003,22:251.

[29]Barennes H,Mahaman Sani A,et al.ToLerance of quinine administered as an intrarectaL soLution in chiLdren in French-speaking Africa ArticLe in French[J].Med Trop(Mars),1999,59:383.

[30]Eisenhut M,Omari A A.IntrarectaL quinine for treating PLasmodium faLciparum maLaria[J].Cochrane Database Syst Rev,2005,25:CD004009.

[31]Eisenhut M,Omari A,MacLehose H G,et al.IntrarectaL quinine for treating PLasmodium faLciparum maLaria:a systematic review[J].MaLar,2005,4:24.

[32]Barennes H.IntrarectaL administration of Quinimax in chiL-dren:bioavaiLabiLity,efficacy and toLerance.Symposium workbook[M].The Third MIM Pan-African Conference on MaLaria,17-22 November.Arusha Tanzania,2002:16.

[33]溫固,夏曉勤,梁石誠(chéng),等.直腸癌術(shù)前5-FU保留灌腸的臨床及病理學(xué)分析[J].中國(guó)腫瘤臨床,1996,23:63.

[34]龔軍,楊明萬(wàn),周世豪,等.直腸癌術(shù)前腸腔內(nèi)灌注化療的臨床觀(guān)察[J].中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,1997,14:369.

[35]呂國(guó)強(qiáng),文洽先.活性炭吸附抗癌劑保留灌腸治療直腸癌便血[J].實(shí)用腫瘤雜志,2000,15:418.

[36]張雨,楊勇,耿昌海,等.化療聯(lián)合中藥灌腸治療晚期結(jié)直腸癌[J].湖北中醫(yī)雜志,2003,25:34.

[37]劉國(guó)紅,蘭樹(shù)敏,盧慧勤,等.奧沙利鉑保留灌腸對(duì)直腸癌細(xì)胞增殖的影響[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2005,11:14.

[38]Honda,keisuke.A scanning eLectron microscopic study of the morphoLogicaL changes in rat smaLL intestinaL mucosa treated by intracoLonic indomethacin[J].MedicaL eLectron microcopy,1997,30:138.

[39]Van HoogdaLem E,De Boer A G,Breimer D D.Pharmacokinetics of rectaL drug administration,Part I.GeneraL considerations and cLinicaL appLications of centraLLy acting drugs[J].CLin Pharmacokinet,1991,21:11.