王媛媛

目前，白內(nèi)障是世界上首位致盲因素，同時也是我國第一位的致盲眼?。?，2］。我國雙眼視力 ＜0.3的白內(nèi)障患者約有500萬人，并且以每年40～120萬例白內(nèi)障患者的數(shù)目累計增加［3］。同時，糖尿病性白內(nèi)障已成為糖尿病并發(fā)癥中僅次于視網(wǎng)膜病變的第二大眼病［4］。部分研究統(tǒng)計，1型糖尿病、非胰島素治療的2型糖尿病及胰島素治療的2型糖尿病患者中白內(nèi)障的發(fā)生率分別為 7.1/1000，11.7/1000 和 17.8/1000［5］。而我國2型糖尿病患者中白內(nèi)障發(fā)病率高達62.37%，且發(fā)病率隨糖尿病病程延長而顯著增加［6］。因此研究糖尿病性白內(nèi)障的綜合治療具有重要的臨床價值。

1 預(yù)防

Vinson等［7］通過對糖尿病大鼠應(yīng)用綠茶和紅茶后血糖監(jiān)測及白內(nèi)障評分，發(fā)現(xiàn)茶可顯著抑制糖尿病性白內(nèi)障病理生理發(fā)展所涉及的生化途徑，提出茶可以作為防止或延緩人類糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防手段。部分試驗表明高異黃酮的大豆蛋白的攝入，不僅降低血糖水平，還可以降低糖尿病大鼠白內(nèi)障的發(fā)病率，其機制為大豆異黃酮可以使胰島素分泌增加，更好的控制血糖，保護抗氧化劑［8］。近年來認為糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生與氧自由基有關(guān)，人體清除氧自由基的能力下降，氧自由基易損傷晶體，晶體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化物增加，致白內(nèi)障發(fā)生。國內(nèi)臨床試驗發(fā)現(xiàn)通過抗氧化劑飲食在改善早期糖尿病性白內(nèi)障患者視力方面是有效的［9］。其抗氧化劑飲食的制定原則為:每日攝入(1)硒 60 μg;(2)維生素 B22.5 mg，煙酸 20～40 mg;(3)β胡蘿卜素10 mg;(4)維生素 C 150 mg，維生素E 24 mg。糖尿病患者因為攝入減少、消耗增多或利用障礙，導(dǎo)致多種營養(yǎng)素的平衡失調(diào)，從而誘發(fā)或加速白內(nèi)障的產(chǎn)生。當(dāng)出現(xiàn)糖尿病性白內(nèi)障時，營養(yǎng)飲食作用局限，就必須應(yīng)用藥物或者手術(shù)。

2 藥物

雖然糖尿病性白內(nèi)障可通過手術(shù)治療，但是考慮到手術(shù)并發(fā)癥和經(jīng)濟問題，一般多數(shù)患者首選藥物治療。隨著人類生活水平提高，糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病率逐年增高，國內(nèi)外研究者都在積極研發(fā)糖尿病性白內(nèi)障的新藥。

2.1 醛糖還原酶抑制劑(ARIs)ARIs是第一類被系統(tǒng)研究并進行臨床實驗的抗糖尿病性白內(nèi)障藥物，包括環(huán)酰亞胺和羧酸衍生物兩類化合物。主要的ARIs有;依帕司他(Epalrestat)、托瑞司他(Tolrestat)、唑泊司他(Zopolrestat)、GP-1447、索比尼爾(Sorbinil)等。Tolrestat可降低鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)大鼠糖尿病白內(nèi)障晶狀體中山梨醇水平，并逆轉(zhuǎn)糖尿病腎臟損害［10］。Zopolrestat和GP-1447同屬于羧酸衍生物類ARIs，結(jié)構(gòu)中含苯丙噻唑取代基，可特異性抑制醛糖還原酶(aldose reductas，AR)的活性。Zopolrestat治療 SD 大鼠［11］，有效阻止了葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，促進晶狀體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，維持Na+-K+-ATP酶的活性，從而保持了晶狀體的透明。GP-1447則完全抑制了STZ糖尿病大鼠白內(nèi)障的形成，明顯降低晶狀體內(nèi)肌醇含量及山梨醇的聚集，部分逆轉(zhuǎn)白內(nèi)障的形態(tài)學(xué)改變［12］。研究發(fā)現(xiàn)AR與Zopolrestant形成的復(fù)合物可作為一種有效的ARIs，在此基礎(chǔ)上由4個AR單一位點突變形成的4種重組ARIs也被實驗證實可延緩糖尿病性白內(nèi)障的進展［13］。臨床試驗證明，Tolrestat效果不明顯，Sorbinil不良反應(yīng)較大，所以一般多應(yīng)用 Epalrestat［14］。

2.2 糖基化抑制物

2.2.1 氨基胍(aminoguanidine，AG):AG是一種親核肼的衍生物，可抑制晚期糖基化產(chǎn)物生成和蛋白質(zhì)交聯(lián)，以及抑制醛糖還原酶的活性。早期研究表明，AG可抑制中度STZ糖尿病大鼠白內(nèi)障晶狀體內(nèi)的糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)熒光產(chǎn)物的形成，從而延緩白內(nèi)障發(fā)展，但對重度糖尿病大鼠的白內(nèi)障無抑制作用［15］。

2.2.2 賴氨酸及必需氨基酸:賴氨酸等正常晶狀體中存在的游離氨基酸易被糖基化，可有效清除晶狀體內(nèi)的葡萄糖，從而競爭性抑制晶體蛋白的糖基化作用。

2.2.3 阿司匹林(aspirin，ASA):Harding［16］研究報道，ASA 具有抗糖尿病性白內(nèi)障的作用。通過離體和動物實驗研究ASA的作用機理，目前認為ASA抗白內(nèi)障機制有4種［3］:①抑制非酶性蛋白質(zhì)糖基化，即ASA與晶體蛋白中賴氨酸殘基結(jié)合，阻止葡萄糖與賴氨酸的非酶性糖基化反應(yīng)，并可防止晶體蛋白聚合物形成;②抑制晶體蛋白的氨基甲酰化，ASA的乙酰基與晶體蛋白的氨基酸基團結(jié)合，阻斷了氨基酸殘基甲?；磻?yīng)，使蛋白分子表面的正常電荷配布免遭破壞，從而維持了晶體蛋白的正常結(jié)構(gòu);③抑制脂質(zhì)過氧化，ASA的乙?；蓛?yōu)先奪取晶體蛋白的活性氨基位點，從而避免脂質(zhì)過氧化給晶體帶來的損害;④ASA通過抑制膜上的環(huán)氧化酶使晶體細胞膜上的鈣通道失活，從而防止晶體蛋白多肽鏈的聚合反應(yīng)。

2.2.4 丙酮酸鹽:部分研究結(jié)果表明，丙酮酸鹽抑制了早期糖基化反應(yīng)，減少了初級糖基化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為AGEs，而且能有效控制反應(yīng)終末階段高分子晶體蛋白聚合物的形成［17］。少量研究報告，丙酮酸鹽能減低糖尿病白內(nèi)障形成過程中產(chǎn)生的高水平糖基化蛋白質(zhì)、山梨醇、丙二醛(Malondialdehyde，MDA)，并改善陽離子泵抑制狀態(tài)［18］。

2.3 抗氧化劑 針對糖尿病性白內(nèi)障發(fā)生機制的自由基氧化學(xué)說而開發(fā)的抗氧化藥物品種很多，包括谷胱甘肽、?；撬?、維生素E、維生素C、β-胡蘿卜素，以及帶有還原性琉基的各類化合物等。

2.3.1 谷胱甘肽(glutathione，GSH):GSH是重要的生物還原因子，特別在解毒、蛋白質(zhì)合成、細胞內(nèi)調(diào)節(jié)、基因表達調(diào)控、保護蛋白質(zhì)巰基和其他細胞器以及抗氧化物及自由基的損傷中都起到重要作用。它能消除自由基和非酶電子親合，且通過GSHS轉(zhuǎn)移酶(GST)反應(yīng)消除異體生物的毒性作用。通過GSH過氧化物酶(GPX)減少脂質(zhì)過氧化物和過氧化氫，通過氧化反應(yīng)使還原狀態(tài)GSH轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸瘧B(tài)谷胱甘肽(GSSH)，白內(nèi)障晶狀體內(nèi)GSH的含量反活性下降是重要的致病因素，提高血液尤其是晶狀體內(nèi)GSH水平是治療白內(nèi)障的研究熱點之一。

2.3.2 ?；撬?taurine):?；撬崾蔷铙w中含量較高的游離氨基酸，其含量受多種因素影響，Na-K-ATP酶與?；撬岬闹鲃愚D(zhuǎn)運密切相關(guān)。在各種類型的白內(nèi)障晶狀體中，牛磺酸的含量顯著降低。目前普遍認同的牛磺酸預(yù)防或延緩糖尿病性白內(nèi)障的作用機制主要為:①抗氧化作用;②膜穩(wěn)定作用;③降血糖作用;④滲透壓調(diào)節(jié)作用。宋旭東等［19］研究結(jié)果證明牛磺酸對中劑量STZ-糖尿病性白內(nèi)障的干預(yù)機制，反映在四個方面:①?；撬峥山档脱?②?；撬峥山档透视腿ニ?③?；撬峥筛纳浦|(zhì)代謝;④提高房水和晶狀體中?；撬岷?，可使晶狀體免于氧化損傷。補充?；撬峥蓽p少晶狀體細胞內(nèi)小分子蛋白質(zhì)和酶的滲漏，清除氧自由基，減少晶狀體的氧化損傷，即保持晶狀體的透明［20］。?；撬崾且环N自由氨基酸，無毒無副作用，臨床用于防治多種疾病，眼科也有報導(dǎo)其滴眼液可治療眼前部氧化損傷如過氯酸引起的損害及角膜炎。牛磺酸對糖尿病及眼局部的多種生物學(xué)活性的研究表明，其有可能成為臨床上防治糖尿病性白內(nèi)障的一種理想藥物。

2.3.3 維生素類及其他:VC、VE、α和β胡蘿卜素等為水溶性抗氧化劑，動物實驗肯定了其對STZ糖尿病大鼠白內(nèi)障形成的抑制作用，其雖不能抑制山梨醇累積，但能明顯降低MDA水平，且VC抗氧化作用較VE明顯［21］。此外，部分研究發(fā)現(xiàn)類脂酸及其衍生物有強大的抗氧化效應(yīng)，可以清除局部組織的活性羥基和超氧化物，同時具胰島素樣作用，恢復(fù)細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運機制［22］。

2.3.4 P55A:P55A是一種軟木栓內(nèi)層皮質(zhì)與楤木皮質(zhì)11混合的抽提物，可減少脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)羰基化。實驗表明其可顯著降低STZ糖尿病大鼠晶狀體內(nèi)AR活性及硫代巴比妥酸活性物質(zhì)(TEARS)和羰基化蛋白質(zhì)水平［23］，抑制STZ糖尿病大鼠白內(nèi)障的發(fā)生。

2.4 PZG(pyrazinoylguanidine)PZG是保鉀利尿藥amiloride苯環(huán)上3，5-二胺，6-氯的取代物，具有胰島素樣作用，可顯著抗高血糖和抗高血脂，但與磺脲類、雙胍類降糖藥無類似結(jié)構(gòu)。其對血漿胰島素水平無影響，能提高動物體內(nèi)環(huán)磷酸核苷酸二酯酶的活性，用PZG處理STZ糖尿病大鼠，可完全抑制白內(nèi)障的發(fā)生，同時控制糖尿病癥狀，改善糖尿病的代謝紊亂。

2.5 中草藥制劑 用于治療白內(nèi)障的中藥制劑品種很多，在各外用藥物的組成成分中，大多都含有促進吸收類藥和營養(yǎng)代謝類藥。前者如麝香、冰片，其有效成分可促進其他藥物的透皮吸收，使藥物穿過角膜、結(jié)膜、血-房水屏障，到達房水、晶狀體、玻璃體和視網(wǎng)膜。后者如珍珠、昆布。珍珠中含碳酸鈣和多種氨基酸及微量元素，能抑制晶狀體的氧化。昆布中所含碘鹽及氨基酸直接參與眼球的新陳代謝活動，從而抑制其渾濁變性。各種藥物成份按不同的組方配上活血祛瘀藥、清熱藥等，制成散劑或水劑，用以涂眼或點眼，少數(shù)采用注射或是結(jié)合內(nèi)服中西藥來治療。

目前應(yīng)用于糖尿病性白內(nèi)障的中藥有糖障明、苦骨及小檗胺。糖障明由紅須參、黨參、干地黃及決明子等制成，能使STZ糖尿病大鼠晶狀體細胞中α-晶體蛋白相對含量升高，降低血糖、糖基化血清蛋白質(zhì)和MDA含量及晶狀體中葡萄糖、果糖和山梨醇含量，還能提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和GPX的活性及血清胰島素水平，抑制糖尿病性白內(nèi)障的形成［24］。實驗研究發(fā)現(xiàn)中藥苦骨(sophora subpro strata kugua)的提取物可能通過抑制AR的活性，防止STZ糖尿病大鼠白內(nèi)障的發(fā)生［25］?？寡趸瘎┘白杂苫宄齽┬￠薨?中藥提純單體化合物)可延遲SOD、過氧化氫酶(catalase，CAT)等酶的活性降低，延遲和阻止晶狀體上皮細胞DNA的單鏈斷裂損傷，促進 DNA 修復(fù)［26］。

3 手術(shù)

藥物治療的目的是支持晶狀體的營養(yǎng)，從而延緩晶狀體衰老和代謝障礙，但藥物不能使晶狀體恢復(fù)透明，只有手術(shù)才能使患者重見光明。手術(shù)的關(guān)鍵是術(shù)前血糖有效的控制，糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)前理想的血糖控制3.90～6.11 mmol/L，較好控制為 6.12 ～7.22 mmol/L，一般控制 7.23 ～8.33 mmol/L，8.34 mmol/L以上為控制不佳。此外，要保持白內(nèi)障術(shù)后效果，術(shù)后應(yīng)定期檢查血糖，調(diào)整降糖藥物應(yīng)用，減少糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。糖尿病性白內(nèi)障患者施行超生乳化白內(nèi)障吸除術(shù)是安全的，注意術(shù)前有效控制血糖，提高手術(shù)技巧，縮短手術(shù)時間，可達滿意效果。

目前白內(nèi)障手術(shù)是指現(xiàn)代囊外白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶體植入術(shù)，主要包括兩種:(1)小切口白內(nèi)障囊外摘除并人工晶體植入術(shù)(ECCE+IOL);(2)超聲乳化白內(nèi)障摘除并可人工晶體植入術(shù)(PHACO+IOL)。臨床對照試驗研究表明，PHACO術(shù)式在減輕術(shù)后反應(yīng)，減少術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥，縮短恢復(fù)期，盡早提高視力方面都優(yōu)于ECCE，而且在較高血糖水平時PHACO術(shù)式安全性也高于 ECCE［27］。

綜上所述，糖尿病性白內(nèi)障影響因素很多，隨著實驗手段和技術(shù)的不斷發(fā)展，對其發(fā)病機制的研究日益深入，對防治糖尿病性白內(nèi)障藥物的開發(fā)也越來越具有針對性。行白內(nèi)障超聲乳化吸出及人工晶狀體植入術(shù)也是切實可行的，不但能提高視力，而且為觀察眼底視網(wǎng)膜病變及進行有效治療提供了機會，從而提高了患者的生存質(zhì)量［28］。

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