王國佐，葛金文

（湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410007）

隨著中藥現(xiàn)代化進程的日益推進，運用中藥藥物代謝動力學的理論研究中藥和中藥復方作用機制、設計及優(yōu)選給藥方案,促進其新藥開發(fā)、劑型改良及標準化已經(jīng)成為研究熱點。但因中藥及其復方成分復雜,藥理作用的多樣性,讓中藥的藥動學研究較通常的化學藥物更為困難。綜觀近些年的文獻資料，本文試對中藥藥物代謝動力學的研究進展進行綜述。

1 研究進程

我國中藥藥動學較系統(tǒng)的研究始于陳瓊華教授[1]1963年對單味中藥大黃的體內過程的研究，其發(fā)展經(jīng)歷3個階段：一階段(1949～1970年)，主要進行活性成分的體內過程研究,但未應用現(xiàn)代藥動學理論,對實驗數(shù)據(jù)作動力學分析；二階段(1970～1990年)，中藥藥動學迅速發(fā)展,相關論文大幅增加,更多高靈敏的現(xiàn)代分析儀器和測定方法的應用,在有效成分的藥動學研究中動力學模型理論廣泛開展,如丹參、人參、銀杏葉等的藥動學研究資料已在文獻中有闡述[2-8]。新藥審評辦法對新藥藥動學研究要求的提高促進藥動學發(fā)展；三階段（1990年至今）,中藥藥動學作為一門新興學科正在形成。新理論、新學說如“證治藥動學”[9]、“辨證藥動學”、“復方散彈理論”等涌現(xiàn)，極大豐富了中藥藥動學研究[10]。

2 研究方法

當前中藥藥動學研究方法主要分為兩大類：一類是針對有效成分明確、可定量分析方法測定的中藥及復方，即血藥濃度法；另一類是適用于組方復雜,有效成分不明或缺乏微量定量檢測方法的中藥及其制劑，主要以生物效應法為研究手段，包括毒理效應法、藥理效應法和微生物法的檢測方法等。

2.1 血藥濃度法

作為經(jīng)典的藥動學研究方法,血藥濃度法能夠認知藥理作用強度的變化規(guī)律，能夠探討藥物的分布、生物利用度、生物轉化和排泄途徑等藥動學研究的關鍵問題。具有靈敏度高、專屬性強、準確度和精密度高等特點。肖鳳霞等[11]采用高效液相法，以藥動學軟件擬合藥－時曲線測定四逆注射劑在大鼠體內的時-量效關系，了解四逆湯制劑在大鼠體內的動力學過程。徐凱建等[12]利用紫外分光光度法以“雙黃連”兩種主要成分黃革苷，綠原酸為控制指標，測定注射劑與氣霧劑的人體血藥濃度。求出Auc 0～6 h、Cmax、Tp值和絕對生物利用度。蘇濤等[13]研究口服馬兜鈴酸I在大鼠體內的藥物代謝動力學特點，結果表明馬兜鈴酸I體內的分布具有器官特異性。廖蕓等[14]應用的HPLC法測定環(huán)孢素A血藥濃度方法,發(fā)現(xiàn)該法簡便、快速、可靠適于臨床。劉史佳等[15]用LC-MS法測定給藥后大鼠血漿中柴胡皂苷a藥物濃度,利用DAS軟件擬合并計算其藥代動力學參數(shù)。大鼠單劑量靜注柴胡皂苷a 5 mg/kg后,血藥濃度-時間曲線呈二室模型，發(fā)現(xiàn)該方法操作簡便、快速、靈敏、專屬性強,可用于柴胡皂苷a的體內大批量樣品定量分析及藥代動力學研究。

2.2 生物效應法

生物效應法是以藥效為指標進行藥動學研究，求取藥動學參數(shù)的理論和方法[16]。潘嘉等[17]以甩尾法(溫浴法)鎮(zhèn)痛效應為指標,鼻腔給予川芎揮發(fā)油后測定其表觀藥動學參數(shù)，發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油鼻腔給藥的達峰時間較快,吸收迅速,起效時間短。魏敏等[18]用藥物累積法測定丁公藤注射液的表觀動力學參數(shù)，結果丁公藤注射液在小鼠體內符合一房室開放式模型，為臨床提供參考依據(jù)。張世玲等[19]因血栓通是豬十二指腸腸黏膜提取的一種類肝素,結構不清,測定血藥濃度計算半衰期較困難，運用效量半衰期方法測定血栓通藥動學參數(shù)。丁龍其等[20]利用微生物法測定家兔中慶大霉素藥代動力學，實驗根據(jù)藥動力學原理制訂給藥方案及監(jiān)護，得出結論本法測定簡便，精確度高。吳正平[21]研究一枝黃花皂普對小鼠腹腔注射的急性毒性，測定半數(shù)致死量（LD50）。得出結論一枝黃花皂苷預期臨床應用安全性良好，但較大劑量可顯示一定的毒性作用。

3 中藥藥動學研究存在的問題

血藥濃度法因藥物在體內發(fā)生了生物轉化，在血漿或血清中藥物的濃度低，干擾因素多，測定結果的差異大。使用該法時采血時間的確定對于血藥濃度有著明顯關系，因此藥物的血藥濃度監(jiān)測結果的意義應堅持個體化原則，更利于指導臨床用藥。唐蕾等[22]分析該院開展抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測以來的病例資料，發(fā)現(xiàn)影響血藥濃度測定結果的因素是多方面的，病例之間個體化差異較大，提出對血藥濃度監(jiān)測結果的意義應堅持個體化原則，提高對臨床用藥的指導。

生物效應法重現(xiàn)性、可比性較差，無法闡明臟器分布、代謝途徑等關鍵問題。譚春梅等[23]采用高效液相色譜-蒸發(fā)光散射法測定黑歸脾丸中黃芪甲苷含量，采用薄層掃描法測定黃芪甲苷含量時存在重現(xiàn)性差的缺點，而采用高效液相色譜-紫外法測定時，黃芪甲苷屬于末端吸收，要求黃芪甲苷的質量濃度較高，干擾較大，重現(xiàn)性也較差，無法闡明臟器分布、代謝途徑等問題。

評價中藥復方制劑的藥動學時，用某一成分的代謝情況代表整個復方。因中藥復方制劑中不同成分的藥動學特征有差異，復方制劑中某一成分的代謝情況無法反映整個制劑的水平，只是對某一成分或某一藥效進行研究是不夠的。即使是結構極為相似的兩種成分之間，也可能存在藥動學的差異。賀福元等[24]對大鼠血漿中補陽還五湯中黃芪甲苷的含量進行了測定，并進行了藥動學研究，發(fā)現(xiàn)補陽還五湯總方及總苷中的黃芪甲苷大鼠體內藥動學參數(shù)不盡相同，可能是由于總方的成分組合與總苷部位的成分組合不同，各有效成分相互作用而產生不同結果。

運用藥動學方法闡明某種中藥及其復方的療效時未采取多種方法結合不能充分說明其療效。在研究某種中藥及其復方制劑時需結合多種方法，采用單一某種研究方法不能充分說明其療效，很多藥動學研究方法之間存在相關性。趙祎鐳等[25]制備人參四逆注射劑，采用藥物累積法,以小鼠急性死亡率為指標，測定藥物動力學參數(shù)。以甘草酸為指標性成分,采用血藥濃度法考察復方制劑中甘草酸在大鼠體內的藥動學行為。通過藥物累積法研究人參四逆注射劑觀察小鼠體內藥物動力學過程,與大鼠體內血藥濃度法測定結果進行比較。發(fā)現(xiàn)血藥濃度法與藥物累積法測定結果具有一定相關性,相互補充更能說明復方制劑配伍后的整體療效。

缺乏有效地中藥成分體內微量定量定性分析方法，無法較好闡明中藥及其復方的作用物質基礎。中藥成分復雜，單味藥也可稱為“小復方”，所以無論是復方還是單方，其藥效都是多種化學成分相互作用所產生的綜合效果。而且絕大多數(shù)有效成分不明確或干擾因素太多甚者有的成分含量低,其血、尿和其他組織中的濃度更低,缺乏體內微量定量分析方法，導致無法很好認識中藥復方作用的物質基礎。夏云等[26]發(fā)現(xiàn)生脈散全方的化學成分在煎煮后，產生了新成分5-羥甲基-2-糖醛，進一步分析配伍作用發(fā)現(xiàn)是麥冬與五味子共煎過程中生成的，并與量的配伍有關系；且生脈散全方及人參與麥冬、麥冬與五味子配伍中人參皂苷的含量也發(fā)生了變化。

4 展望

加強中醫(yī)整體觀思想，完整、全面地建立中藥藥動學-藥效學模型。找出血藥濃度、藥理效應和時間三者的關系,有利于弄清中藥方劑體內動態(tài)變化規(guī)律,逐步形成宏觀與微觀辯證統(tǒng)一的完善的中藥藥動學體系。

創(chuàng)立新理論或方法學以適應新發(fā)展的需要。單味中藥尤其是中藥復方仍有很多問題亟待解決：如何利用現(xiàn)代科學技術如指紋圖譜技術、生物技術等進行藥動學研究，如何從分子水平、細胞水平上進行中藥藥動學研究等。當前中藥藥動學研究之所以未獲得重大突破，重要原因是缺乏創(chuàng)新性理論和方法學。因此中藥藥動學研究亟需新的理論和方法作為指導,才能取得突破性發(fā)展。

與物質基礎研究相結合開展中藥及其復方藥動學研究。在中藥及其復方的研究中認清的物質基礎對于了解藥物療效十分關鍵。中藥體內成分研究又是闡明中藥藥效物質基礎的基本方法。因此可結合中藥化學指紋圖譜和中藥生物指紋圖譜，考察中藥胃腸動力學、血清藥化學等有效組分動態(tài)變化的主要過程，實現(xiàn)中藥藥效物質基礎的現(xiàn)代化學、藥理學和分子生物學等多學科方法的表達說明。

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