陳峰 陸建明

對于腦血管疾病患者產(chǎn)生臨床癥狀之前，只能從相關(guān)的檢查中獲取信息，目前常用的檢查方法有眼底檢查、腦阻抗血流圖、經(jīng)顱骨超聲彩色多普勒斷層法、數(shù)字減影血管造影術(shù)、CT和CT血管成像、磁共振成像和磁共振動脈造影。這些檢查方法共同的不足之處在于，它們都只能發(fā)現(xiàn)較大血管的病變，而不能檢出微小血管病變。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，到上世紀(jì)90年磁共振T*2加權(quán)梯度回波成像(gradient-echo m agnetic resonance im aging，GRE-MRI)技術(shù)的應(yīng)用，使作為腦內(nèi)微血管病變標(biāo)志的腦內(nèi)微出血(intracerebralm icrobleeds，CMBs)才逐漸被人們重視。CMBs一般定義為在GE序列上的表現(xiàn)為均勻一致直徑2～5mm的卵圓形信號減低區(qū)，周圍無水腫。CMBs是由于基底節(jié)區(qū)或皮層下微血管的破裂，大多數(shù)無臨床癥狀，在GRE序列上信號丟失考慮是由于含鐵血黃素沉積造成的，血細(xì)胞的分解產(chǎn)物導(dǎo)致局部磁場不均勻?qū)е滦盘杹G失。當(dāng)排除了血管間隙、軟腦膜的含鐵血黃素沉積或者不伴有出血的皮層下的鈣化灶，即可確認(rèn)為CMBs病灶。CMBs的好發(fā)部位主要為皮層、皮層下白質(zhì)、丘腦、基底節(jié)、腦干和小腦等部位。

1 危險因素和發(fā)病機(jī)制

高血壓、腦淀粉樣變性(cerebral am y loid angiopathy，CAA)、CADASIL(伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病cerebral autosomal dom inant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy)、既往缺血性卒中等造成的腦微血管病變是CMBs形成的主要原因。

1.1 高血壓

ICH(intracerebral hem orrhage，腦出血)和腔隙性腦梗死是腦小動脈病變的結(jié)果，而CMBs最常見于ICH和腔隙性腦梗死患者，其數(shù)量與ICH的數(shù)量或腔隙性腦梗死的數(shù)量以及白質(zhì)缺血性改變的數(shù)量呈正比，CMBs病理學(xué)檢查具有中度-重度纖維玻璃樣變性[1]，提示CMBs與腦小動脈病密切相關(guān)。引起ICH的小動脈脂質(zhì)玻璃樣變和微動脈瘤的最重要的原因是高血壓。高血壓病患者腦小血管的管壁薄弱，尤其是平滑肌被纖維組織取代或被壞死組織取代，則可發(fā)生血管破裂，此前可以有或沒有動脈瘤的形成[2]。左心室肥大通常作為高血壓靶器官損傷的標(biāo)志[3]。超聲心動圖提示，左心室肥大的患者(含缺血性卒中72例和出血性卒中30例)中，基底核、丘腦或幕下CMB伴隨更嚴(yán)重的左心室肥大。多因素分析表明，CMB的數(shù)量與左心室肥厚和既往卒中史有關(guān)。左心室質(zhì)量指數(shù)程度(mass index grade)是中樞灰質(zhì)核團(tuán)和幕下非皮質(zhì)下白質(zhì)CMB嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險因素[4]。近期我國研究也提示腦微出血與高血壓病史相關(guān)[5]。

1.2 腦淀粉樣變性

CAA是70歲以上老年人原發(fā)性腦葉出血的主要原因。腦淀粉樣血管病(CAA)是淀粉樣物在血管壁的沉積，隨著CAA的進(jìn)展，淀粉沉積的血管壁發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，如各層之間裂縫，微動脈瘤形成和纖維素樣壞死[6]。CMBs常見于散發(fā)性(16%～38%)或遺傳性(69%)CAA[7]。Lee等[2]報道了晚期高血壓和CAA可導(dǎo)致CMBs在不同區(qū)域分布，前者CMBs好發(fā)于顳枕葉，后者則為頂葉，而且CAA相關(guān)的CMBs幾乎無例外地發(fā)生在皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，罕見累及深部灰質(zhì)核團(tuán)、胼胝體、小腦或腦干，而高血壓CMBs的最常見定位是基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、小腦或腦橋。這些發(fā)現(xiàn)有可能對早期伴有孤立性皮質(zhì)-皮質(zhì)下CMBs的CAA患者提供鑒別診斷的依據(jù)。具有腦葉出血病史的患者，多次腦葉出血則提示這種出血可能為CAA，但其中一些仍可能屬于高血壓性微血管病變。皮質(zhì)-皮質(zhì)下的低密度灶可能代表高血壓性微血管病CMBs，也可能是CAA的CMBs，或兩種血管病同時存在。所以依據(jù)CMBs的分布部位來判斷血管病變的類型并不可取。CAA可能是CMB的獨(dú)立危險因素。CAA患者中CMBs的高發(fā)率與疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)ICH和CAA相關(guān)損害有關(guān)。組織病理學(xué)證實，在高血壓微血管病變合并淀粉樣腦血管病變的患者中，CMB分布得更加廣泛CAA與ApoE4和ApoE 2等位基因有關(guān)，但CMB與ApoE的關(guān)系尚未得到證實。

1.3 CADASIL

CADASIL是一種由19號染色體Notch3基因突變導(dǎo)致的顯性遺傳性的小血管病變，以小動脈病變?yōu)橹?，典型的臨床表現(xiàn)為反復(fù)的腦缺血發(fā)作或腦梗死、認(rèn)知障礙、有先兆的偏頭痛以及精神異常，偶有ICH個案報道，提示受累的動脈并非具有出血傾向。但是Oberstein等[7]用GE-T 2W-MR研究了63例CADACIL病及其家庭成員，發(fā)現(xiàn)31%癥狀性CADASIL Notch受體攜帶者具有CM Bs，相對于其他類型的腦小血管疾病，CADASIL發(fā)病較早(多在40～60歲)。研究發(fā)現(xiàn)，25%的Notch受體攜帶者存在CM B，有癥狀的Notch受體攜帶者CM B，達(dá)31%。有些研究中，CADASIL者CMB發(fā)生率可高達(dá)69%，且多呈多病灶。Choi等[4]研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀的CADASIL患者25%有ICH，其發(fā)生與CMBs的數(shù)量密切相關(guān)。

1.4 抗血小板聚集或抗凝治療

有研究認(rèn)為，抗血栓藥主要是抗血小板凝集藥物的應(yīng)用組CMB發(fā)生率高，抗血小板凝集藥物的使用與CMB的出現(xiàn)顯著相關(guān)。Fan等[8]研究了121例年齡為(67.96±10.97)歲的急性腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)CMB與缺血性卒中的進(jìn)展無顯著關(guān)聯(lián)，但在繼發(fā)出血的腦梗死患者中，絕大多數(shù)曾使用過阿司匹林和抗凝藥，早期應(yīng)用抗凝藥與CMB的發(fā)生顯著相關(guān)。服用阿司匹林的ICH患者比服用阿司匹林無ICH者更常見到CMB，提示服用阿司匹林若合并微出血則是患者發(fā)生ICH的危險因素。但是抗血小板聚集治療的出血風(fēng)險可能很低，故對合并CMBs的血栓性疾病患者二級預(yù)防時應(yīng)評估治療風(fēng)險。

1.5 其他

CMBs與其他腦微血管病形態(tài)學(xué)改變顯著相關(guān)，例如腔隙和廣泛腦室周圍及深部白質(zhì)缺血性高密度損害。研究發(fā)現(xiàn)，無論是出血性還是缺血性卒中，初發(fā)還是復(fù)發(fā)性卒中，CMBs的發(fā)生率都與白質(zhì)缺血程度密切相關(guān)[8]。

2 影像學(xué)表現(xiàn)

ICH后，血腫信號的強(qiáng)度隨血紅蛋白演變的時間而改變。出血急性期(含氧或去氧血紅蛋白)T 1W像上呈低信號或等信號，而亞急性血腫呈高信號；慢性期血腫由于含鐵血黃素的沉積，在所有序列上均呈低信號；陳舊性出血，含鐵血黃素存留在巨噬細(xì)胞內(nèi)，它的磁性導(dǎo)致T2W像質(zhì)子旋轉(zhuǎn)發(fā)生快速相移，造成MR局部信號丟失，從而使得陳舊出血灶在T 2W像上呈現(xiàn)為周邊無水腫帶的局灶性低密度影。

CT及自旋回波T 2W對少量含鐵血黃素不敏感，而GRET 2W-MR序列對磁化率的差別高度敏感，很容易發(fā)現(xiàn)這種病變。單攝梯度回波T 2W可以在2s內(nèi)獲得全腦資料[9]，只要存在CMBs，就能夠查出。但需要注意將CMBs與導(dǎo)致GRE信號缺失的其他原因相鑒別，如局部鈣化、小血管畸形、海綿狀血管瘤、剪切性損傷也可引起GRE-T2W-MR局灶性低信號改變?；坠?jié)區(qū)的鈣或鐵沉積也可有與CM Bs類似的影像學(xué)表現(xiàn)，但往往呈對稱性分布，CT上可見高密度影。海綿狀血管瘤與CMBs難以區(qū)分，但其常出現(xiàn)癲癇和局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀且發(fā)病年齡較輕，大多可在常規(guī)T1W、T2W上發(fā)現(xiàn)病灶。如橫斷面上的小血管流空影常與CMBs難以鑒別，但可通過多層掃描顯示血管走行來加以區(qū)分。此外，MBs還應(yīng)與繼發(fā)于腦挫裂傷、外傷性彌漫性軸索損傷的斑點(diǎn)狀病變、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥相鑒別。由此可見，對于GRE-T2W-MR信號缺失的原因，應(yīng)根據(jù)病史、病變的位置、數(shù)目、分布以及相應(yīng)的影像學(xué)表現(xiàn)做出綜合判斷。

在不同病因的患者中，CMBs的分布可能有所不同。在腦出血患者中，CMBs多位于丘腦，其次為基底節(jié)區(qū)、皮層一皮層下區(qū)域和幕下區(qū)域。在缺血性卒中CMBs分布依次為皮質(zhì)下白質(zhì)丘腦、基底節(jié)、腦干、小腦。而在CAA患者中，可能多數(shù)位于皮層-皮層下區(qū)域。CADASIL患者中，CMBs的平均直徑小于5mm，但最大直徑達(dá)10mm，多數(shù)在丘腦、皮層及皮層下白質(zhì)也有分布[10-11]。

平面回波成像(echo p lanar im aging，EPI)也是一種較常用的序列，是在梯度回波的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，以讀出方向連續(xù)施加梯度場的方法來產(chǎn)生多個梯度回波，可以在一次激發(fā)后得到所有的空間信息，是目前最快的MRI成像方法，特別適用于不合作、煩躁、小兒以及幽閉恐懼癥患者。此外，由于EPI技術(shù)采用一組梯度回波，故對磁敏感效應(yīng)具有較高的敏感性。研究顯示，CMBs在GRE-T 2W-MR序列上顯示良好，而SE T 1W I、FSE T2W I、DW I序列均未能顯示，與N ighoghossian等[12]的研究結(jié)果基本相符。雖然EPI對顯示出血敏感，但在研究中采用EPI檢出的MBs數(shù)目較GRE-T2W-MR無明顯差異且圖像信噪比欠佳，說明GRE-T2W-MR仍是檢測CMBs的首選方法，EPI可作為GRE-T2W-MR的補(bǔ)充手段，將MRI的GRE序列和SW I序列相結(jié)合，將會使CMBs的診斷更準(zhǔn)確[13]。

3 腦內(nèi)微出血的臨床意義

CMBs的發(fā)現(xiàn)具有重要的診斷意義。

3.1 CMBs是血管壁疾病的標(biāo)志

CMBs是血管壁疾病的標(biāo)志，發(fā)生ICH的危險性較高，卒中治療時應(yīng)加以考慮。MRI對脫氧血紅蛋白感，可評估ICH的不同分期，而CT僅能檢出急性亞急性出血。溶栓治療前，MRI檢查有無CMBs很重要的價值。研究發(fā)現(xiàn)，有CMBs的急性腦梗死患者在采用溶栓治療或抗凝治療時發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的概率明顯高于無CMBs的患者。治療前GRE-T 2W-MR序列上發(fā)現(xiàn)少量CMBs的缺血性腦卒中患者仍可安全地接受溶栓治療，而多發(fā)的CMBs則可能是彌漫性出血傾向的表現(xiàn)。因此有學(xué)者提出，對準(zhǔn)備實施溶栓、抗凝治療的患者應(yīng)預(yù)先進(jìn)行GRE-T2W-MR檢測。既往CT確診有腦出血病史者，是溶栓禁忌證，但對于GRE-T 2W-MR發(fā)現(xiàn)CMBs的患者是否可行溶栓治療尚無相應(yīng)指南，提前發(fā)現(xiàn)有可能導(dǎo)致溶栓后出血轉(zhuǎn)化的因素，將有助于溶栓病例的篩選，從而最大程度減少合并癥的發(fā)生。

3.2 CMBs是一種易于出血的腦微血管病

CMBs是一種易于出血的腦微血管病，預(yù)示將來可發(fā)生出血性卒中。ICH患者常有腦白質(zhì)缺血和底節(jié)區(qū)腔隙灶，說明微血管病變既可造成出血性腦損害，也可造成缺血性腦損害。腦微血管病變使血管壁變得脆弱，從而導(dǎo)致出血，如果血管沒有破裂，則可能發(fā)生節(jié)段性血管閉塞，從而導(dǎo)致腔隙性梗死。因此，有人提出，CMBs與ICH或腦梗死有著共同的病理學(xué)基礎(chǔ)，CMBs也可預(yù)測再發(fā)性ICH、抗凝后ICH或抗血小板治療預(yù)防缺血性卒中出現(xiàn)的ICH等并發(fā)癥。

3.3 腦淀粉樣變性

隨著CAA的進(jìn)展，淀粉沉積的血管壁發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，如各層之間裂縫、微動脈瘤形成和纖維素樣壞死。微動脈瘤周圍的腦組織中可見小出血，含有含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞，梯度回波-快速平面成像(GRE-EPI)所見的低信號能夠發(fā)現(xiàn)通過動脈壁漏出的血液殘留物，多發(fā)CMBs的存在提示微血管病已很嚴(yán)重，受累血管易于出血。因此，CAA患者的CMBs可作為判斷疾病進(jìn)展的一個指征，CM Bs的檢出有助于評價CAA病程進(jìn)展情況。

3.4 CADASIL患者年齡依賴性的CMB增多

CADASIL患者可見年齡依賴性的CMB增多，提示出血危險性很高，如果對這些患者進(jìn)行抗凝或抗血小板治療則需高度警惕腦出血的發(fā)生。

3.5 與腦血管疾病患者的認(rèn)知功能損害有關(guān)

CMBs數(shù)目的增多，證明新的受累小血管增多。研究證明，CMBs并不是完全無癥狀的，CMBs數(shù)目和患者認(rèn)知缺陷和功能障礙存在一定相關(guān)性，隨著CMBs數(shù)目的增加，患者認(rèn)知缺陷和機(jī)能障礙逐漸加重。W erring等[14]研究認(rèn)為，患者認(rèn)知缺陷和機(jī)能障礙可能與額葉和基底節(jié)區(qū)組織損害有關(guān)，CMBs破壞了額葉皮層下的聯(lián)絡(luò)纖維。這個發(fā)現(xiàn)對于診斷伴有認(rèn)知缺陷和功能障礙卒中患者有提示作用。對腦卒中患者應(yīng)常規(guī)行GER-T2W I檢查以檢測CMBs，從而為臨床評價有無進(jìn)行性出血傾向的微血管病變及其嚴(yán)重程度提供信息，對于減少出血性腦卒中、血管性癡呆的發(fā)生，對于適當(dāng)應(yīng)用抗高血壓治療和抗血小板治療改進(jìn)卒中患者治方案以及判斷預(yù)后具有重要的臨床意義。

4 總結(jié)

CMBs是隨著新的影像學(xué)技術(shù)的廣泛使用而逐漸被人們認(rèn)識的一種微小血管病變。現(xiàn)有的臨床研究已證實，腦微出血與卒中，特別是與出血性卒中有密切關(guān)系，對缺血性卒中患者出血性轉(zhuǎn)化具有預(yù)測意義[15]。CMBs更常見于再發(fā)血管事件，可能因為它們反映了更嚴(yán)重的小血管病。大量皮質(zhì)下CMBs可預(yù)測再發(fā)ICH和腔隙性梗死。CMBs也可能是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的潛在血管病變(如CAA或高血壓性小血管病)的生物學(xué)標(biāo)志[16]。特別對高血壓、腦小血管病、CAA和需要抗凝血治療的患者而言，CMBs影像學(xué)證據(jù)比其他臨床或形態(tài)學(xué)改變更有助于對出血并發(fā)癥高?；颊叩蔫b別，成為ICH危險分層潛在的重要依據(jù)。因此CMBs對腦卒中患者治療方法的選擇和預(yù)后的判斷有著重要意義。

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