盧宏柱 樊啟紅 周建華

(長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，湖北 荊州 43400) (長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 荊州市第一人民醫(yī)院兒科，湖北 荊州 434000) (華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030)

Alport綜合征29例臨床與病理分析

盧宏柱 樊啟紅 周建華

(長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，湖北 荊州 43400) (長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 荊州市第一人民醫(yī)院兒科，湖北 荊州 434000) (華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030)

目的：探討Alport 綜合征(AS)的臨床與病理關(guān)系。方法：回顧性分析1989年1月至2007年4月通過腎活檢確診的AS患兒29例的病理改變及臨床特點(diǎn)。結(jié)果：29例患兒均有典型的AS病理特征。另外還發(fā)現(xiàn)伴有輕度系膜增生11例，足細(xì)胞損傷13例，節(jié)段和球性硬化2例，間質(zhì)泡沫細(xì)胞5例。伴系膜增生或足細(xì)胞損傷患兒尿蛋白顯著增高。結(jié)論：腎小球基底膜的改變是AS的典型特征。然而，其他非特異性的改變?nèi)缦的ぴ錾?、足?xì)胞損傷、間質(zhì)泡沫細(xì)胞、節(jié)段或球性腎小球硬化也可見到，他們的出現(xiàn)預(yù)示著疾病向終末腎發(fā)展。

Alport綜合征；腎小球基底膜；病理學(xué)；臨床表現(xiàn)

Alport 綜合征(AS) 也稱作遺傳性進(jìn)行性腎炎，主要臨床表現(xiàn)為血尿、感音神經(jīng)性耳聾以及進(jìn)行性腎功能減退。以男性為主，女性表現(xiàn)不太典型，往往表現(xiàn)為鏡下血尿。大多數(shù)為X-連鎖遺傳，其基因?yàn)镃OL4A5膠原基因?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)還有常染色體隱性遺傳和顯性遺傳，位于COL4A3和COL4A4基因。其病理變化主要是基底膜的不規(guī)則增厚、變薄、分層、斷裂，并以此作為診斷AS的病理標(biāo)志。我們結(jié)合我科1989年1月至2007年4月通過臨床與病理診斷的AS 29例患者的臨床資料，分析小兒AS的臨床與病理特點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象腎活檢患兒29例，年齡2～15歲，平均7.5歲，男28例，女1例。起病時(shí)的表現(xiàn)：尿改變?yōu)槿庋垩?例(24.1%)，鏡下血尿11例(37.9%)，蛋白尿2例(6.9%)，其中1例為大量蛋白尿，血尿+蛋白尿9例(31%)；有7例起病時(shí)為單純性血尿者，后來發(fā)展為血尿+蛋白尿；神經(jīng)性耳聾4例，眼病變3例；腎小球?yàn)V過功能下降2例。伴有智力障礙2例(為兩兄弟)，伴食道高度擴(kuò)張1例。 診斷標(biāo)準(zhǔn)：按Flinter診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①肉眼血尿或鏡下血尿，或蛋白尿，或兩者都有，伴或不伴有耳聾，眼異常，腎臟病家族史；②腎活檢有典型的或非典型的GBM改變；③無其它形式的腎小球疾病。

1.2腎組織檢查光鏡：常規(guī)HE染色，Masson染色，PAS染色；免疫熒光查IgG、IgM、IgA、C3、C1q。常規(guī)電鏡檢查。

2 結(jié) 果

2.1病理特點(diǎn)

2.1.1光鏡下檢查特點(diǎn) 29例中未見異常改變9例，余20例(69.0%)均有不同類型的病理改變：僅腎小球病變9例，僅腎小管病變2例，腎小球和腎小管均發(fā)現(xiàn)病變9例。腎小球病理改變有：?jiǎn)渭冚p度系膜增生7例(35%)，毛細(xì)血管襻閉塞、狹窄，內(nèi)皮細(xì)胞增生1例(5%)，腎小球體積增大1例(5%)，局灶節(jié)段硬化及球性硬化6例(30%)，胎兒樣腎小球1例(5%)。小管間質(zhì)病理改變有：腎小管上皮細(xì)胞灶狀變性壞死，腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管萎縮，腎小管上皮細(xì)胞濁腫樣變性，間質(zhì)泡沫細(xì)胞。

2.1.2電鏡表現(xiàn) 各例均表現(xiàn)有基底膜不規(guī)則增厚、變薄、斷裂、分層。4例(13.8%)有GBM網(wǎng)狀改變。17例(58.6%)有足細(xì)胞病變，表現(xiàn)為部分足細(xì)胞腫脹及足突融合；5例(17.2%)部分腎小管基底膜分層。2.1.3免疫熒光檢查結(jié)果 15例(51.7%)未見免疫復(fù)合物沉積。在有免疫復(fù)合物沉積的14例中，以IgM ()～()沉積多見。IgM、C3沉積7例，IgM、C3、IgA沉積2例，IgM、C3、IgG沉積1例，IgM、C3、C1q沉積1例，IgM沉積1例，C3沉積1例，IgG沉積1例。

2.2性別特點(diǎn)本組29例患兒中，男性28例(96.6%)。女性只有1例，僅占3.4%，該例臨床表現(xiàn)為鏡下血尿，病理特點(diǎn)有典型的GBM改變，系膜輕度增生、足突部分融合、少數(shù)腎小球硬化及腎小管萎縮，系膜區(qū)有IgM和C3沉積；無腎臟病家族史；腎功能正常。

2.3家族史特點(diǎn)有家族史16例(占55.2%)。起病時(shí)的表現(xiàn)形式多樣，與無家族史的患兒相似。

3 討 論

3.1關(guān)于首發(fā)癥狀國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不一。一般認(rèn)為AS的首發(fā)表現(xiàn)是肉眼或鏡下血尿。在我們的病例中，首發(fā)表現(xiàn)呈多樣性。血尿最為常見，占62%。其他表現(xiàn)有血尿+蛋白尿，蛋白尿(1例達(dá)腎病綜合征水平)，有些患兒還伴有水腫和高血壓、低蛋白血癥，即以腎炎綜合征或腎病綜合征起病。馬捷[2]報(bào)道7例小兒AS，4例首發(fā)表現(xiàn)為血尿，3例為蛋白尿。郭順華等[3]綜合國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)98例中56例有詳細(xì)記錄患者(包括小兒和成人)首發(fā)癥狀依次為浮腫(47%)、肉眼血尿(14%)、鏡下血尿并蛋白尿(14%)、單純蛋白尿(11%)、腰痛(7%)、單純鏡下血尿(6%)。所以，雖然AS患兒起病以血尿?yàn)橹?，但也可以有其他各種形式。因此，如果單純從血尿?yàn)槭装l(fā)表現(xiàn)去考慮AS的診斷，可能會(huì)有部分患兒漏診。特別是以腎病綜合征起病的患兒，當(dāng)對(duì)激素耐藥時(shí)應(yīng)考慮該病，盡早做腎活檢以明確診斷。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道絕大多數(shù)AS患者以血尿起病，出現(xiàn)蛋白尿者較少，且多數(shù)為輕度蛋白尿，僅少數(shù)患者達(dá)腎病綜合征水平。而國(guó)內(nèi)患者有蛋白尿表現(xiàn)者的比例高且蛋白尿的程度重。這可能也與國(guó)內(nèi)AS患者就診時(shí)間較晚有關(guān)。蛋白尿可隨著病程延長(zhǎng)逐漸加重。此外，也不能除外這是國(guó)內(nèi)AS本身的特點(diǎn)[3-4]。

3.2尿液檢查的變化與腎臟病理的關(guān)系尿液的改變不僅多種多樣，而且是一個(gè)變化的過程。有的開始表現(xiàn)為血尿，后來發(fā)展為血尿+蛋白尿，蛋白尿的出現(xiàn)是否為疾病進(jìn)展的表現(xiàn)尚有爭(zhēng)議。從我們的病例觀察，AS患兒的蛋白尿從無到有，從輕度到重度的規(guī)律，認(rèn)為蛋白尿的出現(xiàn)及程度的加重可能與疾病進(jìn)展有關(guān)。因?yàn)槲覀冞€沒有發(fā)現(xiàn)血尿+蛋白尿的患兒出現(xiàn)蛋白減少或消失的例子。AS患兒的腎損害是進(jìn)行性的，是一種不可逆的，因此，蛋白尿的出現(xiàn)可能是疾病發(fā)展的一個(gè)標(biāo)志。Jais等[5]的研究也認(rèn)為蛋白尿是進(jìn)行性腎損害的標(biāo)志。蛋白尿是否與腎臟病理改變有關(guān)，White等[6]發(fā)現(xiàn)，球性硬化及節(jié)段硬化，泡沫細(xì)胞的出現(xiàn)與蛋白尿有關(guān)。還有其他報(bào)道也認(rèn)為大量蛋白尿與局灶節(jié)段腎小球硬化和間質(zhì)泡沫細(xì)胞有相關(guān)性。因此，AS患兒除了GBM的改變外，其他病理改變?nèi)缜蛐杂不⒐?jié)段硬化、泡沫細(xì)胞的出現(xiàn)等可能與蛋白尿的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。

3.3腎外表現(xiàn)耳聾和眼疾是常見的腎外表現(xiàn)。本組病例中各有3例。這些表現(xiàn)往往出現(xiàn)較遲，而且常被忽略。因?yàn)槎@是一種高頻神經(jīng)感音性耳聾，然后才發(fā)展為常頻性耳聾，因此，早期做電測(cè)聽有利于提高耳聾的檢出率。郭順華等[3]總結(jié)國(guó)內(nèi)AS患者(包括兒童與成人)98例患者中報(bào)道有聽力障礙者共66例，占67%，其中男性54 例，女性12例。男性發(fā)現(xiàn)耳聾的平均年齡為14.2歲，女性為15.4歲。耳聾的出現(xiàn)，標(biāo)志著疾病向腎功能不全進(jìn)展[3]。但耳聾出現(xiàn)較晚，在兒童診斷AS時(shí)不能作為早期診斷的依據(jù)。在這98 例中有眼部病變的有36例，占37%。其中，前錐形晶狀體3例(8%)，晶狀體混濁10例(28%) ，黃斑水腫、滲出7 例(19%)，視網(wǎng)膜黃斑周圍色素顆粒4例，視網(wǎng)膜炎4例，另有視網(wǎng)膜色素異常、鞏膜炎、近視和斜視等。前錐形晶狀體及黃斑周圍顆粒為AS的特征性表現(xiàn)，但從以上統(tǒng)計(jì)看，它們的檢出率低，故難以依靠這些表現(xiàn)來診斷該病。國(guó)外報(bào)道AS患者感音神經(jīng)性耳聾的發(fā)生率為45%～55%，眼部異常的發(fā)生率約為30%，而國(guó)內(nèi)AS患者這二者的發(fā)生率分別為67%和37%，均高于國(guó)外。我們發(fā)現(xiàn)還有智力減退和食道擴(kuò)張，是否與AS有關(guān)尚不清楚。

3.4病理改變的意義主要的光鏡異常有：節(jié)段或球性腎小球硬化，小管萎縮和間質(zhì)纖維增生、纖維化，系膜增生(包括系膜細(xì)胞增多和基質(zhì)增多)，腎小管上皮細(xì)胞變性壞死，毛細(xì)血管襻狹窄、閉塞。均是非特異性改變。但他們代表了疾病向ESRF進(jìn)展[5]。間質(zhì)泡沫細(xì)胞可見于持續(xù)大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥等顯著腎病綜合征表現(xiàn)的腎小球疾病，如局灶節(jié)段腎小球硬化、系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎。在無大量蛋白尿的情況下，間質(zhì)泡沫細(xì)胞的出現(xiàn)應(yīng)高度懷疑AS[6]。

免疫熒光：大多數(shù)病理免疫熒光陰性，少數(shù)在系膜區(qū)可見免疫復(fù)合物沉積，主要有IgM、C3、IgA、IgG、以IgM最多見，與國(guó)外報(bào)道相似。未發(fā)現(xiàn)其臨床意義。

電鏡：因?yàn)槲覀兊脑\斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考Flinter標(biāo)準(zhǔn)[1]，因此幾乎絕大多數(shù)都有基底膜不規(guī)則增厚、變薄、撕裂改變。有6例伴有網(wǎng)狀改變。足細(xì)胞病變主要是足突部分或全部融合；腎小管的改變主要是小管上皮細(xì)胞分層、撕裂，上皮細(xì)胞空泡變性；腎間質(zhì)增生，毛細(xì)血管排列不規(guī)則，有狹窄和閉塞現(xiàn)象；間質(zhì)纖維化。以往認(rèn)為彌漫性GBM變薄可能是AS的最初基本損傷，因?yàn)檫@種改變是年齡極小兒童的最突出表現(xiàn)。目前認(rèn)為，GBM的這種改變是因?yàn)棰粜湍z原網(wǎng)的缺陷所致，而Ⅳ型膠原的缺失又是因?yàn)棣?、α4、α5的缺失導(dǎo)致三股螺旋形成受到抑制所致[7]。

3.5家族史家族史在疾病的診斷中非常重要。有家族史的患者腎臟表現(xiàn)也各異，但特別應(yīng)注意的是血尿和腎功能減退。母系應(yīng)是詢問的重點(diǎn)。本組病例中有家族史者16例，9例為母系，這與該病大多數(shù)為X-連鎖有關(guān)。

3.6診斷Flinter等提出的診斷AS 的標(biāo)準(zhǔn)著重強(qiáng)調(diào)電鏡下病理改變，該標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，使不少患者被漏診。特別是薄基底膜病。因?yàn)锳S的早期病理改變是GBM的變薄。國(guó)內(nèi)外均有這樣的報(bào)道[6]：早期診斷為薄基底膜病，而后來發(fā)現(xiàn)為AS，特別是婦女和兒童。因此，婦女和兒童的血尿診斷為薄基底膜病時(shí)，AS不能完全被排除。AS 的超微結(jié)構(gòu)改變最具特征性，其改變多樣，包括GBM 厚薄變化及致密層的改變。AS早期階段光鏡下腎小球形態(tài)尚正常時(shí)電鏡下即可觀察到腎小球GBM 的異常，表現(xiàn)為GBM的板層狀分裂，形成板層狀基底膜。中期可看到最特征性的藍(lán)編狀(basket weaving) 或花紋狀改變。因此，小兒或婦女診斷薄基底膜病時(shí)一定要考慮是否為AS的早期表現(xiàn)。在診斷薄基底膜病時(shí)一定要慎重，只有當(dāng)其家族中年老男性有良性血尿且腎功能正常時(shí)，電鏡顯示為GBM變薄而且不伴其他改變時(shí)，才考慮薄基底膜病的診斷，否則，應(yīng)懷疑AS。雖然典型的病理改變是診斷AS的主要標(biāo)準(zhǔn)，但是也要注意早期的病理改變可以是不典型的。我們有2例做過2次腎活檢，首次腎活檢1例表現(xiàn)為腎小球輕微病變，另1例表現(xiàn)為MsPGN。因此，應(yīng)綜合臨床表現(xiàn)，追蹤觀察隨訪，甚至再次腎活檢，有利于提高確診率。

[1]Flinter F，Cameron J，Chantler C，etal.Genetics of classic Alport syndrome[J]. Lancet，1988，2：1005-1007.

[2]馬捷，張?zhí)┖?，周曉軍，? 小兒Alport 綜合征的臨床病理分析[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2001，17(6)：455-458.

[3]郭順華，丁潔，楊霽云.中國(guó)Alport 綜合征臨床特點(diǎn)與研究現(xiàn)狀[J].腎臟病與透析腎移植雜志，1999，8(1)：71-73.

[4]王芳，丁潔，俞禮霞，等. 中國(guó)Alport綜合征臨床特征[J]. 臨床兒科雜志， 2003， 21 (10)： 601-604.

[5]Jais JP，Knebelmann B，Giatras I，etal.X-linked Alport syndrome： natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families： A “European Community Alport Syndrome Concerted Action” study[J]. J Am Soc Nephrol，2003，14： 2603 -2610.

[6]White RHR，Rafat F，Milford DV，etal.The Alport nephropathy： clinicopathological correlations[J]. Pediatr Nephrol，2005，20：897-903.

[7]Gregory MC，Terreros DA，Barker DA，etal.Alport syndrome： clinical phenotypes，incidence and pathology[J]. Contrib Nephrol，1996，117：1-18.

[8]Mazzucco G，Marchi MD，Monga G. Renal biopsy interpretation in Alport syndrome[J]. Seminars in diagnostic pathology，2002，19(3)：133-145.

[9]Kashtan CE. Familial hematuria due to type IV collagen mutations： Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy Current[J]. Opinion in Pediatrics，2004，16：177-181.

[編輯] 一 凡

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2010.01.006

２０１０-０３-０２

盧宏柱（１９６２-），男，湖北荊州人，教授，碩士生導(dǎo)師，博士生，從事兒科學(xué)教學(xué)與研究工作。

R725

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1673-1409(2010)01-R016-03