劉雪君，李妍怡*

（甘肅省中醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，甘肅蘭州730070）

隨著我國越來越多人口進(jìn)入老齡化，腦梗死的發(fā)病率在逐年增加，大約80%的腦卒中病例為腦梗死［1-3］。腦梗死的發(fā)生可能與腦供血動脈壁病損、血液成分改變及血液流變學(xué)變化有關(guān)，特別是近年來關(guān)于p-選擇素及溶酶體蛋白的研究有很大的關(guān)系，本文回顧了國內(nèi)外關(guān)于腦梗死發(fā)病的相關(guān)因素的文獻(xiàn)及其p-選擇素及溶酶體蛋白在腦梗死中的作用機(jī)制，現(xiàn)綜述如下。

1 動脈壁的病變

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦梗死的主要原因最常見的有高血壓、高脂血證和老齡化引起的動脈粥樣硬化以及小動脈纖維玻璃樣變；其次為血液成分改變，血液中的有形成分?jǐn)?shù)量過多或功能異常引起血液黏稠度增加，血液凝固性加強(qiáng)，導(dǎo)致動脈血栓形成，使血管腔變窄或閉塞，局部腦組織缺血、缺氧、充血水腫、變性壞死，引起一系列臨床癥狀［4］。動脈粥樣硬化（AS）是其基本病因之一，其發(fā)病原因與脂質(zhì)代謝異常有密切關(guān)系，以小動脈玻璃樣變性最為常見。在AS發(fā)生發(fā)展中高脂血癥是損傷內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的主要因素［5］，但是目前關(guān)于血脂水平的高低與腦梗死預(yù)后的研究較少，二者關(guān)系仍不清楚，研究結(jié)果差異較大，到目前為止，流行病學(xué)研究既有認(rèn)為血清高密度脂蛋白（HDL）和中性脂肪與腦梗死的關(guān)系密切，也有認(rèn)為兩者間無關(guān)聯(lián)，尚無定論。日本的兩個流行病學(xué)研究［6-7］沒有發(fā)現(xiàn)腦梗死發(fā)病率與血清 TC之間的關(guān)系，但是發(fā)現(xiàn)腦出血的發(fā)病率與血清TC水平呈負(fù)相關(guān)。美國的一個研究發(fā)現(xiàn)中年男性的TC水平與腦梗死呈正相關(guān)，與腦出血呈負(fù)相關(guān)［8］。

2 纖維蛋白原與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展

纖維蛋白原是由肝細(xì)胞合成和分泌的一種糖蛋白，大約有80%存在于血漿中，是人體凝血系統(tǒng)的重要組成成分之一，在體內(nèi)經(jīng)凝血酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而發(fā)揮其凝血和止血功能。研究報道［9-10］，血漿纖維蛋白原是動脈硬化形成的重要的危險因素。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血漿中的纖維蛋白原（FIB）水平增高可能是發(fā)生缺血性腦血管疾病的一項常見的因素［11］。在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中，纖維蛋白原可以直接促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，反過來動脈粥樣硬化又使纖維蛋白原的生成增加，相互影響使病情加重。纖維蛋白原可顯著增加紅細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，纖維蛋白原是橋接紅細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附的中介，使紅細(xì)胞的變形性大大降低［12］，而它的凝聚能力逐漸升高，促使血小板聚集以便促進(jìn)血栓的形成。纖維蛋白原是促進(jìn)血小板聚集的最主要的血液蛋白質(zhì)，由于血小板膜上含有他的數(shù)萬個黏著受體，通過與受體的結(jié)合而使血小板聚集，促進(jìn)血小板的活化和交聯(lián)，以致血栓的形成。Ono等［13］發(fā)現(xiàn)腦血栓患者FIB含量明顯高于對照組，且隨者年齡的升高而升高。

3 血小板

動脈粥樣硬化是腦血管病重要的原因之一，有資料表明血小板的活化與腦血管疾病關(guān)系密切［14-16］。在循環(huán)血液中血小板基本處于靜息狀態(tài)，在各種理化和生物因子的作用下血小板被激活，向內(nèi)皮下變形、黏附、聚集、釋放，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生和單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的反應(yīng)，形成血栓。國外有研究認(rèn)為組織缺血后若腦血流的再通超過再灌注的時間窗，會產(chǎn)生再灌注的損傷，再灌注損害產(chǎn)生大量的氧自由基，凝血酶原及其他血小板活化誘導(dǎo)劑促使GMP-140等糖蛋白及一些黏附分子的進(jìn)一步表達(dá)，使中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞及血小板之間的相互作用加強(qiáng)，白細(xì)胞的大量浸潤聚集對微血管產(chǎn)生機(jī)械性阻塞，產(chǎn)生各種神經(jīng)毒性物質(zhì)損害腦組織。近年來血小板質(zhì)膜表面的糖蛋白（GP）的基因多態(tài)性在缺血性腦血管病發(fā)病中的作用成為研究的熱點。血小板GP的種類很多，比較重要的有GPⅠb、GPⅡb、GPⅢa及GPⅡb／Ⅲa、GPⅠb／Ⅸ／Ⅴ、GPⅠa／Ⅱa復(fù)合物。其作用是穩(wěn)定血小板黏附增加血小板內(nèi)聚力，GPⅡb和GPⅢa的生物合成是由不同的基因所決定的，基因均位于染色體17 q21-22上，GPⅡb／Ⅲa為免疫相關(guān)性血小板減少和抗血小板抗體的主要靶結(jié)構(gòu)，具有高度多態(tài)性。GPⅡb／Ⅲa遺傳學(xué)上的決定性差異可能導(dǎo)致血小板激活或聚集改變并影響這類疾病的危險性。GP受體的基因突變必然影響血小板表面受體的表達(dá)數(shù)量與質(zhì)量而影響血小板聚集。活化血小板與靜止血小板相比，其膜糖蛋白（GP）分子的種類、數(shù)量、分布和構(gòu)型等出現(xiàn)顯著變化，是活化血小板的分子標(biāo)志物［17-18］。

4 p-選擇素（CD 62 p）和溶酶體蛋白（CD 63）

CD 62 p又稱GMP 2140，是一種血小板膜糖蛋白（GP），屬黏附分子選擇素家族。主要集中在小靜脈、微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel2 Palade小體和血小板的α顆粒膜表面。有報道CD 62 p還存在于血小板致密體膜上，是相對分子質(zhì)量約為140×103的單鏈跨膜GP，由789個氨基酸組成，胞外區(qū)有730個氨基酸，含12個N-位糖基化位點，跨膜區(qū)和胞漿區(qū)各有24個和35個氨基酸。溶酶體顆粒膜上目前已知有3種膜GP即溶酶體完整GP（LMP-CD 63），溶酶體相關(guān)膜GP 1和2（LAMP-1，LAMP-2）。血小板的溶酶體需很強(qiáng)的刺激劑的誘導(dǎo)（如高濃度凝血酶或膠原）才能緩慢地與血小板質(zhì)膜融合釋放其內(nèi)容物，使血小板表面表達(dá)溶酶體顆粒膜GP。CD 63抗原為溶酶體整合GP，其相對分子質(zhì)量為53×103，包含238個氨基酸。該蛋白的生物學(xué)功能還不十分清楚，有研究提示其可能參與信號的傳遞。

4.1 CD 62 p、CD 63的功能 研究表明，CD 62 p具有介導(dǎo)活化血小板或內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞黏附的功能，因為CD 62 P屬于黏附分子選擇素家族中的主要成員，正常時存在于靜息血小板的α-顆粒膜上，血小板活化后，CD 62 p通過管道膜系統(tǒng)迅速分布于血小板質(zhì)膜表面，通過其凝集素區(qū)在細(xì)胞黏附和識別過程中起作用，可作為中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的受體，通過Ca2+參與調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附過程，使血小板與中性粒細(xì)胞黏附、聚集，形成血栓。此外，還可增加粒細(xì)胞／內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的纖維素的沉積，CD 62 p為活化血小板或內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞相互作用的主要橋梁，CD 62 p在血栓形成中起重要作用。另外，CD 62 p可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面向前滾動，使白細(xì)胞穿出血管壁進(jìn)入組織實質(zhì)，導(dǎo)致缺血區(qū)組織的損傷，是炎癥早期反應(yīng)的重要介質(zhì)。CD 63為一種溶酶體整合膜蛋白，在靜止血小板表面僅有極少的表達(dá)，而在活化血小板表面大量表達(dá)，CD 63分布在血小板的致密體和溶酶體膜上，隨著血小板的活化轉(zhuǎn)移至血小板膜表面，它是檢測血小板活化的理想指標(biāo)。

4.2 CD 62 p、CD 63在缺血性腦梗死病理過程中的損傷機(jī)制 CD 62 p、CD 63在缺血再灌注損害中有重要意義，這兩種物質(zhì)從內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)部到表面重新分布，可使血流中的多形核粒細(xì)胞（PMN）在內(nèi)皮上滾動，并促進(jìn)PMN與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附而產(chǎn)生對組織的損傷。這是由于一方面，白細(xì)胞與活化的血小板、內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，可形成微血栓，造成組織缺氧，導(dǎo)致對血管及神經(jīng)元的損害；另一方面，白細(xì)胞激活后通過CD 62 p、CD 63與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，白細(xì)胞將釋放大量毒性反應(yīng)產(chǎn)物如（H2O2、O-2）和各種酶（如蛋白酶、水解酶），其中H2O2在髓過氧化物酶催化下能與血清氯離子結(jié)合形成次氯酸，次氯酸及各種酶使血管通透性增加，而后者可造成大量酶的滲出、白細(xì)胞游出、白細(xì)胞隨之釋放氧自由基，這些反過來又促進(jìn)CD 62 p、CD 63表達(dá)，形成級聯(lián)反應(yīng)，繼而造成對機(jī)體的損傷。在缺血損傷的早期階段阻斷CD 62 p、CD 63的表達(dá)，使中性粒細(xì)胞在缺血區(qū)的聚集和黏附減少，就可以減少卒中后缺血區(qū)腦組織神經(jīng)元的死亡，減小梗死面積，改善患者的預(yù)后。

4.3 CD 62 p、CD 63檢測在缺血性腦卒中的診治

4.3.1 臨床意義 CD 62 p在血小板質(zhì)膜上的表達(dá)被認(rèn)為是活化血小板或血栓形成的特異性標(biāo)志物，它的表達(dá)呈釋放依賴性，并且與患者年齡、血壓、糖尿病及抗血小板藥物的應(yīng)用均可影響CD 62 P的表達(dá)，年齡是血小板聚集減少的強(qiáng)烈預(yù)測因子［19］。CD 63在正常血小板表面僅有極少數(shù)表達(dá)，而在活化血小板表面可達(dá)9 000～13 000個，因此可以作為活化血小板的標(biāo)志。

4.3.2 對缺血性腦卒中的診斷 Zeller等研究提示心源性腦栓塞患者CD 62 p、CD 63表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于動脈硬化性腦梗死。因此通過CD 62 p、CD 63的檢測可以鑒別腦卒中的不同亞型，缺血性腦卒中患者發(fā)病第1，3，7天的CD 62 p、CD 63表達(dá)均明顯高于健康對照組，提示缺血性腦卒中急性期血小板活化程度明顯增高。因此，這兩種物質(zhì)可作為對血栓性疾病的診斷，是一項十分有用的檢測方法。

4.3.3 對缺血性腦卒中的防治 急性腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科的急癥，如果在治療此疾病時能夠及時的發(fā)現(xiàn)病因并且做出對腦卒中的正確診斷和檢測，使腦卒中后并發(fā)癥的出現(xiàn)降到最低［20］。CD 62 p、CD 63可以作為導(dǎo)向溶栓的間接靶子，能夠縮短纖溶劑與血栓部位纖維蛋白間的距離，利用CD 62 p、CD 63作為血栓標(biāo)志之一，可為血栓性疾病的診斷和治療提供一條新的途徑，可以作為臨床評價腦梗死患者嚴(yán)重程度的一個具有重要參考價值的生物學(xué)指標(biāo)。但是，國內(nèi)外也有學(xué)者報道［21］，健康人血小板表面少量表達(dá)CD 62 p及CD 63，表明血液循環(huán)中存在少量活化血小板，可能是機(jī)體為維持凝血、纖溶系統(tǒng)功能平衡而存在的生理現(xiàn)象。Yamazaki等分別檢測了服用阿司匹林、噻氯匹啶和阿司匹林加噻氯匹啶3組患者的CD 62 p、CD 63表達(dá)，結(jié)果為：阿司匹林抗血小板較弱，但可以增強(qiáng)噻氯匹啶抑制CD 62 p、CD 63的表達(dá)能力。血小板GPⅡb／Ⅲa受體抑制劑和阿司匹林聯(lián)用有明顯減少凝血酶誘導(dǎo)血小板、中性粒細(xì)胞數(shù)和血中CD 62 p、CD 63表達(dá)。因此，針對多種誘因，通過CD 62 p、CD 63的檢測可指導(dǎo)臨床選擇用藥。

［1］楊磊，郝世淵，田鈞，等.21例超早期腦梗死溶栓綜合治療體會［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，26（3）：416-417.

［2］楊濤，劉志軍.中風(fēng)膏治療缺血性中風(fēng)臨床觀察［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2008，15（4）：83-84.

［3］于清香，馬云玲，84例腦梗死患者的護(hù)理體會［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，25（6）：942.

［4］趙穎，李莉，孟召蓮.丹參酮ⅡA磺酸鈉治療腦梗死的臨床研究［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，25（4）：491-492.

［5］Kiechl S，Egger G，May M et al.Chronic infection and risk of carotid athero selerosis prospective results from a large population study［J］.circulation，2001，103（8）：1064-1070.

［6］Ueshima H，Lida M，Shimamoto T，et al.Multivariate analysis of risk factors for stroke：eight years follow up of farming villages in Akita［J］.Jpn Prev Med，1980，9：722-740.

［7］Tanaka H，Ueda Y，Hayashi M，et al.Risk factors for cerebral haemorrhage and cerebral infarction in a Japanese rural community［J］.stroke，1982，13：62-73.

［8］Iso H，Jacobs DR，Wentworth D，Neaton JD.Cohen JD for the MRFIT research group.Serum cholesterol levels and six-year mortality in 350997 men screened for the multiple risk factor intervention trial［J］.N Engl J Med，1989，320：904-910.

［9］Juliien Bogousslavsky，Markku Kaste，Tom skyhooj Olsen，et al.Risk Factors and stroke Prevention ［J］.Cerebrovasc D is，2000，10（supp13）：12-21.

［10］Shinichi S，Masakazu N，MINORUL，et al.Plasma fibrinogen and coronary heart disease in urban Japanese［J］.J Am Epid，2000，152（5）：420-431.

［11］梁搏納，劉群.纖維蛋白原與頸動脈粥樣硬化斑塊和梗死面積的關(guān)系［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007，23（6）：90.

［12］林毅，王林，陳槐卿.纖維蛋白原、神經(jīng)氨酸酶對紅細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的影響［J］.生物物理學(xué)報，1995，11（4）：525.

［13］Ono N，Koyama T，Suchiro A，et al.Clinical significance of new coagulation and fibrinolytic markers in ischemic stroke patients［J］.Stroke，1991，22：1369.

［14］Karakantza M，Maniats A，Metallinos CI，et al.In vivo platelet activation in ischemic stroke patients［J］.Stroke，2003，34（10）：174-175.

［15］Ruggeri ZM.Mechanisms initiating platelet thrombus formation［J］.Thromb Haemost，1997，78（1）：611-616.

［16］Marquardt L，Ruf A，Mansmann U，et al.Course of platelet activation markers after ischemic stroke［J］.Stroke，2002，33（11）：2570-2574.

［17］Satoh K，Yatomi Y，Ozaki Y.Detection met hod for platelet activa2tion markers［J］.Rinsho Byori，2002，50（8）：773-778.

［18］Belniak，Legiec E，Stelmasiak Z.Blood platelet activation markers inpatient s wit h acute cerebral infarction during the earliest stage of t hedisease evaluation using flow cytomet ry met hods［J］.Neurol Neuro2chir Pol，2000，34（5）：853-864.

［19］Gilstad J R，Gurbel PA，Andersen RE.Relationship between ageand platelet activation in patient s wit h stable and unstable angina［J］.Arch Gerontol Geriat r，2008，2-16.

［20］馮春燕，張春紅.腦卒中康復(fù)中應(yīng)注意的問題［J］，長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，25（2）：204-205.

［21］Jayachandran M，Sanzo A，Owen WG，et al.Estrogenic Regulation of Tissue Factor and Tissue Factor Pathway Inhibitor in P1atelets［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，17.