胡瑞鉞，寇 光，徐小紅

（1.江西省人民醫(yī)院，江西南昌 330000；2.江西省新建縣人民醫(yī)院藥劑科，江西新建 330000）

糖尿病腎病（DN）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病致殘和致死的主要原因之一。DN臨床上早期表現(xiàn)為腎小球濾過率升高，隨后出現(xiàn)微量清蛋白尿，一旦出現(xiàn)明顯蛋白尿，病情將不斷發(fā)展，直至腎衰竭。在DN早期，及時有效地減少尿清蛋白，是逆轉(zhuǎn)和延緩DN發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。本文將探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶制劑（ACEI）在糖尿病腎病方面的應(yīng)用。

1 福辛普利對糖尿病腎病的作用機制

導致早期DN的主要原因是腎小球內(nèi)“三高”，即高濾過、高壓力及高灌注使尿清蛋白排泄率（UAER）增高。ACEI和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）對早期DN的保護機制在于這些藥物能降低血管緊張素對血壓和腎小球血液動力學的影響，降低小球跨膜壓；阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）對腎小球內(nèi)皮細胞的促增殖及系膜基質(zhì)的沉積作用，防止腎小球肥大及纖維化，減少DN患者的UAER，減緩腎小球濾過率（GFR）下降的速率[1-2]。福辛普利是新一代含膦酸基的ACEI，與一般ACEI相比，福辛普利具有優(yōu)秀的藥代動力學特征，谷峰比值高，每日1次即可維持較好的療效，它可同時從腎臟和肝腸排泄，對于腎功能減退的老年患者也不易發(fā)生藥物蓄積[3-7]。

2 福辛普利對糖尿病腎病的臨床療效

2.1 福辛普利聯(lián)合羅格列酮治療早期糖尿病腎病

我國河南省某醫(yī)院將2型糖尿病早期腎病患者80例 ，隨機分為對照組40例，給予福辛普利10 mg/d；治療組40例，給予羅格列酮4 mg/d+福辛普利10 mg/d，療程為3個月。結(jié)果顯示，治療組治療后尿清蛋白明顯下降，比對照組治療后尿清蛋白下降明顯，兩組治療后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。羅格列酮競爭性激活過氧化物酶體繁殖活化受體γ，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，增強外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗明顯，明顯改善2型糖尿病患者的代謝紊亂[8]；通過改善內(nèi)皮細胞功能，改善血管通透性，減少尿微量清蛋白（AIB）的排出[9]；同時羅格列酮還通過抗高血壓、改善炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化而起到保護腎臟的作用[10]。研究表明，ACEI治療早期糖尿病腎病除降低血壓、改善腎灌注外還有在血壓非依賴性腎保護的機制：①改善腎血流動力學，降低腎小球內(nèi)壓，減少蛋白尿；②抑制系膜細胞增殖，減少細胞外基質(zhì)沉積，延緩腎小球硬化；③阻止腎小球濾過膜電荷和結(jié)構(gòu)屏障異常，降低濾過膜的通透性；④維持腎臟調(diào)節(jié)水鈉平衡的功能；⑤）增加胰島素敏感性，改善慢性腎衰竭胰島素抵抗現(xiàn)象和糖代謝異常；⑥抑制脂質(zhì)過氧化，阻斷氧化糖基化過程；福辛普利是長效、肝腎雙通道排泄藥物，與羅格列酮聯(lián)合應(yīng)用比單用福辛普利更能有效地減少2型糖尿病AIB，提示羅格列酮具有增強協(xié)同福辛普利對腎臟保護作用，同時具有良好的安全性和耐受性，可以更好地延緩糖尿病腎病的進展。

2.2 福辛普利聯(lián)合低分子肝素治療高血壓糖尿病腎病

研究表明，隨機將糖尿病腎病患者分為兩組，對照組給予福辛普10 mg/d，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣4000 IU，皮下注射，1次/d，連用4周。結(jié)果顯示，治療后兩組血壓顯著下降，肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）均明顯改善，但治療組較對照組改善更顯著（P＜0.05）。治療后兩組24 h 尿清蛋白均顯著下降（P＜0.05，P＜0.01） ，血尿酸顯著下降 （P＜0.01），其中治療組較對照組24 h尿清蛋白、β2-MG明顯降低。在糖尿病腎病的治療中控制高血壓，降低尿蛋白對延緩腎功能衰竭極為重要，大量的蛋白尿是糖尿病進行性腎損害的主要危險因素，腎小球性蛋白尿主要是由于濾過膜的損害和所帶電荷的改變以及血流動力學的改變所致，而持續(xù)大量蛋白尿造成和加重腎小管細胞損害引起細胞因子分泌，進而間質(zhì)纖維化及腎小球硬化，是影響腎小球預(yù)后的重要因素[11]。糖尿病狀態(tài)下腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的活性明顯增高，而RAS活性升高對DN的發(fā)生、發(fā)展有重要作用。ACEI可抑制全身和局部的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，血管緊張素Ⅱ生成減少，產(chǎn)生全身血管和腎小動脈的擴張作用，使血壓下降。福辛普利（Losartan）作為一種ACEI抑制劑，主要是抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化，從而阻斷其生物學效應(yīng)，降低由血管緊張素Ⅱ介導的作用；擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓，改善高灌注、高濾過[12]及改善腎小球濾過膜的選擇性大孔的通透性，而減少尿蛋白排泄[13]。糖尿病腎病常有不同程度的高凝狀態(tài)，加上高血糖、高血脂和血小板高黏附和聚集，會使血液黏滯性增加，血流緩慢，易引起微血栓形成，導致腎單位損傷，加速腎小球硬化。低分子肝素通過抗凝作用，改善DM血液流變性及腎臟微循環(huán)，延緩腎小球硬化，同時低分子肝素可以延長部分凝血酶時間，使腎內(nèi)的循環(huán)阻力減少，有效循環(huán)血流量增大，改善肌肝清除率[14]。低分子肝素與福辛普利聯(lián)合治療糖尿病腎病，不僅能改善患者高凝狀態(tài)，降低血黏度，減輕蛋白尿，而且能降低腎小球內(nèi)“三高”現(xiàn)象，改善胰島素抵抗，兩者在作用機制上既互補又協(xié)同，從而減輕DN腎小球高濾過狀態(tài)和細胞外基質(zhì)過度聚積，延緩腎小球硬化。在治療的過程中，未出現(xiàn)使用低分子肝素而引起的凝血功能障礙，福辛普利是肝腎雙通道清除藥物，對腎功能不全或老年患者無體內(nèi)蓄積作用，兩者合用無明顯不良反應(yīng)，肝腎功能穩(wěn)定，是較好降低蛋白尿和腎臟保護的藥物，具有良好的安全性和耐受性。

[1]Goto H,Wakui H,Komatsuda A,et al.Renal alpha-actinin-4:purification andpuromycin am inonucleo side-binding property[J].Nephron Exp Nephol,2006,93(1):e27-e35.

[2]張樹儉,姚建.血管緊張素Ⅱ的損害效應(yīng)及其AT1受體拮抗劑腎臟保護功能[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2007,4(7):2426-2427.

[3]Hu OY,Huang GM,Jeng JJ,et al.Fosinopril:pharmacokinetics and pharmacodynamics in Chinese subjects[J].J Clin Pharmacol,1999,39(2):155-160.

[4]Vetter W.Treatment of senile hypertension:the Fosinopril in Old Patients Study(FOPS)[J].Am J Hypertens,1997,10(10Pt2):255S-261S.

[5]康建華.一種新的轉(zhuǎn)換酶抑制劑———福辛普利[J].中國臨床藥理學雜志,2000,16(1):66-68.

[6]Jerums G,Allen TJ,Campbell DJ,et al.Long-term comparison between perimdopril and nifedipine in normotensive patients with type I diabetes and microalbuminuria[J].Am J Kidney Dis,2006,37(5):890-899.

[7]林宏初,吳恒蓮,劉國輝,等.前列腺素E1與福辛普利聯(lián)合治療糖尿病腎病療效分析[J].中國實用內(nèi)科雜志,2005,24(9):538-540.

[8]王霜,楊正國.降糖藥羅格列酮研究進展[J].臨床薈萃,2002,17(7):432.

[9]Stephen Smith.羅格列酮改善胰島素抵抗和β細胞功能及對心血管的潛在保護作用[J].國外醫(yī)學:內(nèi)分泌分冊,2002,22(5):284.

[10]謝新榮,蔣江焱.羅格列酮對早期糖尿病腎臟患者尿微量白蛋白及C-反應(yīng)白蛋白水平的影響[J].中國醫(yī)師進修雜志,2006,29(11):55.

[11]周建輝,陳香美,謝院生,等.糖尿病腎病不同程度蛋白尿的相關(guān)因素分析及隨訪[J].中華腎臟病雜志,2005,21(5):251-255.

[12]Chen S,Evans T,Deng D,et al.Hyperhexosemia induced functional and structural changes in the kidneys:role of endotheoins[J].Nephron,2002,90:861.

[13]William A,Wilmer,Brad H Rovin,et al.Management of glomerular proteinuria:A commentary[J].J Am Soc Nephrol,2003,14:3217-3232.

[14]Guo H,Gan L,Yu Z.The protective effect of low molecular weight heparin on early nephropathy in diabetic rats[J].National Medical Journal of China,2001,81(21):1327-1329.