戴建國，陳 琳，趙玉男，王中立，黃玉芳

抑郁癥是一種以心境低落為主要特征的情感性精神障礙綜合征，其臨床表現(xiàn)為情緒低落、思維遲鈍、言語動作減少、對工作失去興趣、負罪感以及自覺無用，患者常有自殺傾向。在全球人口中，抑郁癥的患病率約為3%。據(jù)調(diào)查，在我國抑郁癥患病率約為3%～5%，患病人數(shù)已經(jīng)超過2600萬。在這些抑郁癥患者中，有10% ～15%的人最終有可能死于自殺，因此其發(fā)病機制研究成為當前醫(yī)學界熱門課題，其中非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)機制研究倍受關(guān)注，特別是對星形膠質(zhì)細胞(astrocyte，As)功能研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在抑郁癥發(fā)病中起著越來越重要作用，目前已成為社會應激致抑郁癥病理生理機制研究的一個新熱點和防治抑郁癥的新作用靶點。為此本文就As為靶點的抑郁癥發(fā)病機制最新進展進行綜述。

1 抑郁癥非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)病機制的研究

目前，公認的抑郁癥發(fā)病機制是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說，該假說認為抑郁癥是腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)等功能相對或絕對不足所致。臨床治療抑郁癥有效的化學藥物都是基于抑郁癥單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說。近年來，隨著研究的不斷深入，一些非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的抑郁癥發(fā)病機制被發(fā)現(xiàn)，如下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)亢奮假說、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)缺乏假說、免疫功能異常假說和As功能障礙假說等。

1.1 下丘腦－垂體－腎上腺軸(HPA)亢奮假說 該假說建立在社會心理應激假說基礎之上，認為應激可激活HPA軸，HPA軸亢奮可能參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。支持該假說的證據(jù)有:臨床上發(fā)現(xiàn)大部分抑郁癥患者體內(nèi)的HPA軸處于亢奮狀態(tài)。CRF高表達轉(zhuǎn)基因小鼠或者直接注射CRF至中樞神經(jīng)均可誘發(fā)嚴重的抑郁樣行為。在臨床和動物實驗中，長期高糖皮質(zhì)激素可損傷神經(jīng)元可塑性，誘導出現(xiàn)抑郁樣行為［1］。

1.2 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏假說 BDNF屬神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成分，對維持神經(jīng)元的存活、突觸傳遞和突觸重塑有重要的調(diào)節(jié)功能，并與神經(jīng)再生(neurogenesis)也密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)一些抑郁癥患者腦內(nèi)海馬組織中BDNF的水平明顯下降，在動物研究發(fā)現(xiàn)應激可誘導海馬BDNF表達下調(diào)［2］，而海馬直接注射BDNF在強迫游泳和學習獲得無助測試中有抗抑郁的效果，臨床使用有效的抗抑郁藥(選擇性5-HT再攝取抑制劑)可上調(diào)BDNF的表達［3］，這一方面進一步證明了BDNF在抑郁癥發(fā)病中的地位，另一方面也從神經(jīng)營養(yǎng)因子的角度闡述了抗抑郁藥的作用機制，解釋了其服用數(shù)周才能起效的臨床現(xiàn)象。

1.3 免疫功能異常假說 近年來發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)病與免疫系統(tǒng)的激活有關(guān)。免疫激活參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展主要表現(xiàn)在兩個方面:(1)免疫激活劑的應用能使人體TNF-α及IL-6等細胞因子分泌增加，產(chǎn)生抑郁癥狀;(2)免疫治療如IFN-α對惡性腫瘤的治療能誘發(fā)抑郁癥的產(chǎn)生。谷氨酸系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)在抑郁癥的病理生理過程中起重要作用，免疫激活能導致谷氨酸系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)的紊亂，從而直接影響抑郁癥狀的產(chǎn)生［4-5］。免疫激活產(chǎn)生的細胞因子對抑郁癥病理過程的調(diào)節(jié)作用已成為眾多學者研究的熱點，也是新型抗抑郁藥的潛在靶點。

1.4 As功能障礙假說 關(guān)于As在抑郁癥發(fā)病過程中所起的作用，目前認為其功能障礙參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，并在動物實驗和臨床的角度得到病理學方面的支持。

以上這些機制的發(fā)現(xiàn)促使研究人員開始研究建立在非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)基礎上的抗抑郁藥(non-monoamine-based antidepressants)，以彌補建立在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)基礎上的抗抑郁藥臨床使用中發(fā)現(xiàn)的不足之處。為此，從這些機制著手進一步研究其抗抑郁機制是下一步研究方向，這對于闡明其抗抑郁療效以及論證抑郁癥創(chuàng)新性病理機制理論都極為重要。

2 星形膠質(zhì)細胞的功能

星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)數(shù)量最多、分布最廣的細胞，作為神經(jīng)元的支持細胞，能分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子(包括睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等)和多種神經(jīng)元支持物(包括促進軸突生長的糖蛋白、神經(jīng)營養(yǎng)因子膜結(jié)合分子、細胞粘附分子、層粘連蛋白等)，對神經(jīng)元起著營養(yǎng)支持作用。此外，星形膠質(zhì)細胞在突觸重塑、神經(jīng)細胞再生以及對神經(jīng)元調(diào)節(jié)等方面都起著十分重要的作用［6-7］。

2.1 As對神經(jīng)元具有營養(yǎng)支持作用 近年來研究發(fā)現(xiàn)，As是腦內(nèi)能量來源的“中轉(zhuǎn)站”，由于神經(jīng)元不直接和毛細血管接觸，因此不直接攝取血液中的葡萄糖，所需的能量來自As［8］。血液中的葡萄糖首先被As攝取，糖酵解之后轉(zhuǎn)變成丙酮酸，然后在5型乳酸脫氫酶(LDH-5)的作用下，轉(zhuǎn)變成左旋乳酸(L-乳酸)。L-乳酸經(jīng)As膜上的1型單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白(MCT-1)轉(zhuǎn)運到細胞外液，再經(jīng)神經(jīng)元膜上的MCT-2轉(zhuǎn)運到神經(jīng)元內(nèi)，然后在LDH-1的作用下重新轉(zhuǎn)化成丙酮酸，而成為神經(jīng)元的能量來源。腦內(nèi)的能量儲備(糖原)幾乎全部保存在As內(nèi)。當神經(jīng)元由于興奮所需額外的能量時，As內(nèi)的糖原會轉(zhuǎn)變成葡萄糖，而提供能量支持［9］。在低血糖時，星形膠質(zhì)細胞釋放的枸櫞酸鹽是神經(jīng)元的重要能源物質(zhì)。而乳酸鹽的釋放是除葡萄糖外的神經(jīng)元的又一重要能源物質(zhì)。

另外，在腦血流量發(fā)生改變后，As可調(diào)節(jié)血糖攝取，調(diào)控對神經(jīng)元的供能。星形膠質(zhì)細胞中含有將氨基酸轉(zhuǎn)變成活血管的廿烷類的酶蛋白及相應的RNA。星形膠質(zhì)細胞還表達將氨基酸催化生成能擴張腦血管的環(huán)氧廿烷三烯酸(EETs)的酶，生成的EETs使大腦微循環(huán)血管迅速擴張，血液流向那些代謝活躍的神經(jīng)元區(qū)，然后血糖被As攝取，向神經(jīng)元提供能量。

2.2 As誘導突觸重塑 神經(jīng)元間信息傳遞是通過神經(jīng)突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)實現(xiàn)的。神經(jīng)突觸周圍被神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞包圍，在CNS中As是形成突觸連接的必要結(jié)構(gòu)之一，并且As在突觸形成中也起重要作用，CNS中AS分泌膽固醇及其載體(載脂蛋白E)，可調(diào)節(jié)突觸的發(fā)生。實驗中降低神經(jīng)元周圍膽固醇的濃度，其突觸的形成反應明顯減弱［10］。膽固醇還可促進皮質(zhì)中突觸的生成［11］。最近的研究表明［12］，AS參與突觸凋亡。在哺乳動物CNS中，最主要的神經(jīng)興奮劑Glu也是一種潛在的神經(jīng)毒素，當抑制AS內(nèi)Glu載體表達時，細胞外Glu濃度劇增，導致突觸結(jié)構(gòu)消失和神經(jīng)元死亡。AS還可通過酪氨酸激酶受體3(ephrin-A3)影響突觸的凋亡，AS分泌ephrin-A3減少時，樹突棘發(fā)生斷裂，突觸隨之凋亡。

2.3 As誘導神經(jīng)干細胞的神經(jīng)發(fā)生 成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)干細胞在一定條件下仍能不斷產(chǎn)生新的神經(jīng)元的過程被稱為神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)干細胞可以在As存在的條件下不斷分化形成新的神經(jīng)細胞，但分化能力受As來源而不同，脊髓來源的As不能促進神經(jīng)干細胞的神經(jīng)發(fā)生。大腦皮質(zhì)中神經(jīng)干細胞在腦內(nèi)幾乎不能分化為神經(jīng)元，雖體外培養(yǎng)可有該作用。來自新生大鼠海馬的As可促進成年大鼠海馬神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元［13］，該作用強于新生大鼠大腦皮質(zhì)As促進成年大鼠海馬神經(jīng)干細胞的神經(jīng)發(fā)生，強于成熟大鼠海馬As促進成年大鼠海馬神經(jīng)干細胞的神經(jīng)發(fā)生，雖后者有所增加。大鼠海馬神經(jīng)干細胞與成纖維細胞或神經(jīng)元共培養(yǎng)時無明顯變化。另外，As釋放的IL-1β、IL-6可誘導神經(jīng)干細胞的神經(jīng)發(fā)生。

2.4 As對神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用 As直接參與神經(jīng)細胞的功能調(diào)節(jié)，影響神經(jīng)元的興奮性。研究表明:As會釋放D-絲氨酸與谷氨酸一同啟動神經(jīng)元膜上的 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，調(diào)節(jié)興奮性突觸傳遞［14］。NMDA受體有兩個配體結(jié)合位點，一個是谷氨酸結(jié)合位點，另一個是甘氨酸結(jié)合位點;必須兩個位點都結(jié)合后，才能啟動NMDA受體。進一步研究發(fā)現(xiàn):從腦內(nèi)As釋放出的D-絲氨酸才是甘氨酸結(jié)合位點的內(nèi)源性配體。As記憶體在絲氨酸消旋酶(serine racemase)，這個酶可以將L-絲氨酸轉(zhuǎn)變成D-絲氨酸;As在谷氨酸的刺激下釋放D-絲氨酸，然后和谷氨酸一起作用于NMDA受體，隨后迅速被D-氨基酸氧化酶所降解，而參與完成一次興奮性突觸傳遞［14-15］。

3 As功能障礙參與抑郁癥的發(fā)生

As功能障礙參與抑郁癥的發(fā)生主要表現(xiàn)在以下兩個方面:一是As的膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表達改變在抑郁癥發(fā)病中的的作用;二是As的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體(excitatory amino acid transporters，EAATs)功能障礙在抑郁癥發(fā)病中的作用。

3.1 As的GFAP表達改變在抑郁癥發(fā)病中作用 長期應激對As有損傷作用。近來的文獻證實了As在患嚴重抑郁癥的患者腦內(nèi)出現(xiàn)變化。Czèh等［16］發(fā)現(xiàn)5周的心理應激可減少樹鼩海馬As的數(shù)目及胞體體積。As的特異性細胞骨架蛋白——GFAP表達改變在抑郁癥的發(fā)病過程中扮演了重要的角色。GFAP為組成細胞骨架的一種中間絲蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)為As所獨有，并可反應As的成熟度和活動狀態(tài)。GFAP在維持As的結(jié)構(gòu)和運動能力、As和神經(jīng)元之間的信號通訊、神經(jīng)元的可塑性以及血腦屏障等方面都發(fā)揮了重要的作用。臨床研究表明［17-18］:As的GFAP的蛋白水平、mRNA水平以及GFAP陽性細胞數(shù)在抑郁癥患者大腦前皮層和海馬組織內(nèi)明顯降低。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)在母愛剝奪誘導的抑郁模型［19］、Wistar-Kyoto(WKY)大鼠抑郁模型［20］以及慢性應激誘導的抑郁模型中［21］，均發(fā)現(xiàn) GFAP的表達或GFAP陽性細胞數(shù)在海馬組織或前皮層內(nèi)明顯下調(diào)。Banasr等［22］發(fā)現(xiàn)不可知慢性應激可降低大鼠前皮層內(nèi)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達。為此，GFAP水平的下調(diào)也暗示了As功能的下降。在As功能下降或障礙時，對神經(jīng)元的可塑性等作用將下調(diào)。我們的預實驗也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果即長期皮質(zhì)酮注射可降低小鼠海馬GFAP蛋白的表達及GFAP陽性細胞的數(shù)目。

此外，有證據(jù)表明:僅GFAP陽性細胞丟失足以誘導大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為［23］。陳紅霞等［24］研究慢性應激模型發(fā)現(xiàn)MAP2和GFAP表達明顯減弱，海馬神經(jīng)元突起長度和數(shù)目以及星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量和突起數(shù)量明顯降低，氟西汀和胍丁胺可改善此病理變化。認為海馬神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞共同參與抑郁癥發(fā)生，胍丁胺可逆轉(zhuǎn)慢性應激引起的細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，發(fā)揮抗抑郁作用。三環(huán)類抗抑郁藥氯米帕明和選擇性5-HT再攝取抑制劑氟西汀均可逆轉(zhuǎn)應激致抑郁癥大鼠海馬組織內(nèi)GFAP表達下調(diào)，從調(diào)節(jié)GFAP的角度進一步闡述了其臨床抗抑郁的新機制［25］。

3.2 As的EAATs功能障礙在抑郁癥發(fā)病中的作用 As

除對神經(jīng)元起營養(yǎng)支持作用外，還負責調(diào)節(jié)興奮性突觸傳遞及清理由于神經(jīng)興奮突觸間隙中增加的谷氨酸［26］。在機體應激使糖皮質(zhì)激素升高的同時，也使腦中谷氨酸升高200%以上。谷氨酸濃度和作用時限超出生理范圍，則會產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性，損傷神經(jīng)元。這就是有關(guān)社會應激如何導致情感障礙的病理生理機制之一的興奮性氨基酸機制。

谷氨酸作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，由谷氨酸能神經(jīng)元釋放到突觸間隙中，然后再通過EAATs被As或神經(jīng)元重吸收，而維持胞外谷氨酸于穩(wěn)態(tài)水平。EAATs有5個亞型，分別為 EAAT1、EAAT2、EAAT3、EAAT4 和 EAAT5。EAAT1 和EAAT2主要存在于As膜表面，EAAT3在As和神經(jīng)元中都有表達，EAAT4主要存在于小腦的肯野細胞中，而EAAT5主要表達在視網(wǎng)膜。研究證實［27］，As通過EAAT1和EAAT2承擔了80% ～90%的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運任務，因此As在維持突觸間隙低谷氨酸濃度以及避免產(chǎn)生興奮性氨基酸毒性中發(fā)揮了重要作用。另外［28］，獲得性無助應激可降低大鼠海馬和皮層EAAT1和EAAT2的表達。上述這些研究表明，長期應激可導致As損傷及EAATs功能障礙，從而不能抑制應激誘導的突觸間隙中谷氨酸水平的升高，進而誘發(fā)興奮性氨基酸毒性，對神經(jīng)元的可塑性產(chǎn)生破壞。

4 展望

綜上所述，抑郁癥非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)病機制研究已經(jīng)取得了重大進展，特別是星形膠質(zhì)細胞功能障礙在其中起重要作用，并已成為社會應激致抑郁癥發(fā)病機制研究的一個新熱點和防治抑郁癥的新作用靶點。從該機制著手進一步研究其抗抑郁機制、闡明其療效以及對抑郁癥的防治和新藥開發(fā)將產(chǎn)生較大影響。

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