高 建，劉 干，李 俊

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是一種嚴(yán)重的肺間質(zhì)疾病，其發(fā)生的主要病理特點(diǎn)是早期的彌漫性肺泡炎，后期大量成纖維細(xì)胞病理性增殖轉(zhuǎn)型及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)進(jìn)行性異常積聚并取代正常的肺組織結(jié)構(gòu)［1］，實(shí)質(zhì)是肺泡損傷，肺組織過度修復(fù)，異常重塑的過程。其發(fā)病原因很多，如病原微生物、粉塵、藥物、化學(xué)制劑等多種因素均可誘導(dǎo)產(chǎn)生肺纖維化［2-3］。統(tǒng)計(jì)資料顯示其5年生存率低于50%，10年生存率約30%，目前尚缺乏有效防治手段，因此尋找防治肺纖維化有效藥物，一直是國內(nèi)外藥物研究的熱點(diǎn)［4］。肺纖維化肺纖維化過程中，成纖維細(xì)胞(fibroblast，F(xiàn)B)扮演著極為重要的角色，本文就FB在肺纖維化過程中所發(fā)揮的作用及機(jī)制作一綜述，從而進(jìn)一步探討更為明確的發(fā)病機(jī)制，尋求更多的藥物作用靶點(diǎn)，為肺纖維化的治療治療提供新思路。

1 成纖維細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能

生理?xiàng)l件下，成纖維細(xì)胞是肺臟結(jié)締組織中主要的細(xì)胞成分，由胚胎時(shí)期的間充質(zhì)細(xì)胞(mesenchymal cell)分化而來，其形態(tài)多樣，大多呈梭形、多角形和扁平星形等，具有突起。成纖維細(xì)胞胞體較大，胞質(zhì)弱嗜堿性，胞核較大呈橢圓形，染色質(zhì)疏松色淺，核仁明顯。其形態(tài)可依細(xì)胞的功能變化及其附著處的物理性狀不同而發(fā)生改變。電鏡下，其胞質(zhì)可見豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、游離核糖體和發(fā)達(dá)的高爾基復(fù)合體，提示它具有合成和分泌蛋白質(zhì)和膠原纖維、彈性纖維、網(wǎng)狀纖維及有機(jī)基質(zhì)的功能。但成纖維細(xì)胞的早期，胞體變小，呈長梭形，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體退化，這一階段通常稱之為纖維細(xì)胞(fibrocyte)。在特殊情況下，纖維細(xì)胞可以重新轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞狀態(tài)而發(fā)揮相關(guān)作用［5］。生理?xiàng)l件下，F(xiàn)B的主要功能包括:構(gòu)造和維持肺臟的正常形態(tài)，合成和釋放ECM，為肺組織和細(xì)胞的高效交換氣體提供物質(zhì)基礎(chǔ)，構(gòu)成肺組織的主要支架，維持肺上皮和內(nèi)皮細(xì)胞正常生理作用，以及組織損傷后及時(shí)大量聚集修復(fù)損傷組織。病理?xiàng)l件下，F(xiàn)B主要是通過自身的異常增殖與轉(zhuǎn)型以及大量分泌ECM兩個(gè)方面參與肺纖維化進(jìn)程。

2 肺成纖維細(xì)胞異常增殖轉(zhuǎn)型直接觸發(fā)PF

肺纖維化過程中，多種因素的共同影響，尤其是大量細(xì)胞因子的刺激作用，會使FB不斷地增殖和轉(zhuǎn)型為肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast，MB)。其中最為關(guān)鍵的因素是轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factors-β，TGF-β)。它是目前認(rèn)為的致纖維化作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子之一，它們通過與相應(yīng)的受體結(jié)合，刺激成纖維細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其向MB轉(zhuǎn)化［6-7］。MB是一種特殊階段的FB，能夠大量分泌ECM，分泌能力是FB的4～5倍。其與FB的主要區(qū)別在于是否明顯表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)［8］。提示α-SMA可作為肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)示物之一。但有的學(xué)者［9］提出，活化轉(zhuǎn)型的MB中并不是全部高表達(dá)α-SMA這提示單一依靠檢測α-SMA來衡量FB的轉(zhuǎn)型程度可能會出現(xiàn)假陽性的結(jié)果。隨著FB數(shù)目的不斷增加，肺部的成纖維灶逐漸形成，并且逐漸取代正常的肺細(xì)胞組織，引起肺部結(jié)構(gòu)的異常重塑，進(jìn)而觸發(fā)PF。這一過程是FB參與PF的重要方面之一。需要注意的是，盡管FB的增殖轉(zhuǎn)型是成纖維細(xì)胞灶的主要來源，但近年的研究表明［10］，在肺纖維化過程中部分成纖維細(xì)胞灶的細(xì)胞可能由其他肺部細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，并有作者提出“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化”(epithelial-mesenchy-mal transition，EMT)這一概念，認(rèn)為肺泡上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化是纖維化過程中局部成纖維細(xì)胞的重要來源之一。Iwano等［11］通過研究腎間質(zhì)纖維化機(jī)制發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化狀態(tài)下的腎成纖維細(xì)胞約42%來源于腎小管上皮細(xì)胞(renal tubular epithelial cell，RTEC)的轉(zhuǎn)化。此外，體外研究表明Ⅰ型膠原(collagen-Ⅰ，COLⅠ)可促使RTEC形態(tài)改變，主要表現(xiàn)為細(xì)胞變大，兩端出現(xiàn)類似腎成纖維細(xì)胞極性，產(chǎn)生突起，細(xì)胞間的緊密連接消失。免疫組化則顯示腎成纖維細(xì)胞特異蛋白-1(+)、RTEC角蛋白(-)［12］。提示Ⅰ型膠原可以促進(jìn)RTEC通過EMT方式轉(zhuǎn)化為腎成纖維細(xì)胞。另外其他體外實(shí)驗(yàn)證明TGF-β1刺激的大鼠原代肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cell，AEC)的間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物(α-SMA、COL-Ⅰ)表達(dá)上調(diào)，同時(shí)上皮細(xì)胞標(biāo)記物(水通道25、細(xì)胞角蛋白)表達(dá)下調(diào)，同時(shí)其形態(tài)也向纖維細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變［12-14］。提示部分AEC在肺纖維化過程中向FB轉(zhuǎn)化是成纖維細(xì)胞灶細(xì)胞的來源之一。EMT發(fā)生過程中，β-連環(huán)蛋白信號在肺纖維組織修復(fù)過程中有著誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換的作用［15］。EMT的轉(zhuǎn)分化方式可能與多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)，Ras、Rho、Src、Smads等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均參與EMT過程的調(diào)控，每個(gè)信號通路活化各自的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，最終調(diào)節(jié)靶向基因的表達(dá)，介導(dǎo) EMT的發(fā)生［16-17］。近來研究表明［18］，通過給于肺纖維化大鼠吸入NO，可以明顯減少肺成纖維細(xì)胞的數(shù)量，減輕肺纖維化癥狀。表明NO對于上皮細(xì)胞的功能的調(diào)節(jié)機(jī)制可能是對抗肺纖維化的一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。

FB觸發(fā)PF的過程中，眾多細(xì)胞因子對FB的增殖轉(zhuǎn)型起著重要的調(diào)控作用。生理?xiàng)l件下，正性調(diào)節(jié)因子與負(fù)性調(diào)節(jié)因子趨于平衡，保證了FB的正常增殖與凋亡。但在PF中，由于正性調(diào)節(jié)因子的大量釋放，而負(fù)性調(diào)節(jié)因子的分泌遭到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡失調(diào)，F(xiàn)B大量異常增殖轉(zhuǎn)型進(jìn)而觸發(fā)PF。這也提示我們是否可以增加負(fù)性調(diào)節(jié)因子活力，誘導(dǎo)成細(xì)胞胞凋亡來對抗FB的進(jìn)展?Hadden等［19］研究FB的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)現(xiàn)RGD、CS-1和FN-C/H-V 3種可溶性纖維多肽能夠誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是阻礙了由整合素介導(dǎo)的細(xì)胞生存信號通路及相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)，如抑制了細(xì)胞黏附、基質(zhì)金屬蛋白酶、某些致炎因子和抗炎因子的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)程序性細(xì)胞死亡。

3 肺成纖維化細(xì)胞大量分泌細(xì)胞外基質(zhì)直接觸發(fā)PF

ECM是指分布于細(xì)胞膜的細(xì)胞外空間，由細(xì)胞分泌的蛋白和多糖所構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要由膠原蛋白、纖維連接蛋白、透明質(zhì)酸、蛋白聚糖等成分構(gòu)成。在正常肺組織中，膠原蛋白是肺組織的主要ECM，約占肺臟干重的1/5，而在這些膠原蛋白中，以Ⅰ型和Ⅲ膠原蛋白為主?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是分解細(xì)胞外基質(zhì)的主要酶類，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPS)則特異性的抑制MMPs對ECM的分解作用。MMPs/TIMPS系統(tǒng)是控制ECM代謝平衡的關(guān)鍵系統(tǒng)。生理情況下，肺內(nèi)膠原的合成與降解處于平衡狀態(tài)［20］。但在肺纖維化過程中，MMPs/TIMPS系統(tǒng)平衡被破壞，產(chǎn)生以FB大量分泌ECM，ECM過度聚集為特征的紊亂現(xiàn)象。這種紊亂的重要原因之一在于多種細(xì)胞因子刺激FB的轉(zhuǎn)型為MB，進(jìn)而大量分泌膠原蛋白，導(dǎo)致大量的ECM異常聚集。國內(nèi)外研究表明眾多細(xì)胞因子在促進(jìn)FB大量合成釋放ECM的過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。有學(xué)者甚至認(rèn)為［21］肺纖維化是由多種細(xì)胞因子啟動(dòng)并維持的膠原蛋白失調(diào)的結(jié)果。TGF-β促進(jìn)ECM聚集主要是通過Smads介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)Smad3敲除小鼠表現(xiàn)出的纖維化損傷比野生型小，Ⅰ型膠原mRNA及纖維連接蛋白mRNA和蛋白的表達(dá)量也比野生型的少。結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)則是 TGF-β 發(fā)揮作用的下游效應(yīng)介質(zhì)，報(bào)道表明，在人胚肺成纖維細(xì)胞中，CTGF可通過PI3K/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3信號通路，促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型，另外還可能通過抑制p27Kip1的表達(dá)，上調(diào)cyclinD1而誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)型而大量分泌ECM［22］。因此有人考慮通過阻斷CTGF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來達(dá)到拮抗PF進(jìn)展的目的，其中脂氧素A4(lipoxinA4，LXA4)可阻斷以上信號通路，實(shí)驗(yàn)表明表達(dá)轉(zhuǎn)染LXA4受體樣蛋白基因可以加強(qiáng)LXA4對CTGF誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)型的抑制效應(yīng)［23］。Hashimot等［24］證實(shí)IL-4和IL-13可通過JNK途徑促使FB向MB轉(zhuǎn)化。另外血小板源性生長因子(PDGF)可通過與PDGF受體結(jié)合，對成纖維細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈趨化作用和致有絲分裂作用，有效刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型增殖，并能誘導(dǎo)血管生成，進(jìn)而刺激ECM的合成［25］。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migrationinhibitory factor，MIF)則通過促進(jìn) TGF-β1的表達(dá)，從而間接促進(jìn)FB大量分泌ECM。目前認(rèn)為MIF主要通過激活Rho激酶途徑來實(shí)現(xiàn)這種促進(jìn)作用［26］。胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF)可以與胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)結(jié)合，不僅能夠直接促進(jìn)細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)型，釋放大量ECM，還可以加強(qiáng)TGF-β、PDGF等其它致纖維化因子的致纖維化作用來參與PF［27］?？傊?，在多種細(xì)胞因子的共同刺激下，F(xiàn)B轉(zhuǎn)型分化為MB，大量分泌ECM，同時(shí)由于MMPs/TIMPS系統(tǒng)平衡被破壞，導(dǎo)致ECM異常聚集，這是FB其參與PF進(jìn)程的另一重要方面之一。

4 肺成纖維細(xì)胞作用于其他細(xì)胞間接觸發(fā)PF

肺纖維過程中，除了FB通過自身的增殖轉(zhuǎn)型形成成纖維細(xì)胞灶和大量分泌ECM來參與肺纖維化進(jìn)展外，F(xiàn)B還可以作用于一些其他的細(xì)胞或者刺激自身而間接參與PF。

4.1 肺成纖維細(xì)胞作用肺泡上皮細(xì)胞觸發(fā)PF 肺泡上皮細(xì)胞(AEC)分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型AEC的功能主要是維持肺泡結(jié)構(gòu)，在其受到損傷凋亡后，AECⅠ可以迅速增殖、分化來進(jìn)行補(bǔ)充與修復(fù)。Ⅱ型AEC是肺泡上皮的干細(xì)胞，具有無限增殖的潛能［28］，其中參與肺纖維化的主要是AECⅡ。FB作用于AECⅡ間接參與PF主要是通過兩個(gè)途徑來實(shí)現(xiàn):①受多種因素影響，分泌維持AECⅡ正常生長與修復(fù)的物質(zhì)的功能被破壞，導(dǎo)致AECⅡ受損。② 分泌TGF-β誘導(dǎo)部分AECⅡ向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化來參與PF。

一直以來，大家主要關(guān)注于肺纖維化的始發(fā)階段——肺泡上皮損傷，研究這一階段所導(dǎo)致的后續(xù)效應(yīng):FB的異常增殖轉(zhuǎn)型以及一系列炎癥反應(yīng)。但很少研究FB的異常增殖轉(zhuǎn)型是否可以反向促進(jìn)AECⅡ的損傷而產(chǎn)生惡性循環(huán)加快PF的進(jìn)展?目前認(rèn)為生理?xiàng)l件下FB通過分泌肺泡表面活性物質(zhì)來維持AECⅡ的正常生長與修復(fù)和抑制其轉(zhuǎn)型［29］。實(shí)驗(yàn)表明加入FB上清液的AECⅡ組7 d和28 d時(shí)Ⅱ型肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A(SP-A)mRNA和肝細(xì)胞因子(HGF)mRNA均比照組低，且7 d和28 d時(shí)SP-A和HGF的表達(dá)無明顯差異，提示在肺纖維化過程中，F(xiàn)B正常分泌SPA和HGF來維持AECⅡ正常修復(fù)生理功能可能已經(jīng)被破壞，而隨著時(shí)間的變化，指標(biāo)并沒有明顯的差異則可能意味AECⅡ的自我修復(fù)功能已經(jīng)喪失［30］。這些都顯示在肺纖維化過程中，F(xiàn)B可以抑制AECⅡ的修復(fù)功能，促進(jìn)AECⅡ的損傷，加快PF進(jìn)展。其他研究也得出了類似的結(jié)論:從IPF患者分離出的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞可以促進(jìn)AEC損傷凋亡［31］，損傷后的AECⅡ主要通過表達(dá)一系列參與成纖維細(xì)胞移行、增殖、轉(zhuǎn)分化和ECM重構(gòu)的分子，如MMPs，趨化因子和多種致纖維化因子等來促進(jìn)PF。其中MMP-2和MMP-9可降解肺泡壁ECM和基底膜中幾乎所有的蛋白成分，導(dǎo)致AECⅡ損傷后的修復(fù)時(shí)間延長，使成纖維細(xì)胞、炎癥細(xì)胞趁機(jī)侵入肺間質(zhì)并增殖，觸發(fā)PF。

目前認(rèn)為TGF-β主要來自于肺泡巨噬細(xì)胞的分泌，但在PF過程中，F(xiàn)B也可分泌 TGF-β來參與肺纖維化。Xu等［32］也發(fā)現(xiàn)，接受TGF-β1處理后的大鼠肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞株上調(diào)α-SMA和波紋蛋白的表達(dá)，而下調(diào)上皮細(xì)胞標(biāo)記物上皮鈣粘附素和細(xì)胞角蛋白-19的表達(dá)，且細(xì)胞伸長變形為纖維樣細(xì)胞。這提示我們在肺纖維化中，F(xiàn)B可能還可通過自分泌TGF-β誘導(dǎo)部分AEC轉(zhuǎn)化為FB，使之成為成纖維細(xì)胞灶的來源之一，參與PF。

4.2 肺成纖維細(xì)胞作用于炎癥細(xì)胞參與PF PF過程中，活化的FB可以通過分泌多種炎性因子來刺激炎癥細(xì)胞，主要有 IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、內(nèi)皮素-1(ET-1)等。IL-1和IL-6主要通過趨化炎癥細(xì)胞聚集，促進(jìn)炎癥細(xì)胞侵潤，加快肺纖維化早期階段——肺泡炎癥的進(jìn)展，進(jìn)而介導(dǎo)PF的發(fā)生。其中IL-1還可以上調(diào)黏附分子分泌，促使白細(xì)胞進(jìn)入肺間質(zhì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)。TNF-α則上調(diào)黏附分子和化學(xué)趨化分子，與IL-1一起激活中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)肺泡炎癥反應(yīng)。ET-1是一個(gè)很重要的前炎癥因子，它可刺激肺部花生四烯酸1，5-脂氧化酶活力和氧自由基(ROS)生成，刺激中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶，激活肥大細(xì)胞，并且誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生ROS、前列腺素E、白三烯、蛋白酶等釋放而加重肺泡炎癥。ET-1還可改變多形核中性粒細(xì)胞(PMN)的變形能力，促進(jìn)它們在肺內(nèi)的潴留。在ET-1誘導(dǎo)作用下，PMN細(xì)胞內(nèi)游離的G-肌動(dòng)蛋白迅速排列纖維成為細(xì)絲狀的F-肌動(dòng)蛋白，降低了細(xì)胞變形能力。這一變形能力可被NO的供體硝普鈉(SNP)抑制［33］。在卵白蛋白致敏的小鼠實(shí)驗(yàn)中，ET-1受體拮抗劑BQ-123和SB209670使支氣管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目分別降低了47%和68%，它們均能抑制中性粒細(xì)胞在肺中的浸潤［34］。表明ET-1能促進(jìn)炎癥細(xì)胞在肺部的浸潤?？傊現(xiàn)B還可以通過分泌某些炎性因子來刺激炎癥細(xì)胞，加重肺泡炎性損傷參與PF。

4.3 肺成纖維細(xì)胞刺激自身參與PF 在肺纖維的發(fā)生過程中，F(xiàn)B可以自己分泌一些與纖維化相關(guān)的細(xì)胞因子直接加速PF的進(jìn)程。比如，分泌的TGF-β、PDGF等可以直接促進(jìn)自身的增殖轉(zhuǎn)型，促使FB大量分泌ECM。尤其是轉(zhuǎn)型后的肌成纖維細(xì)胞還可高表達(dá)MMP-9來降解基膜的蛋白，為FB的移行創(chuàng)造條件。

5 結(jié)語

肺成纖維細(xì)胞作為肺纖維化過程中至關(guān)重要的細(xì)胞之一，其異常轉(zhuǎn)型增殖形成肺成纖維細(xì)胞灶和大量分泌ECM，介導(dǎo)ECM的大量沉積是PF過程中關(guān)鍵事件，是PF進(jìn)展的重要原因。此外FB還可以通過作用于肺泡上皮細(xì)胞和一些炎性細(xì)胞或間接參與PF。鑒于FB在PF的重要作用，因此有關(guān)肺成纖維細(xì)胞在PF中發(fā)揮作用的更多機(jī)制需要我們來探討。近年來，由于多種細(xì)胞因子因具有強(qiáng)烈致纖維化作用，已被廣泛用于體外肺纖維化模型的研究。但目前大都局限于研究單一細(xì)胞因子的刺激作用。PF中是否存在多種細(xì)胞因子相互促進(jìn)而放大這種致纖維化作用?能否利用這種放大作用來建立一種更為優(yōu)越的體外肺纖維化模型?這將是我們下一步工作的目標(biāo)。

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