孟惠茹，韓惠芬，李雪梅

(河北省保定市第一中心醫(yī)院ICU，河北 保定 071000)

內(nèi)毒素血癥(ETM)是由于血中細(xì)菌或病灶釋放出大量內(nèi)毒素至血液，或由于輸入大量內(nèi)毒素污染的液體而引起，它對膿毒癥、多器官功能障礙綜合征(MDOS)的發(fā)生、發(fā)展有促進(jìn)作用，也是造成腸源性繼發(fā)感染、全身播散性感染的重要前期階段。血中內(nèi)毒素水平是診斷內(nèi)毒素血癥的直接證據(jù)。目前雖已研制出一些治療藥物如類脂A拮抗劑、抗內(nèi)毒素蛋白、內(nèi)毒素抗體等，但國內(nèi)外至今尚無一種療效顯著、不良反應(yīng)低、價格低廉的藥物。因此，尋找有效的治療措施防治內(nèi)毒素血癥，仍是目前醫(yī)學(xué)面臨的重要課題。

1 病理機制

內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外膜的結(jié)構(gòu)成分之一，其化學(xué)本質(zhì)為脂多糖(LPS)。LPS主要由O特異性側(cè)鏈、核心多糖及脂質(zhì)A三部分組成，其中脂質(zhì)A是其毒性中心。內(nèi)毒素進(jìn)入人體后，一方面可在細(xì)菌周圍形成穩(wěn)定的保護(hù)屏障，以逃避抗生素的作用[1];另一方面可產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。如與巨噬細(xì)胞接觸后誘生釋放多種炎癥介質(zhì)，包括腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞致熱原等，通過這些介質(zhì)直接或間接發(fā)揮局部或全身效應(yīng)，最終導(dǎo)致MODS。內(nèi)毒素也可直接或間接激活并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[2]，引起血管內(nèi)皮素(ET-1)和一氧化氮(NO)合成和分泌增加，而ET-1升高更明顯，導(dǎo)致血管舒縮功能紊亂，進(jìn)而引起器官功能障礙。研究表明，內(nèi)毒素血癥時循環(huán)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活[3]，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)增加，可升高血清中ET-1的水平，引起器官功能障礙。

內(nèi)毒素入血后，其活性成分LPS首先與脂多糖結(jié)合蛋白形成復(fù)合物，進(jìn)而與細(xì)胞表面受體分子識別結(jié)合，啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。內(nèi)毒素通過其受體作用于細(xì)胞膜，通過胞內(nèi)信息分子傳遞，引起核因子-kB磷酸化，核因子-kB隨之由胞漿移至胞核內(nèi)，結(jié)合于多種細(xì)胞因子基因啟動區(qū)域，從而激活相關(guān)基因(TNF，IL-1等)轉(zhuǎn)錄，翻譯出有活性的細(xì)胞因子[4]。

2 中西醫(yī)結(jié)合治療

2.1 病機與治則

早期應(yīng)用抗菌藥物抑制細(xì)菌繁殖，可防止內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，但細(xì)菌大量繁殖后再使用抗菌藥物反而會加重內(nèi)毒素血癥[5]。大量研究表明，抗菌藥物治療革蘭陰性菌感染時，由于殺菌或抑菌作用誘導(dǎo)了大量內(nèi)毒素的釋放[6]。近年來主張，在應(yīng)用抗菌藥物同時加用具有抗內(nèi)毒素作用的中藥制劑。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療內(nèi)毒素血癥已成為當(dāng)前研究的熱點。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“熱由毒生，變由毒起”。熱毒證與內(nèi)毒素血癥相似，熱毒和內(nèi)毒素在致病上也一致。臨床和動物實驗證實，“熱毒證”發(fā)生時血中內(nèi)毒素水平明顯升高[7]，說明熱毒內(nèi)盛是內(nèi)毒素血癥的基本病機。由于熱毒內(nèi)盛、熱毒耗傷氣陰形成熱毒內(nèi)盛、氣陰兩虛的局面，內(nèi)毒素血癥所導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)及MODS由此產(chǎn)生。由于熱毒內(nèi)盛、氣陰兩虛，使血中津液匱乏，血液黏稠、流速減慢，進(jìn)而瘀血、停滯?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的內(nèi)毒素血癥病理變化中微循環(huán)障礙、彌漫性血管內(nèi)凝血與中醫(yī)的“瘀血阻滯”的概念基本相同。因此，內(nèi)毒素血癥的基本病機是“熱毒內(nèi)盛、瘀血阻滯、氣陰兩虛”，清熱解毒、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰是內(nèi)毒素血癥的根本治法。

近年主張，內(nèi)毒素血癥治療應(yīng)扶正與祛邪并舉，對抗性治療與保護(hù)性治療相結(jié)合。清熱解毒、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰正體現(xiàn)了這一原則。這些療法可保護(hù)機體重要生命器官，拮抗內(nèi)毒素誘發(fā)的細(xì)胞因子作用，保護(hù)機體解毒功能，改善彌漫性血管內(nèi)凝血及微循環(huán)。

王今達(dá)[7]提出了“菌毒并治”理論并進(jìn)行了動物實驗，以小鼠注射內(nèi)毒素制備膿毒癥模型，比較單用泰能與中西藥聯(lián)合治療對存活率的影響，結(jié)果存活率泰能治療組為10%、血必凈治療組為10%、血必凈加泰能治療組為95%(P＜0.01)。使用西藥強有力的殺菌作用控制感染，同時利用中藥解毒作用消除內(nèi)毒素引起的中毒，防止機體各系統(tǒng)出現(xiàn)功能障礙。中醫(yī)藥具有多靶點、副作用小等優(yōu)勢，可以對抗內(nèi)毒素、改善微循環(huán)、減少并發(fā)癥。

2.2 中醫(yī)療法及代表藥物

2.2.1 清熱解毒法

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，傳統(tǒng)的清熱解毒中藥是一類以全面調(diào)動機體抗感染、修復(fù)能力為主的綜合性治療藥物，具有抗菌、抗病毒、解熱抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多重藥物作用，尤其是拮抗內(nèi)毒素活性為其重要屬性[8]。劉志峰等[9]對8種清熱解毒藥體外抗內(nèi)毒素效果進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)雙黃連粉針劑、清開靈和板藍(lán)根的作用最強。

雙黃連:體內(nèi)研究顯示，它可降低動物和人體血漿內(nèi)毒素含量，延長內(nèi)毒素休克小鼠的平均生存時間，對內(nèi)毒素所致大鼠的肝、腎、肺等損害具有保護(hù)作用[10]。

板藍(lán)根:為十字花科植物菘藍(lán)的干燥根。林愛華等[11]對板藍(lán)根F022部位抗內(nèi)毒素的分子機制進(jìn)行了研究，結(jié)果表明F022不僅能直接破壞內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)，還可通過抑制內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子TNF和IL-6，從而阻斷內(nèi)毒素引起的信號傳導(dǎo)通路，抑制機體炎癥介質(zhì)的過度釋放。也有體外研究表明，板藍(lán)根能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞釋放TNF、白細(xì)胞介素-8[12]。

柴胡:含柴胡皂苷、揮發(fā)油、多糖等成分，味苦而微辛。皂苷、揮發(fā)油具有解熱作用。柴胡有良好的抗細(xì)菌內(nèi)毒素作用，將其應(yīng)用于臨床，可在一定程度上減輕濫用抗菌藥物產(chǎn)生的副作用[13]。

清開靈注射液:由牛黃、水牛角、黃芩、金銀花、梔子等組方，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅的功效。對于感染性MODS，在西藥治療的基礎(chǔ)上加用清開靈注射液，患者預(yù)后好于單獨使用西藥者[14]。清開靈注射液還可抑制大鼠內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎性因子TNF和IL-6產(chǎn)生，同時可抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的血小板數(shù)目的降低[15]。

2.2.2 活血化瘀法

內(nèi)毒素發(fā)展為MODS過程中，常伴有血瘀癥存在。長期的研究發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)阻滯是MODS發(fā)病之本?；钛龇ǖ闹饕矸絼┦茄貎?。血必凈屬國家中藥保護(hù)品種，其有效成分是由中藥紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸中提取的，其中丹參有拮抗內(nèi)毒素的作用[16]。在內(nèi)毒素血癥治療中，其主要有以下作用:拮抗內(nèi)毒素，菌毒并治[17];降低患者血漿血小板激活因子水平而保護(hù)臟器[18]，以及降低內(nèi)毒素血癥血清及組織NO水平而減輕組織損傷[19];對促炎因子有明顯的下調(diào)作用，阻斷過度炎癥反應(yīng)[20];降低患者血漿ET-1水平，減輕組織損傷[21]。

2.2.3 通腑下瀉法

隨著對內(nèi)毒素及腸道菌群移位在MODS發(fā)生中認(rèn)識的逐漸深入，已證實腸道是MODS的發(fā)源地。通腑下瀉法可減少內(nèi)毒素的吸收，從而減輕內(nèi)毒素血癥。

大承氣湯:大承氣湯可改善腸源性內(nèi)毒素血癥所致MODS患者的臨床癥狀，降低并發(fā)癥發(fā)生率，促進(jìn)臟器功能恢復(fù)[22]。大承氣湯能清除氧自由基，減少炎癥介質(zhì)，對內(nèi)毒素所致MODS具有整體調(diào)控作用。

大黃:生大黃具有清熱解毒、通腑瀉熱的功效。大黃能預(yù)防和治療危重癥患者胃腸功能衰竭，改善胃腸黏膜血流灌注，降低MODS患者的內(nèi)毒素含量，清除血中炎性介質(zhì)。裴莉英等[23]發(fā)現(xiàn)，生大黃聯(lián)合愛西特治療肝硬化內(nèi)毒素血癥的有效率為90%，給予保肝退黃及對癥處理的對照組有效率為73.33%(P＜0.01)。結(jié)果表明，生大黃聯(lián)合愛西特治療肝硬化，能使患者血漿內(nèi)毒素、TNF水平下降，從而保護(hù)肝臟功能，顯示出了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢。2.2.4 益氣養(yǎng)陰法

生脈注射液、參麥注射液具有益氣養(yǎng)陰的功效，有較強的抗內(nèi)毒素作用，主要是通過激活網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬系統(tǒng)提高機體對內(nèi)毒素的吞噬、降解和清除能力[24]。

3 結(jié)語

目前認(rèn)為，內(nèi)毒素血癥治療應(yīng)從多環(huán)節(jié)、全面考慮，通過多水平抑制過度釋放的炎癥介質(zhì)，下調(diào)激活的炎癥細(xì)胞，同時積極補充內(nèi)源性抑制物或免疫調(diào)節(jié)劑，盡可能恢復(fù)炎癥介質(zhì)與內(nèi)源性抑制劑的平衡，從而使炎癥局限。但是，相關(guān)研究尚未獲得較大的進(jìn)展。中藥制劑顯示出了很好的抗內(nèi)毒素作用，在應(yīng)用抗菌藥物的同時應(yīng)用中藥制劑，可減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，減輕內(nèi)毒素血癥，保護(hù)臟器功能。

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