劉曉明 蘇蘭娣

(揚(yáng)州環(huán)境資源職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)系 江蘇揚(yáng)州 225127)

神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)長(zhǎng)期過度增強(qiáng)是心、腦血管疾病進(jìn)行性惡化的一個(gè)重要原因。調(diào)整交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS是治療的關(guān)鍵。隨著對(duì)心、腦血管疾病的病理生理改變及發(fā)生機(jī)制研究的逐步深化,降低了心腦血管疾病的發(fā)病率及死亡率、提高了遠(yuǎn)期療效。RAAS廣泛存在于多種組織,是一類重要的生物活性物質(zhì),在生理情況下對(duì)血壓調(diào)控、水鹽代謝起重要作用;在病理情況下,組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)增加與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌肥厚、血管中層硬化、細(xì)胞凋亡、心衰、腦血管病和腦水腫等密切相關(guān)。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)

醛固酮(Ald)是一種重要的鹽皮質(zhì)激素,是RAAS中的一個(gè)重要成分,在人體心腦血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中具有重要作用。其分泌過程受RAAS以及血K+和Na+濃度的影響,以RAAS影響最明顯。RAAS的激活不但使外周血管阻力增加,而且還可激活腎上腺血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體,它可刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌Ald,此外,心臟、腦、血管壁也能合成和分泌Ald［2］。目前已知除腎臟外,Ald的受體尚分布于心、腦、結(jié)腸、唾液腺、汗腺、血管壁［2］。研究證實(shí),RAS可存在于血管內(nèi)皮及平滑肌、心肌、肺、腎、腦和性腺等組織中［3～4］。

(1)心血管組織內(nèi)的RAAS:研究發(fā)現(xiàn):給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)后,血壓降低與局部組織腎素、血管緊張素Ⅱ的抑制相關(guān)性更好。目前認(rèn)為:ACEI的降壓作用主要依靠心血管組織AngⅡ的抑制。盡管循環(huán)中AngⅡ水平呈反應(yīng)性增高,而ACEI的降壓作用仍可發(fā)揮［5］。對(duì)鼠心肌梗死模型的研究發(fā)現(xiàn):左室梗死區(qū)外圍心肌中醛固酮合成酶mRNA、醛固酮和AngⅡ水平增高,已有研究證實(shí):醛固酮可刺激心肌膠原合成［6］,但其機(jī)制仍不清楚。(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的RAAS用重組DNA技術(shù)、mRNA細(xì)胞自由翻譯技術(shù)及定量放射自顯影術(shù)證實(shí)了RAAS在腦內(nèi)的存在,而尤以丘腦下部、腦干及與控制水鹽平衡有關(guān)的邊緣系統(tǒng)含量最高［7］。AT-Ⅱ敏感區(qū)主要在前腦終板、第三腦室視隱窩周圍的視旁結(jié)構(gòu),從第三腦室前腹側(cè)區(qū)(AV3V)延伸到穹隆下器官(SFO),其次是極后區(qū),它與孤束核關(guān)系較為密切［8］。研究表明,血源性AT-Ⅱ結(jié)合位點(diǎn)在室周器官,特別是SFO;而腦內(nèi)AT-Ⅱ則主要作用于血管終極器官。免疫組化研究證實(shí)腦中的AT-Ⅱ主要產(chǎn)生于合成血管緊張素原的神經(jīng)元,其神經(jīng)末梢分布于正中隆起的外層,而細(xì)胞體則在室旁核和室上核［9］。

2 RAS與高血壓

腎素在血壓調(diào)節(jié)中的作用是肯定的。將人的腎素基因直接轉(zhuǎn)染給小鼠肝細(xì)胞,可導(dǎo)致一過性高血壓伴隨血漿AngⅡ升高。這種高血壓可被人腎素特異抑制劑或AngⅡ受體拮抗劑對(duì)抗［10］。近年高血壓基因研究正在深入進(jìn)行,RAS各相關(guān)基因與高血壓之間的聯(lián)系存在動(dòng)物種屬、人種和研究方法之間的差異。研究發(fā)現(xiàn)白人的AngⅡ、Ⅰ型受體的等位基因C與高血壓病有聯(lián)系［11］;而對(duì)親緣同質(zhì)的日本人的分析中,則未發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)系［12］。將AGT的脫敏寡脫氧核苷酸轉(zhuǎn)染到SHR的門靜脈,導(dǎo)致一過性血漿AGT和血壓下降［13］。在正常血壓鼠同樣有其作用。這說明AGT在血壓調(diào)節(jié)中起著決定作用。

3 RAS與心肌肥厚

近年來心臟局部血管活性肽及生長(zhǎng)因子的表達(dá)在心肌細(xì)胞肥大和成纖維細(xì)胞增殖中的作用成為研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素1(ET1)既能促進(jìn)心肌細(xì)胞的肥大,又能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖;血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)通過與其受體作用而促進(jìn)心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的分裂增殖;同時(shí),在肥厚的心肌中發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β1的高表達(dá)及其存在的協(xié)同作用。在致心肌肥厚過程中,ET1、AngⅡ、TGFβ1三者之間相互聯(lián)系,相互作用,共同促進(jìn)。

心肌肥大是心臟對(duì)生物機(jī)械牽張和神經(jīng)體液刺激的一種主要反應(yīng)。最近的研究提示核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號(hào)通路可能在心肌肥大的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［14］。吡咯烷二硫基甲酸鹽(pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)是NF-κB抑制劑,通過其抗氧化作用可抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧自由基的產(chǎn)生和NF-κB活性［15］。Dechend等也報(bào)道抗氧化劑可通過抑制NF-κB活性而解除AngⅡ所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大性反應(yīng)［16］。然而,Hayakawa等報(bào)道PDTC抑制NF-κB活性與抗氧化功能無關(guān)［17］。

研究發(fā)現(xiàn):血管緊張素轉(zhuǎn)換酶DD基因型為非高血壓左室肥厚的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18］。AngⅡ致心肌肥厚不依靠負(fù)荷因素,通過AT1受體-依靠機(jī)制或受體后介導(dǎo)的蛋白激酶C轉(zhuǎn)位來促進(jìn)蛋白合成。與負(fù)荷因素致心室肥厚不全相同,后者主要通過原癌基因誘導(dǎo)蛋白合成［19～20］。

最近研究發(fā)現(xiàn):鼠肥厚的心肌細(xì)胞上的AT2受體可逆轉(zhuǎn)AT1的促增殖作用,這一作用是通過活化激肽cGMP實(shí)現(xiàn)的［21］。抑制AT2受體可增加AngⅡ在肥厚心肌上新的蛋白合成,可能與AngⅡ通過AT1擴(kuò)大了PKC的活性和抑制cGMP的信使作用有關(guān)［22］。

4 RAS與動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈中層硬化

研究發(fā)現(xiàn):ACE在整個(gè)粥樣斑塊都有表達(dá),粥樣斑塊局部各主要炎性細(xì)胞中RAS活性增加,低密度脂蛋白膽固醇尤其氧化型可攻擊ACE基因,在局部血管壁內(nèi)產(chǎn)生AngⅡ［23］。隨著年齡增長(zhǎng),血管發(fā)生重塑,中層增厚、纖維化,管壁順應(yīng)性下降,導(dǎo)致年齡依靠性收縮壓增高、脈壓增大或老年收縮期高血壓;中小動(dòng)脈肌層增厚、管腔變窄、壁腔比值增大。這一病理改變,最終導(dǎo)致血壓持續(xù)升高和腎功能損害。由AngⅡ誘導(dǎo)的鼠高血壓模型發(fā)現(xiàn):伴隨著血壓增高,主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞向不成熟表型逆向變化,AT1和AT2受體拮抗劑可全部或部分逆轉(zhuǎn)其變化。AngⅡ促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖肥大,間質(zhì)纖維增加,起到了致病原作用［24］。

5 RAS與心衰

ACEI制劑在心力衰竭干預(yù)治療中已證實(shí)能改善心功能、減低死亡率。其理論基礎(chǔ)除降低心室后負(fù)荷外,ACEI可抑制激肽酶Ⅱ,減少內(nèi)原性緩激肽的降解。激肽與細(xì)胞膜表面的激肽B2受體結(jié)合后,活化NO合成酶,使組織中NO增加［25］。后者可調(diào)節(jié)線粒體呼吸酶鏈中的電子傳遞［26］。一組冠心病衰患者的對(duì)照研究顯示:培哚普利能使心房快速起搏負(fù)荷后的左室舒末壓改善,去甲腎上腺素和乳酸攝取下降,缺血性S-T段下移改善。

6 RAAS與腦水腫

腦水腫是急性腦血管病ACVD患者共同的并發(fā)癥,也是主要的死亡原因。研究發(fā)現(xiàn),動(dòng)物腦損傷后血漿和CSF中的AT-Ⅱ含量升高,并與腦組織中的含水量呈現(xiàn)同步性變化,都在損傷48～72h至高峰［27］。AT-Ⅱ具有刺激飲水、增加攝鹽、升高動(dòng)脈血壓、增加加壓素和ACTH分泌的作用,腦損傷后AT-Ⅱ的變化,不僅不利于損傷區(qū)周圍缺血性腦損傷的恢復(fù),而且加重腦組織的缺血性損害。

7 RAAS與腦血管病

許多研究表明,腦血管病時(shí)血漿及CSF中的腎素活性(PRA)、AT-Ⅱ及醛縮酶(ALD)均升高,3d左右處于高峰,7～14d逐漸恢復(fù)正常［28］,病情越嚴(yán)重,RAAS的變化越顯著。RAAS的變化機(jī)制有以下幾種可能:(1)腦血管病急性期,AT-Ⅱ應(yīng)激性增高,這可能與循環(huán)血容量減少,交感神經(jīng)興奮有關(guān)［9］;(2)RAAS的變化與病變部位有關(guān),病灶位于基底節(jié)、內(nèi)囊和間腦者,血漿中AT-Ⅱ的濃度顯著高于皮質(zhì)及皮質(zhì)下者,這可能與病灶位于中線、接近下丘腦有關(guān),此處正是AT-Ⅱ及其受體分布最多的腦區(qū),ACVD后下丘腦垂體系統(tǒng)及血腦脊液屏障受到不同程度的損害,使腦組織增多的AT-Ⅱ進(jìn)入血液循環(huán);(3)ACVD后增多的ANF與AVP刺激RAAS的生成;(4)高血壓時(shí),在中樞及外周一般都有AT-Ⅱ水平的增高,ACVD后其含量變化更為顯著,可能是由于血腦脊液屏障的破壞,腦組織釋放入血液及腦脊液的AT-Ⅱ增多所致?？傊?目前關(guān)于腦血管病后RAAS的變化尚無定論,其變化的具體機(jī)制還不清楚,有待于進(jìn)一步探討。

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