陳 忻，翟所迪(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191;2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191)

羅格列酮(rosiglitazone)屬于噻唑烷二酮類(TZD)口服降糖藥，其主要作用機(jī)制是提高肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，從而改善血糖控制。由葛蘭素史克公司制造的馬來(lái)酸羅格列酮(商品名:文迪亞)自上市以來(lái)由于其肯定持久的降糖作用而被廣泛應(yīng)用于臨床。

1 概述

1篇在線發(fā)表于2007年5月21日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》(NEJM)的薈萃分析卻掀起了一場(chǎng)世界范圍的羅格列酮安全性風(fēng)暴。文章作者為美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心(cleveland clinic)的Nissen教授(美國(guó)前心臟病學(xué)會(huì)主席)，其結(jié)論是羅格列酮能顯著增加心肌梗死發(fā)生的危險(xiǎn)，并且其引起心血管事件死亡的風(fēng)險(xiǎn)存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加［1］。自文章發(fā)表，關(guān)于羅格列酮心血管安全性的討論一直持續(xù)至今，其中循證醫(yī)學(xué)思維在對(duì)該藥物的評(píng)價(jià)中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，貫穿事件始終。

循證醫(yī)學(xué)的實(shí)施過(guò)程是研究者通過(guò)對(duì)所掌握的證據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，從而得出循證的結(jié)論。評(píng)價(jià)當(dāng)前最佳證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)是:一級(jí)證據(jù)為所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RTC)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，二級(jí)證據(jù)指單個(gè)的樣本量足夠的RTC結(jié)果［2］。那么下面讓我們對(duì)羅格列酮心血管安全性的各種臨床證據(jù)進(jìn)行一一分析。

2 臨床證據(jù)

2.1 2006年:兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果公布

事實(shí)上，早在Nissen教授的薈萃分析發(fā)表之前，關(guān)于羅格列酮臨床安全性的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)從未間斷。由葛蘭素史克公司進(jìn)行的DREAM與ADOPT這兩項(xiàng)與羅格列酮和心血管事件相關(guān)的大型、前瞻性研究的結(jié)果已分別于2006年9月、12月發(fā)表，成為評(píng)價(jià)該問(wèn)題的最初證據(jù)。

2.1.1 DREAM研究:雷米普利及羅格列酮降低糖尿病發(fā)生率評(píng)價(jià)研究(DREAM:diabetes reduction assessment with ramipiril and rosiglitazone medication trial)采用隨機(jī)、雙盲、2×2析因設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)分析方法，以5 269例糖耐量減退或空腹血糖受損的患者(糖尿病前期)為對(duì)象，糖尿病和死亡為主要終點(diǎn)［3］。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，羅格列酮組發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低了62%，而兩組之間心血管事件發(fā)生率并無(wú)顯著增加(危險(xiǎn)系數(shù) HR=1.37，95% 可信區(qū)間:0.97 ～1.94，P=0.08)，盡管羅格列酮組有14例(0～5%)受試者發(fā)生充血性心力衰竭 CHF，相比安慰劑組中2例(0～1%)受試者有所增加(P=0.01)。

2.1.2 ADOPT研究:糖尿病終點(diǎn)進(jìn)展研究(ADOPT:a diabetes outcome rrevention trial)中受試者為4 351例未服用過(guò)降糖藥的新診斷2型糖尿病患者，隨機(jī)分配為羅格列酮、二甲雙胍或格列本脲這3種口服降糖藥治療組，對(duì)ADOPT研究中主要心血管不良事件進(jìn)行核查發(fā)現(xiàn)，羅格列酮治療組的心血管事件發(fā)生率高于格列苯脲組，與二甲雙胍組相近［4］。

2.2 2007年:爭(zhēng)議引發(fā)，各方討論

2.2.1 薈萃分析(nissen):這篇薈萃分析搜集了FDA官方網(wǎng)站和葛蘭素史克公司(GSK)的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)共116篇，符合入選標(biāo)準(zhǔn):(1)研究時(shí)間超過(guò)24周;(2)隨機(jī)的對(duì)照組未使用羅格列酮;(3)結(jié)果包含心肌梗死和心因性死亡發(fā)生率的數(shù)據(jù))的有42項(xiàng)臨床試驗(yàn)和臨床循證醫(yī)學(xué)研究，包括DREAM研究和ADOPT研究，與對(duì)照組(12 283例)相比，在采用羅格列酮治療的15 500例2型糖尿病患者中發(fā)生心肌梗死的優(yōu)勢(shì)比OR為1.43(95%可信區(qū)間:1.03～1.98，P=0.03);心血管死亡的優(yōu)勢(shì)比 OR為 1.64(95%可信區(qū)間:0.98～2.74，P=0.06)［1］。從而得出羅格列酮會(huì)增加心肌梗死和心因性死亡風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。作者同時(shí)承認(rèn)該研究的局限在于缺乏原始資料數(shù)據(jù)而無(wú)法進(jìn)行事件出現(xiàn)時(shí)間分析。

自此，羅格列酮的心血管安全性引起學(xué)術(shù)界和公眾的關(guān)注和爭(zhēng)論。各大新聞報(bào)刊爭(zhēng)相報(bào)道，各國(guó)國(guó)家藥物管理部門發(fā)表聲明。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(foodanddrug administration，F(xiàn)DA)當(dāng)即對(duì)此藥發(fā)出安全警告，并建議服用此藥的患者，特別是心臟病發(fā)作高危人士，尋求醫(yī)生的指示。但是在文章發(fā)表不久，《柳葉刀(the Lancet)》雜志發(fā)表評(píng)論對(duì)《新英格蘭醫(yī)學(xué)》公布的數(shù)據(jù)表示質(zhì)疑:“《新英格蘭醫(yī)學(xué)》公布的有關(guān)羅格列酮大幅增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致死亡率增加的研究與先前的幾項(xiàng)大規(guī)模的研究結(jié)論(ADOPT、DREAM等)并不一致”［5］，同時(shí)建議醫(yī)生、患者和FDA等待羅格列酮心血管預(yù)后評(píng)價(jià)及糖尿病血糖調(diào)節(jié)研究(RECORD研究)的結(jié)果公布以后再下定論。

2.2.2 RECORD研究中期結(jié)果:羅格列酮心血管預(yù)后評(píng)價(jià)及糖尿病血糖調(diào)節(jié)研究(RECORD:rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes and regulation of glycaemia in diabetes)研究是一項(xiàng)將心血管事件作為特定評(píng)價(jià)終點(diǎn)的、為時(shí)6年的前瞻性、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、非劣性(non-inferiority)臨床試驗(yàn)，于2001年啟動(dòng)，由23個(gè)歐洲和澳洲國(guó)家338個(gè)中心參加。該研究納入4 447例接受二甲雙胍或磺酰脲類藥物治療時(shí)血糖控制不充分的2型糖尿病患者，其中2 220例添加羅格列酮治療(羅格列酮組)，2 227例患者接受二甲雙胍加磺脲類藥物聯(lián)合治療(對(duì)照組)［6］。RECORD研究啟動(dòng)的背景是羅格列酮在歐洲注冊(cè)時(shí)已意識(shí)到該藥物存在引起體液潴留及可能導(dǎo)致心力衰竭的問(wèn)題，因此，歐盟要求注冊(cè)的條件之一是進(jìn)行TZD類藥物心血管安全性的研究，所以說(shuō)對(duì)公認(rèn)的對(duì)于羅格列酮心血管安全性最有發(fā)言權(quán)的研究非他當(dāng)屬。

就在Nissen教授的薈萃分析發(fā)表16天之后，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》又于2007年6月5日在線發(fā)表了英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)糖尿病研究所的Philip Home博士的RECORD研究的中期分析文章，此時(shí)平均隨訪時(shí)間只有3.75年，以住院治療或心血管死亡為主要終點(diǎn)，羅格列酮組達(dá)主要終點(diǎn)者217例，對(duì)照組202例，危險(xiǎn)系數(shù)(HR)1.08，95%可信區(qū)間為0.89～1.31。在包括終點(diǎn)待裁定(endpoints pending adjudication)者后，HR為1.11，95%可信區(qū)間為 0.93 ～1.32［7］。結(jié)論認(rèn)為，在心肌梗死和心血管原因或任何原因造成的死亡方面，兩組之間差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但是羅格列酮組患者發(fā)生充血性心力衰竭的危險(xiǎn)性顯著高于對(duì)照組患者(HR=2.15，95%可信區(qū)間為1.30～3.57)。

2007年6月26日，第67屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)ADA年會(huì)專門舉辦了“特別研討會(huì)”，針對(duì)薈萃分析結(jié)果及RDCORD中期分析這兩項(xiàng)相反結(jié)果展開(kāi)辯論，形成兩方意見(jiàn)。一方面認(rèn)為Nissen教授的薈萃分析在實(shí)質(zhì)上具有局限性:第一，該文章作者所分析數(shù)據(jù)多來(lái)自于小樣本、短期和非評(píng)價(jià)心血管安全性的臨床研究;第二，因無(wú)原始資料，該文章作者也無(wú)法對(duì)服藥時(shí)間和事件發(fā)生的相關(guān)性因果關(guān)系進(jìn)行分析;第三，在文章所涉及的各獨(dú)立臨床研究中，缺乏對(duì)心肌梗死的統(tǒng)一定義和中心性的判斷方法;第四，因心血管事件是2型糖尿病常見(jiàn)的伴發(fā)癥，因此，與其他專門考察藥物對(duì)心血管影響的臨床試驗(yàn)所預(yù)計(jì)的事件數(shù)相比，該文中總的心血管和死亡事件的發(fā)生數(shù)較低［8］。另一方面指出，RECORD研究中期分析卻不能夠提供充分辯解的證據(jù)，一是事件發(fā)生率低(僅為2.5%，按照樣本大小計(jì)算的事件每年應(yīng)為11%)，二是患者撤出治療人數(shù)(共675例，羅格列酮組263例，對(duì)照組412例)和隨訪丟失率(預(yù)計(jì)2%，實(shí)際3%)高，因此，RECORD研究的中期分析沒(méi)有能夠提供羅格列酮治療上的安全性保證［9］。綜合分析這兩篇倍受關(guān)注的研究結(jié)果，都不是結(jié)論性的，因此，各方都期待著RECORD研究的最后結(jié)果的公布。盡管爭(zhēng)議未平息，美國(guó)食品藥品監(jiān)管局(FDA)在2007年11月14日仍要求生廠商在羅格列酮處方信息中添加黑框警告，以警示該藥潛在的心梗風(fēng)險(xiǎn)［10］。

2.3 2009年:RECORD研究結(jié)果公布

倍受關(guān)注的RECORD研究結(jié)果終于在2009年6月召開(kāi)的第69屆ADA年會(huì)上公諸于世，經(jīng)過(guò)5.5年的隨訪觀察后，結(jié)果顯示羅格列酮治療組與對(duì)照組分別有321名和323名患者達(dá)到主要終點(diǎn)，羅格列酮組發(fā)生心血管死亡事件的危險(xiǎn)系數(shù) HR為0.84(95%可信區(qū)間:0.59～1.18，P=0.32)，發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)系數(shù) HR為1.14(95%可信區(qū)間:0.80～1.63，P=0.47)，發(fā)生中風(fēng)的危險(xiǎn)系數(shù) HR為0.72(95%可信區(qū)間:0.49～1.06，P=0.10)。而羅格列酮組有61名患者發(fā)生心力衰竭入院或死亡，相比對(duì)照組29名患者的危險(xiǎn)系數(shù) HR為2.10(95% 可信區(qū)間:1.35 ～3.27，P=0.001)［11］。故此研究最終證實(shí)羅格列酮在心血管事件和心血管死亡的發(fā)生中無(wú)決定性作用，同時(shí)證實(shí)其增加心力衰竭和骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是女性患者。結(jié)果的公布使關(guān)于羅格列酮的心血管安全性的討論有了較明確的結(jié)論，RECORD研究指導(dǎo)委員會(huì)主席、紐克斯?fàn)柎髮W(xué)教授Philip D.Home博士表示:“RECORD研究可以證明羅格列酮與已經(jīng)使用了數(shù)十年的最常用的糖尿病藥物二甲雙胍和磺脲類藥物相比，不會(huì)增加患者心血管方面的風(fēng)險(xiǎn)。”但因?yàn)槟茉黾踊颊甙l(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)，故不推薦將羅格列酮用于有心力衰竭病史或可能發(fā)生心功能異常的糖尿病患者，而且在具有較高骨折風(fēng)險(xiǎn)的女性也應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。

然而，對(duì)RECORD研究的質(zhì)疑又使羅格列酮心血管安全性的問(wèn)題蒙上一層面紗，在RECORD研究最終結(jié)果公布后，加拿大多倫多大學(xué)西奈山醫(yī)院糖尿病中心主任Ravi Retnakaran在《柳葉刀》雜志上發(fā)表評(píng)論文章，認(rèn)為RECORD研究由于其局限性——首先，研究是開(kāi)放性試驗(yàn)，而且重點(diǎn)心血管事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于預(yù)期的11%;其次，羅格列酮組發(fā)生心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］，所以結(jié)果不足以使人信服。

2.4 2010年:問(wèn)題再成焦點(diǎn)，期待新證據(jù)

2010年 1月 29日，《歐洲心臟雜志(european heart journal)》發(fā)表參與 RECORD研究的法國(guó)巴黎第六大學(xué)的Michel Komajda醫(yī)生及其他多位作者的文章，經(jīng)過(guò)專業(yè)臨床終點(diǎn)委員會(huì)對(duì)RECORD研究中患者發(fā)生心力衰竭事件的評(píng)價(jià)分析，發(fā)現(xiàn)羅格列酮組發(fā)生心力衰竭導(dǎo)致死亡或住院的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的2倍，危險(xiǎn)系數(shù)HR為2.10(95%可信區(qū)間為1.35～3.27)，發(fā)生嚴(yán)重 HF事件概率為每年每千人 2.6例(1.1～4.1)［13］。研究中發(fā)生心力衰竭事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括:羅格列酮治療、年齡及基線的尿蛋白排泄率、BMI和收縮壓。由此作者證實(shí)，羅格列酮會(huì)增加心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，建議在服藥期間發(fā)生心力衰竭癥狀的患者立即停藥，高危患者服藥期間密切隨訪。

隨后，美國(guó)主流媒體報(bào)道了參議院針對(duì)羅格列酮安全性的報(bào)告，譴責(zé)制藥公司隱瞞藥物安全性問(wèn)題，且未充分將羅格列酮的用藥風(fēng)險(xiǎn)告誡患者及FDA。FDA隨即回應(yīng)道正在回顧2009年8月遞交的RECORD研究數(shù)據(jù)，但迄今尚未獲得新結(jié)論，預(yù)計(jì)將于今年7月公布所有涉及羅格列酮心血管安全性的數(shù)據(jù)［14］，并對(duì)該藥治療2型糖尿病的益處與風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行重新評(píng)估。并且等待著由FDA授權(quán)丹麥學(xué)者進(jìn)行一項(xiàng)TIDE研究的結(jié)果——維生素 D干預(yù)的噻唑烷二酮評(píng)估(TIDE:thiazolidinedione intervention with vitamin D evaluation)研究，這項(xiàng)為了比較羅格列酮及吡格列酮與其他降糖藥心血管風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)將提供新的循證證據(jù)。

3 討論與結(jié)論

作為一線口服降糖藥，羅格列酮(文迪亞)的安全性問(wèn)題引起了世界范圍內(nèi)的廣泛關(guān)注和擔(dān)心，幾年來(lái)爭(zhēng)議的焦點(diǎn)始終圍繞著尋找循證醫(yī)學(xué)的新證據(jù)及對(duì)已有證據(jù)的評(píng)價(jià)展開(kāi)。爭(zhēng)議由2007年Nissen教授的薈萃分析的結(jié)果引發(fā)，兩年后公布的RECORD研究結(jié)果似乎給出了一個(gè)結(jié)論，然而2010年風(fēng)云再起，目前各學(xué)會(huì)組織已明確觀點(diǎn):FDA建議醫(yī)務(wù)人員按照藥物標(biāo)簽中的推薦意見(jiàn)處方羅格列酮，患者在被明確告知停藥前，仍應(yīng)繼續(xù)服藥。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)AHA與美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)ACCF聯(lián)合頒布建議，認(rèn)為羅格列酮與缺血性心臟病預(yù)后的關(guān)系尚無(wú)定論，進(jìn)一步澄清需進(jìn)行針對(duì)性隨機(jī)臨床研究;中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)聲明:目前沒(méi)有新的證據(jù)提示文迪亞出現(xiàn)了該藥物說(shuō)明書之外的嚴(yán)重副作用和心臟安全性問(wèn)題。正在服用文迪亞的患者除非治療需要或出現(xiàn)了與藥物相關(guān)的副作用，否則不必停用此要或換用其他降糖藥。

縱觀羅格列酮爭(zhēng)議的風(fēng)云變幻，我們清晰的認(rèn)識(shí)到對(duì)藥物安全性的評(píng)價(jià)是一項(xiàng)長(zhǎng)期而持續(xù)的任務(wù);與療效相比，不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)過(guò)程可能更加艱難，需要通過(guò)大量而優(yōu)質(zhì)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)進(jìn)行權(quán)衡，從而得出最后結(jié)論。作為臨床藥師，在面對(duì)藥物安全性問(wèn)題時(shí)，要公正客觀地分析最新證據(jù)，持續(xù)關(guān)注問(wèn)題的發(fā)展動(dòng)向，這樣才能夠服務(wù)臨床用藥，篩查風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防不良反應(yīng)。

2010年6月28日《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(JAMA)和《內(nèi)科學(xué)文獻(xiàn)》分別發(fā)表有關(guān)羅格列酮心血管安全性的更新薈萃分析與觀察性研究結(jié)果，均顯示羅格列酮引起心血管事件發(fā)生率的增加，但第2日發(fā)表的BARI-2D研究事后分析卻得出相反結(jié)論，于是7月13-14日美國(guó) FDA再次舉行顧問(wèn)委員會(huì)會(huì)議，以20票支持、12票反對(duì)、1票棄權(quán)通過(guò)了讓羅格列酮繼續(xù)留在市場(chǎng)上的決議，但他們敦促FDA對(duì)該藥的使用出臺(tái)新的限制和警告。對(duì)于 TIDE研究，F(xiàn)DA宣布對(duì)其施行部分監(jiān)控。

［1］ Nissen SE，Wolski DK.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes［J］.N Engl J Med，2007，356(24):2457.

［2］ 翟所迪，劉 芳.循證醫(yī)學(xué)在藥學(xué)中的應(yīng)用［J］.藥物評(píng)價(jià)，2010，7(2):40.

［3］ DREAM(Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication)Trial Investigators，Gerstein HC，YusufS，etal. Effectofrosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance orimpaired fastingglucose:arandomised controlled trial［J］.Lancet，2006，368(9541):1096.

［4］ Kahn SE，HaffnerSM，HeiseMA，etal.Glycemic durability of rosiglitazone， metformin， or glyburide monotherapy［J］.N Engl J Med，2006，355(23):2427.

［5］ Krall RL.Cardiovascular safety of rosiglitazone［J］.Lancet，2007，369(9578):1995.

［6］ Home PD，Pocock SJ，Beck-Nielsen H，，et al.Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes(RECORD):study design and protocol［J］.Diabetologia，2005，48(9):1726.

［7］ Mark A，HlatkyMD，DenaM，etal. Rosiglitazone increased heart failure but did not differ from metformin plus sulphonylurea for other CV outcomes at interim analysis［J］.Evid Based Med，2007，12(6):170.

［8］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).關(guān)于文迪亞心臟安全性的聯(lián)合共識(shí)［N］.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2007:33B9.

［9］ Nathan DM. Rosiglitazone and cardiotoxicity——weighing the evidence［J］.N Engl J Med，2007，357(1):64.

［10］ FDA news:FDA adds boxed warning for heart-related risks to anti-diabetes drug Anandia［OL］.2007.http://www.fda. gov/NewsEvents/Newsroom/Press Announcements/2007/ucm109026.htm

［11］ Home PD， Pocock SJ， Beck-Nielsen H， et al.Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oralagentcombination therapy fortype 2 diabetes(RECORD):a multicentre，randomised，open-label trial［J］.Lancet，2009，373(9681):2125.

［12］ Retnakaran R，Zinman B.Thiazolidinediones and clinical outcomes in type 2 diabetes［J］.Lancet，2009，373(9681):2088.

［13］ Komajda M.，McMurray JJ，Beck-Nielsen H，et al.Heart failure events with rosiglitazone in type 2 diabetes:data from the RECORD clinical trial［J］.Eur Heart J，2010，31(7):824.

［14］ FDA Drug Safety Communication:Ongoing review of Avandia(rosiglitazone)and cardiovascular safety［OL］.2010. http://www. fda. gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket Drug Safety Information forPatientsand Providers/ucm201418.htm