李紅燕，孔祥文，韓偉民(.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 0009;.北京市門頭溝醫(yī)院，北京0300)

中藥注射劑是我國中醫(yī)藥文化的組成部分，是現(xiàn)代中醫(yī)藥創(chuàng)新取得的成果，因其價格低廉、作用迅速、療效可靠、生物利用度高等特點，被廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療當(dāng)中，已經(jīng)成為臨床治療疑難疾病和常見病的重要手段，有著其他劑型無可替代的優(yōu)勢，正在發(fā)揮不可替代的作用。中藥注射劑是現(xiàn)代中藥劑型的重要發(fā)展方向之一。但是，隨著中藥注射劑使用量的大幅增加，不良反應(yīng)報告的數(shù)量也明顯增加。中藥注射劑不良事件迭起，這些問題的出現(xiàn)均因為有很多風(fēng)險因素存在。

1 中藥注射劑風(fēng)險因素

1.1 藥物因素

中藥注射劑所含成分復(fù)雜，多為藥材綜合成分的提取物，其中未知的非定量成分占有相當(dāng)比例，一些大分子雜質(zhì)如多肽、多糖、鞣質(zhì)等，難以完全除去，它們既具有免疫原性，又具有免疫反應(yīng)性，刺激機體免疫系統(tǒng)發(fā)生過敏反應(yīng)［1］。而原藥材中的金屬離子和農(nóng)藥殘留物都可引起嚴重 ADR，特別是如果鉀離子濃度過高，更是引起心臟驟停的主要原因［2］。

1.2 藥物相互作用

中藥注射液提取物如生物堿、皂苷、氨基酸或一些未除盡的雜質(zhì)，在與其他一些藥物或輸液配伍使用后，可以發(fā)生不同的物理變化或化學(xué)反應(yīng)，出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色或生成其他有害及不溶性微粒，這樣不但降低了藥物本身的療效，還會因生成其他物質(zhì)而增加ADR發(fā)生率。

1.3 醫(yī)生的業(yè)務(wù)水平

中醫(yī)分寒熱虛實諸癥，講究的是辨證論治，而多數(shù)中藥注射劑是在綜合性醫(yī)院和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院使用，因此出現(xiàn)的問題比較多。

1.3.1 缺乏中醫(yī)辨證方法的運用:一種病包括幾個不同的證，不同的病在其發(fā)展過程中又可以出現(xiàn)相同的證，因此中醫(yī)往往采取“同病異治”或“異病同治”的原則，以證候為標準;而西醫(yī)診斷治療以“辨病”為標準，因此在使用中藥注射劑時易發(fā)生“對病不對證”的情況。

1.3.2 用藥劑量過大或濃度偏高:如丹參粉針劑，說明書用量為1支，而有些醫(yī)生處方開具為2支。

1.4 生產(chǎn)廠家的技術(shù)水平

中藥注射劑的成分復(fù)雜，含有很多的不易去除的鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等物質(zhì)。不同廠家制備工藝存在差異，有的生產(chǎn)工藝落后，造成所含的不易去除物質(zhì)不同，容易引起局部的紅腫、疼痛、硬結(jié)等不良反應(yīng)。還有同種藥材質(zhì)量的影響，使不同廠家或不同批次之間在色澤、穩(wěn)定性、含量等方面存在質(zhì)量差異。

1.5 患者的個體差異

曾經(jīng)做過我院的不良反應(yīng)統(tǒng)計，年齡在50歲以上的患者尤其女性，發(fā)生不良反應(yīng)的幾率要高的多，因為年齡增大，各器官機能減退，對藥物的代謝和排泄變慢;有家族史的和有過過敏史的患者更易出現(xiàn)問題。

1.6 不規(guī)范用藥與聯(lián)合重復(fù)用藥

1.6.1 不同的給藥途徑、給藥時間、靜點的速度等都與不良反應(yīng)的發(fā)生有密切關(guān)系:藥物的溶媒選擇直接影響藥物的穩(wěn)定性。如鴉膽子油乳注射液為O/W型靜脈注射用乳劑，藥品說明書規(guī)定應(yīng)加氯化鈉注射液稀釋后使用，臨床中有因誤用5%葡萄糖注射液作為稀釋溶媒而導(dǎo)致嚴重腎損害的病例。

1.6.2 聯(lián)合與重復(fù)用藥:如加味保和丸與氨基糖苷類合用時，因加味保和丸經(jīng)代謝后使尿液 pH值降低，可使氨基糖苷類抗生素抗菌活性降低，溶解度降低，形成結(jié)晶;醫(yī)囑中存在重復(fù)用藥情況如紅花 +苦碟子、苦碟子 +丹參等。相同功效藥物的同時使用，療效雖有增強，但不良反應(yīng)的發(fā)生率也增大，而且患者經(jīng)濟負擔(dān)加重。

1.7 其他

國家對中藥注射劑的質(zhì)量標準要求相對較低，而且說明書內(nèi)容相對簡單，臨床前研究資料還有待加強。

2 應(yīng)對措施

2.1 從源頭控制藥品的質(zhì)量

藥材的種植嚴格按照《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GAP)的具體要求進行種植和優(yōu)選，同時加強對飲片加工技術(shù)質(zhì)量標準及其品質(zhì)評價方法的研究，從而生產(chǎn)出品種優(yōu)良、質(zhì)量均一高效可控的優(yōu)質(zhì)中藥材及飲片。

2.2 提升制劑生產(chǎn)工藝，提高成品質(zhì)量標準，加強對生產(chǎn)企業(yè)的管理

中藥注射劑的質(zhì)量控制早已引起國家的重視，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)于2000年8月印發(fā)的《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求》，對74個中藥注射劑提出了建立指紋圖譜的要求，相對于以單一指標成分定量而言，能同時標示多個特征色譜峰的指紋圖譜更適應(yīng)中藥復(fù)雜成分的需要［3］。生產(chǎn)全過程盡可能采用計算機自動控制，在提取、濃縮過程中壓力、溫度、時間、溶媒參數(shù)等恒定，可以保證藥品的均一性和穩(wěn)定性，同樣對不溶性微粒和各種有害物質(zhì)的控制也要靠先進的生產(chǎn)技術(shù)來解決。

2.3 加強臨床前研究提高臨床前實驗水平

安全性評價研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)，臨床試驗必須嚴格遵循國家頒布的《藥品臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)和相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，確保試驗過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠。中藥有效成分提取和其他成分及雜質(zhì)的凈化問題對中藥注射劑的安全性非常重要。

2.4 努力提高醫(yī)生業(yè)務(wù)素質(zhì)，加強不良反應(yīng)的監(jiān)測

嚴格按照衛(wèi)生局出臺的衛(wèi)醫(yī)政發(fā)［2008］71號文件《中藥注射劑臨床使用基本原則》中的規(guī)定，使用中藥注射劑，使用過程中嚴密監(jiān)測，一旦出現(xiàn)情況，及時處理。

2.4.1 遵守用藥說明，適當(dāng)加液隔開:有些中藥注射劑不宜與西藥同時使用，應(yīng)當(dāng)間隔一段時間，否則易產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)。在兩種藥物之間輸一些液體，如葡萄糖、氯化鈉注射液等，隔開兩種藥物，防止兩種藥物在血液中混合發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，可以避免不良反應(yīng)發(fā)生。

2.4.2 掌握用法用量，避免加大濃度:中藥注射劑說明書上大多注明使用該藥時需要加一定液體量稀釋方可應(yīng)用，按照說明書執(zhí)行是比較安全的，而超出用藥濃度則易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.4.3 藥物合用恰當(dāng)，重視配伍禁忌:由于中藥成分復(fù)雜，針劑的研制和應(yīng)用時間相對較短，至今中藥注射劑與其他藥物的配伍尚屬科研空白，因此應(yīng)嚴格遵守藥品說明書，盡量單獨使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合使用。

2.4.4 堅持中病即止，防止長期用藥:中藥注射劑都有用藥療程，當(dāng)療效不佳時應(yīng)及時換藥。長期使用也會有不同程度的不良反應(yīng)，且用藥時間過長時易使藥物在體內(nèi)蓄積而引起中毒或者產(chǎn)生藥物依賴性。如牛黃解毒注射液具清熱解毒的功效，過量使用仍然會導(dǎo)致中毒。經(jīng)治療癥狀消失，就要及時停藥。

2.4.5 注意體質(zhì)因素，細查過敏反應(yīng):患者因年齡、性別、體質(zhì)不同存在著個體差異，盡管正確使用了中藥注射劑，在某個個體也會產(chǎn)生不良反應(yīng)。在臨床中使用中藥注射劑時應(yīng)密切觀察，注射完應(yīng)留院觀察一段時間，以確保用藥安全［4］。

2.5 加強藥品的再評價

國家食品藥品監(jiān)督管理局計劃陸續(xù)對注射劑類藥品開展上市后再評價工作。2009年首先對中藥注射劑開展再評價，并已制定印發(fā)了《開展中藥注射劑安全性再評價工作方案》(以下簡稱《方案》)，將按照此方案全面啟動中藥注射劑的再評價工作。這次對中藥注射劑進行安全性再評價，將通過開展生產(chǎn)工藝和處方核查、全面排查分析評價、有關(guān)評價性抽驗、不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品再評價和再注冊等工作，進一步規(guī)范中藥注射劑的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用秩序，消除中藥注射劑安全隱患，確保公眾用藥安全。

2.6 中藥注射劑監(jiān)管檔案將逐一建立

《方案》提出，要對所有中藥注射劑品種逐一建立完整監(jiān)管檔案;對中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)進行現(xiàn)場檢查，逐一排查重點環(huán)節(jié)是否存在隱患;要完成中藥注射劑標準提高工作，增加安全性檢測項目，提高對產(chǎn)品質(zhì)量的控制水平;建立嚴重病例報告補充報告制度和死亡病例報告調(diào)查制度，強化追蹤、調(diào)查等機制;將生產(chǎn)出廠和上市流通的中藥注射劑全部納入藥品電子監(jiān)管網(wǎng)，對藥品流向?qū)嵤﹦討B(tài)監(jiān)控;排查中藥注射劑流通環(huán)節(jié)安全隱患;建設(shè)“中國藥品安全網(wǎng)”，及時發(fā)布用藥安全警示。

3 結(jié)論

我國目前有中藥注射劑品種130余個、1 000多個規(guī)格，有中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)300多家。中藥注射劑存在的安全風(fēng)險，主要體現(xiàn)在基礎(chǔ)研究不充分、藥用物質(zhì)基礎(chǔ)不明確、生產(chǎn)工藝比較簡單、質(zhì)量標準可控性較差，以及藥品說明書對合理用藥指導(dǎo)不足、使用環(huán)節(jié)存在不合理用藥等。據(jù)悉，我國將通過2～3年的努力，對所有中藥注射劑進行再評價，重點是安全性和標準的提高。相信通過政府、企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)的共同努力，通過全社會的關(guān)注和支持，中藥注射劑的發(fā)展一定會更進一步，臨床使用越來越安全，為人民防病治病發(fā)揮越來越大的作用。

［1］ 何陵湘，何 瑩.5種常用中藥注射液不良反應(yīng)文獻分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2010，10(1):67.

［2］ 朱宇歡，陶建青.淺析中藥注射液不良反應(yīng)發(fā)生原因和應(yīng)對措施［J］.中國實用醫(yī)藥，2009，4(11):220.

［3］ 張碧華，胡 欣，傅得興，等.淺談中藥注射劑的風(fēng)險因素及其控制［J］.中國藥物警戒，2009，6(6):337.

［4］ 我國中藥注射劑不良反應(yīng)原因與對策［N］.中國醫(yī)藥報，2006-07-05.