楊 樂，張承緒，劉 巍(國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，北京 100045)

我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作起步于20世界80年代末，自1999年國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心暨國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心正式成立以來，藥品不良反應(yīng)工作得到了快速發(fā)展。2002年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測組織體系基本建立［1］:建立了包括全國31個省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團、解放軍、計生在內(nèi)的34個省級監(jiān)測技術(shù)機構(gòu)，其中20個省擁有省以下地市級監(jiān)測機構(gòu)，21個省成立了專家委員會，19個省成立了協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)小組，22個省具有獨立機構(gòu)編制，已在全國形成了點、線、面相結(jié)合的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測組織體系。隨著工作的開展，近幾年我國藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)量呈現(xiàn)快速增長趨勢，截止到目前我國病例報告累計數(shù)量已近300萬份，其中大部分報告由醫(yī)療機構(gòu)上報。醫(yī)療機構(gòu)是我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的重要組成部分，積極開展此項工作具有十分重要的意義。

1 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的相關(guān)概念

1.1 不良事件、藥品不良事件、藥品不良反應(yīng)

不良事件(AE)指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，若發(fā)生于藥品治療期間則稱為藥品不良事件(ADE)，該事件不一定與用藥有因果關(guān)系，但在新藥的安全性評價中具有實際意義，因為在很多情況下，藥品不良事件與用藥雖然在時間上相關(guān)聯(lián)，但因果關(guān)系并不能馬上確立。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，藥品不良反應(yīng)(ADR)指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)不是醫(yī)療錯誤和醫(yī)療事故，而是藥品固有屬性，任何藥品使用后都可能發(fā)生藥品不良反應(yīng)，經(jīng)過嚴(yán)格審批的藥品在質(zhì)量檢驗合格、正常用法用量的情況下使用仍要進行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測?？梢娝幤凡涣挤磻?yīng)限定為質(zhì)量合格藥品，排除了錯誤用藥、超劑量用藥引起的反應(yīng)，這也就排除了因以上情況所引起的責(zé)任性或刑事性事件，消除了醫(yī)療機構(gòu)報告藥品不良反應(yīng)的疑慮，便于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作開展。

1.2 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測

藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。其目的主要是為了盡早發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應(yīng)，研究其因果關(guān)系和誘發(fā)因素，使藥品監(jiān)督管理部門及時了解有關(guān)情況，并采取必要的預(yù)防措施，為控制藥品安全性問題提供預(yù)警，以保障用藥安全，維護人民身體健康，達到藥品上市后風(fēng)險管理的目的。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作為控制藥品安全性問題提供預(yù)警，因此在實際工作中監(jiān)測的范圍遠遠大于藥品不良反應(yīng)本身，應(yīng)擴展為對藥品不良事件的監(jiān)測，并本著“可疑即報”的原則開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作。

2 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的重要性

2.1 開展ADR監(jiān)測的必要性

2.1.1 藥品上市前研究的局限性:藥品在上市前的動物實驗結(jié)果不足以用于預(yù)測人類用藥的安全性。上市前臨床試驗病例數(shù)少，一般Ⅰ期臨床試驗20～30例，Ⅱ期臨床試驗100例，Ⅲ期臨床試驗300例以上。如果某藥物的ADE的發(fā)生率為1/100，則需觀察300例用藥者才能有95%的把握使該樣本中包括1例發(fā)生ADE的個體。試驗時間很短，一般只有幾個月;試驗對象一般很局限，大都不選擇老人、兒童、妊娠期婦女或病情嚴(yán)重且有合并癥的患者;試驗用藥條件控制嚴(yán)格，試驗?zāi)康膯渭?，試驗設(shè)計的條件很難反映藥品上市后醫(yī)生實際用藥的情況，使得長期、大量用藥的安全性信息以及試驗人群外用藥情況無法從試驗中獲知。可見，臨床試驗不是臨床應(yīng)用，臨床試驗發(fā)現(xiàn)的藥品安全性問題只是藥品全部安全性問題的“冰山一角”。藥品即使經(jīng)過各國藥監(jiān)部門嚴(yán)格審批，也只具有基本的安全性和有效性，在質(zhì)量檢驗合格、正常用法用量下，仍可能在一部分人身上出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此需要在藥品上市后繼續(xù)跟蹤監(jiān)測。

2.1.2 藥品不良反應(yīng)的危害性:反應(yīng)停(沙利度胺)最早于1956年在原西德上市，主要治療妊娠嘔吐反應(yīng)，臨床療效明顯，因此迅速流行于歐洲、亞洲(以日本為主)、北美、拉丁美洲的17個國家，美國由于種種原因并未批準(zhǔn)該藥在美國上市，只有少數(shù)患者從國外自己購買了少量藥品。到1960年左右，上述國家突然發(fā)現(xiàn)許多新生兒的上肢、下肢特別短小，甚至沒有臂部和腿部，手腳直接連在身體上，其形狀酷似“海豹”，部分新生兒還伴有心臟和消化道畸形、多發(fā)性神經(jīng)炎等。大量的流行病學(xué)調(diào)查和大量的動物實驗證明這種“海豹肢畸形”是由于患兒的母親在妊娠期間服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患兒在日本大約有1 000名，在西德大約有8 000名，全世界超過1萬人。2004年湖北恩施州鶴峰縣某鄉(xiāng)，2～29歲年齡段有495人存在跛行、八字腿、蛙行腿、難蹺“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷等癥狀，這些癥狀都是由于苯甲醇藥物過敏反應(yīng)造成的，通過手術(shù)，每人要花費3 000元，全鄉(xiāng)累計達148.5萬元。1993年比利時學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)兩例女性患者，在服用含馬兜鈴酸成分的中草藥減肥藥——苗條丸后出現(xiàn)慢性腎衰竭，其主要表現(xiàn)為進行性腎損害，病理組織學(xué)證實為腎間質(zhì)纖維化。1997年英國報道兩例因治療濕疹服用含關(guān)木通的中草藥制劑引起腎衰竭;龍膽瀉肝丸(含關(guān)木通)引起腎損害給患者造成每人每年做透析需要花費5.2～7.8萬元，換腎和使用相關(guān)藥物5年要產(chǎn)生20萬元費用。

2.1.3 法律法規(guī)的要求:目前，我國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作進入法制化階段，多部法律法規(guī)中對相關(guān)內(nèi)容進行說明，《中華人民共和國藥品管理法》［2］第七十一條明確規(guī)定“我國實行藥品不良反應(yīng)報告制度”;《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中第二、四、十三條等條款中對醫(yī)療機構(gòu)的職責(zé)作了具體的規(guī)定，強調(diào)報告藥品不良反應(yīng)是醫(yī)務(wù)人員應(yīng)盡的法律義務(wù)。

2.2 開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的重要意義

2.2.1 彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再評價提供服務(wù):由于藥品上市前臨床研究存在局限性，被正式批準(zhǔn)上市的藥品攜帶著不為人知的不良反應(yīng)，一些意外的、未知的、發(fā)生率低的不良反應(yīng)只有在上市后的大面積推廣使用中才能顯現(xiàn)。如西立伐他汀(拜斯亭)是拜耳公司于1997年上市用于混合高脂血癥、高膽固醇血癥以及高甘油三酯血癥(特別是降膽固醇)的藥品。全世界大約有數(shù)萬人服用過此藥，其中絕大多數(shù)是50～70歲的老年人。截至2001年，發(fā)達國家集中報告52名患者服用此藥期間因橫紋肌溶解、腎功能不全致死的病例。拜耳公司稱出現(xiàn)服藥者死亡是因為患者在使用此藥的同時使用了吉非貝齊，這兩種藥物同時使用可能導(dǎo)致橫紋肌溶解的不良反應(yīng)。盡管西立伐他汀的使用說明書上注明了禁止合用這兩種藥物，拜耳公司還是于2001年8月將其從全球市場上撤出。

2.2.2 促進臨床合理用藥:開展藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作，有助于提高醫(yī)護人員、藥師對藥品不良反應(yīng)的警惕性和識別能力，注意選用比較安全的品種，避免配伍禁忌，從而提高了合理有效用藥水平。過去幾年中，在全世界范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)一些死亡新生兒的肺和腎中存在鈣-頭孢曲松鈉沉淀物，其中一部分新生兒以不同給藥途徑在不同時間分別使用了頭孢曲松鈉和含鈣溶液或藥品。因此，2007年7月5日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和羅氏公司共同發(fā)布信息，提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員注射用頭孢曲松鈉(ceftriaxone sodium，商品名:rocephin)的說明書已經(jīng)更新，更新的說明書對頭孢曲松鈉與鈣、含鈣溶液或含鈣產(chǎn)品同時使用的潛在風(fēng)險進行了警示。

2.2.3 為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)，為藥品上市后風(fēng)險管理提供技術(shù)支持:藥品上市后再評價的主要內(nèi)容包括藥品有效性、藥品不良反應(yīng)和藥物經(jīng)濟學(xué)研究。作為藥品上市后再評價工作的組成部分，藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作在對藥品安全性評價方面發(fā)揮著重要作用。如魚腥草注射液為三白草科植物蕺菜的鮮品，經(jīng)兩次蒸餾加工制成的滅菌水溶液。說明書載其具有清熱、解毒、利濕的功效，主要用于肺系、尿路及部分婦科感染，后廣泛應(yīng)用于臨床。早在20世紀(jì)70年代，我國藥學(xué)家開始對魚腥草揮發(fā)油化學(xué)成份進行研究。至20世紀(jì)70年代中末期，部分地區(qū)開始用水蒸汽蒸發(fā)其揮發(fā)油，制成注射液應(yīng)用于臨床，并認(rèn)為具有較好療效。隨著臨床應(yīng)用的擴大，很快就有了可引發(fā)過敏性休克的臨床報道。其嚴(yán)重不良反應(yīng)引起了國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心的關(guān)注，并在《藥品不良反應(yīng)信息通報》中對該品種引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)情況進行了通報，提醒臨床醫(yī)生應(yīng)用時務(wù)必加強用藥監(jiān)護，嚴(yán)格按照藥品適應(yīng)證范圍使用;2006年5月，國家監(jiān)測數(shù)據(jù)庫共收到魚腥草類注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)258例。據(jù)此，國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》和實施條例，決定暫停魚腥草注射液等7個注射劑的使用和銷售［3］。

2.2.4 促進新藥的研制開發(fā):開展對藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測對于藥品的研制和開發(fā)也有重要的促進作用，研制高效、低毒的藥品是新藥開發(fā)的必然。如特非那丁、阿司咪唑為第2代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，于1985年問世，由于藥物本身及其代謝產(chǎn)物不會透過血-腦脊液屏障，因而不會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，沒有服用苯海拉明、非那根和撲爾敏后出現(xiàn)的嗜睡、困倦、乏力、注意力不集中等不良反應(yīng)，迅速成為最受歡迎的抗過敏反應(yīng)藥。但通過監(jiān)測陸續(xù)發(fā)現(xiàn)死亡病例報告，在1986—1996年WHO國際監(jiān)測中心收到17個國家976例報告，發(fā)生心臟毒性反應(yīng)最多就是特非那丁，死亡98例。FDA研究該藥誘發(fā)因素和發(fā)生機理，發(fā)現(xiàn)該藥物能對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用(過度延長QT間期，造成心律失常甚至尖端扭轉(zhuǎn)性心律失常導(dǎo)致猝死)，1998年FDA將其停止使用并撤出市場。對此各國開始對該藥物進行研發(fā)，發(fā)現(xiàn)特非那丁不僅本身有藥理作用，其代謝產(chǎn)物仍具有藥理活性，德國的藥廠開發(fā)了特非那丁的活性代謝產(chǎn)物——非索非那定，作為新型抗組胺藥上市，主要優(yōu)點是去除了其母體藥物特非那丁的心臟毒性，2001年在全球藥品銷售額排序居第10位。

2.2.5 及時發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴大，保障公眾健康和社會穩(wěn)定:這是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作在上述作用和意義的基礎(chǔ)上功能的外延，通過開展此項工作可以發(fā)現(xiàn)任何與藥品安全性相關(guān)的問題(如質(zhì)量問題、假藥問題、不合理用藥問題等)，是國家政府部門進行上市后藥品安全信號發(fā)現(xiàn)和風(fēng)險管理的重要手段。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)收集藥品不良反應(yīng)報告，通過分析、評價、研究等方法，及時發(fā)布信息或采取措施，避免同類藥害事件的重復(fù)發(fā)生，以保護更多公眾的用藥安全和身體健康。2006年發(fā)生的“齊二藥事件”是一起典型的通過藥品不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)信號，通過快速報告和應(yīng)急事件處理機制，才使事態(tài)得以及時有效控制，最后明確為由假藥導(dǎo)致的嚴(yán)重藥害事件?！褒R二藥事件”能夠被迅速發(fā)現(xiàn)、快速報告和有效控制，說明我國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，充分體現(xiàn)了我國藥品不良反應(yīng)報告制度的重大意義?？梢哉f，該事件對于我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測事業(yè)的發(fā)展、對于澄清藥品安全性監(jiān)測和再評價發(fā)展深度和方向的迷茫，具有重要的啟示和促進意義。

3 醫(yī)療機構(gòu)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的必要性

3.1 提高合理用藥水平

對于已知的藥品不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生如能正確診斷疾病、掌握所用藥品的情況、制定合理的藥品治療方案，則可有效地避免或減輕潛在的藥品不良反應(yīng)。對于藥品新的不良反應(yīng)，如臨床醫(yī)護人員仔細觀察，也能夠及時發(fā)現(xiàn)并上報，這樣就可以在以后的應(yīng)用中加以避免，以提高合理用藥水平。

3.2 促進臨床藥學(xué)的發(fā)展

醫(yī)院臨床藥學(xué)逐漸開始以患者為中心的藥學(xué)監(jiān)護模式，深入臨床參與查房，開展治療藥物監(jiān)測，提供藥物咨詢，向醫(yī)生和患者提供藥學(xué)信息或合理用藥建議，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率等以促進臨床合理用藥，確?；颊叩玫桨踩行У闹委?。

3.3 提高醫(yī)療護理質(zhì)量

護理人員負(fù)責(zé)住院患者藥品的領(lǐng)取、保管、調(diào)配和實施，身居臨床第一線，直接給住院患者用藥，因而有責(zé)任監(jiān)護藥品常見的不良反應(yīng)以及罕見的嚴(yán)重反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)并予以處理。另一方面，護理人員可根據(jù)藥品不良反應(yīng)信息及患者狀況，從各方面協(xié)助醫(yī)師合理用藥，使藥品的使用安全、有效、經(jīng)濟，以減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生，提高護理質(zhì)量。

3.4 降低醫(yī)療費用減輕患者負(fù)擔(dān)

藥品不良反應(yīng)不僅增加了患者的痛苦，延長了住院時間，同時也耗費了我國有限的衛(wèi)生資源，增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。醫(yī)療機構(gòu)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的開展，不但會避免或減少藥品不良反應(yīng)和藥源性疾病的發(fā)生，還將降低患者的用藥費用，減輕其經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

4 結(jié)論

有數(shù)據(jù)表明，約5%～10%患者是由于藥品不良反應(yīng)而入院，住院治療期間10% ～20%的患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中大部分報告來自于醫(yī)療機構(gòu)。醫(yī)療機構(gòu)在日常醫(yī)療活動中的藥品不良反應(yīng)是很常見的，開展藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作具有極大的優(yōu)勢，在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系中具有非常重要的作用和地位，各地醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)依據(jù)法規(guī)積極開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，履行自身的責(zé)任與義務(wù)，真正為保障公眾用藥安全，保障人民健康貢獻力量。

［1］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法［S］.國家食品藥品監(jiān)督管理局令第7號.

［2］ 中華人民共和國主席.中華人民共和國藥品管理法［S］.中華人民共和國主席令第四十五號.

［3］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告［S］.國食藥監(jiān)安［2006］218號.