黃 偉,高素強(qiáng),張碧華(衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部,北京市 100730)
護(hù)肝寧片(薄膜衣片)是一種用于治療急、慢性肝炎的中藥復(fù)方制劑,主要成分由垂盆草、靈芝、丹參、虎杖組成,具有清熱利濕、益肝化瘀、舒肝止痛、退黃、降低 AST的功能。近年來,醫(yī)務(wù)人員通過大量臨床實踐,表明其在治療各種肝臟疾病過程中均有不同程度的療效。本文主要對該藥的作用機(jī)制、臨床上各適應(yīng)證的應(yīng)用評價及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行歸納總結(jié)。
護(hù)肝寧片在治療各種肝臟疾病中得到廣泛應(yīng)用。從其藥理作用方面分析,護(hù)肝寧片的配伍有其自身特點。主要成分垂盆草自20世紀(jì)70年代初,從民間驗方中篩選出來用于治療急、慢性病毒肝炎至今已有幾十年歷史。有文獻(xiàn)報道[1],在對慢性病毒性乙型肝炎的臨床200例療效觀察中,垂盆草制劑能改善患者惡心、納呆、上腹飽脹、乏力等癥狀,同時對保護(hù)肝臟炎癥、降低AST及 ALT有較好的療效且作用持久,復(fù)發(fā)率低,無毒副作用?;⒄戎械拇簏S素能有效抑制 HBV復(fù)制,通過運用大黃素干預(yù)ccl4所致的大鼠肝纖維化模型的研究顯示,用后可使肝功能明顯改善(目前認(rèn)為:大黃素的抗肝纖維化的機(jī)制與保護(hù)肝細(xì)胞并抑制肝星狀細(xì)胞即HSC的激活有關(guān))[2]。靈芝中的靈芝多糖和靈芝酸可提高肝臟對毒物的代謝能力,促進(jìn)肝細(xì)胞再生,改善蛋白質(zhì)代謝異常和增強(qiáng)機(jī)體免疫力,有報道臨床用拉米夫定聯(lián)合靈芝治療63慢性乙型肝炎患者,結(jié)果表明靈芝聯(lián)合拉米夫定治療慢性2型肝炎比單用拉米夫定療效好,且能延緩和減少在拉米夫定治療中易出現(xiàn)的YMDD變異現(xiàn)象的發(fā)生[3]。護(hù)肝寧中另一主要成分丹參目前已被分離鑒定出了30余種化學(xué)成分,其有效成分尤其在抗肝纖維化中得到廣泛應(yīng)用,并在其作用機(jī)制探討上取得許多進(jìn)展。較為明確的是丹參酚酸B鹽具有抗肝脂質(zhì)過氧化損傷、抑制炎性因子釋放、促進(jìn)病理沉積膠原降解、改善肝臟微循環(huán)的作用[4]。
慢性乙型肝炎是我國的常見病、多發(fā)病,反復(fù)活動易發(fā)展為肝硬化,其中一部分可演變?yōu)楦伟?刂聘渭?xì)胞炎癥,預(yù)防肝纖維化,抑制病毒復(fù)制是治療的關(guān)鍵,也是面臨的重要課題。運用中醫(yī)中藥治療乙型肝炎其治療原則首先是緩解癥狀,改善肝功能,促進(jìn)血清轉(zhuǎn)氨酶(ACT、AST)恢復(fù)正常,減輕肝實質(zhì)炎癥。進(jìn)而防止肝細(xì)胞變性壞死,使肝細(xì)胞得以修復(fù)和再生;增強(qiáng)肝臟解毒功能。
據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道[5],2003年7月—2004年7月,中國醫(yī)科大學(xué)附屬二院和沈陽市第六人民醫(yī)院的臨床專家小組對其感染科門診和住院的共計148例確診乙肝患者采取了藥物對照治療觀察實驗,患者臨床癥狀均表現(xiàn)為不同程的乏力、厭食、腹脹、惡心、肝脾腫大以及肝臟部位叩擊痛等。治療方法為:將患者隨機(jī)分為兩組,治療組每次口服護(hù)肝寧片4片,1日3次給藥,連續(xù)服用30 d,而對照組采用其他普通保肝藥物按常規(guī)劑量服用,1個療程后,治療組大部分患者癥狀改善,肝腫大回縮或穩(wěn)定,肝臟叩擊痛減輕或消失,血檢肝功能值較治療前恢復(fù)50%~80%不等,部分患者基本恢復(fù)正常水平。而對照組肝功能血檢結(jié)果表明其恢復(fù)程度明顯低于治療組,半數(shù)患者肝功能恢復(fù)35%~45%之間不等,少數(shù)患者無癥狀好轉(zhuǎn)表現(xiàn),治療組個別患者服藥其出現(xiàn)皮疹和皮膚瘙癢情況(尚無法確定與藥物本身有關(guān)),經(jīng)口服氯雷他定后緩解,期間觀察治療未停止。觀察結(jié)果顯示:護(hù)肝寧片具有較好改善乙肝患者臨床體征、降酶退黃、促進(jìn)肝功能恢復(fù)的作用,可提高肝臟的解毒功能。藥理實驗表明:垂盆草苷是護(hù)肝降酶的主要成分,通過抑制炎性滲出,減輕肝實質(zhì)炎癥,來迅速降低轉(zhuǎn)氨酶[6],減少肝細(xì)胞損傷,這與史書記載的該藥“具有清熱解毒、消腫”的功效吻合。虎杖能降低肝臟內(nèi)脂化合物和血清中游離脂肪酸及ACT、AST含量。但對治療組患者治療前后的血檢對照中也發(fā)現(xiàn),護(hù)肝寧片在乙肝病毒轉(zhuǎn)陰方面作用不顯著,是否與觀察療程較短有關(guān)尚不明確,應(yīng)進(jìn)一步研究。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一種無過量飲酒史(折合酒精量每周小于40 g),肝實質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展,人民生活水平提高,NAFLD的患病率逐年上升,被認(rèn)為可能是發(fā)展成終末期肝病的一個主要病因,其對公眾健康的危害受到普遍關(guān)注。而目前尚無特效的治療藥物,主要是從消除或控制與發(fā)生NAFLD的相關(guān)因素(如肥胖、高脂血癥、糖尿病等)為重點的綜合治療。NAFLD的病程進(jìn)展表現(xiàn)不一,包括單純性脂肪肝和脂肪性肝炎,并可進(jìn)一步發(fā)展為脂肪纖維化和肝硬化,目前的治療主要是改善胰島素抵抗,維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境脂質(zhì)代謝、能量代謝和抗氧化的平衡,然而西醫(yī)中大多數(shù)調(diào)節(jié)血脂藥的應(yīng)用可加重肝損傷。中藥治療脂肪肝具有獨特的優(yōu)越性,多靶點,多途徑,多層次的藥理作用以及不良反應(yīng)小是中藥配伍治療脂肪肝的特色。護(hù)肝寧片采用的是薄膜包衣制劑技術(shù),更適合于伴有糖尿病肥胖的肝病患者,臨床上如能采取中西醫(yī)結(jié)合的方法治療NAFLD會取得更好效果。
據(jù)相關(guān)報道[7]:2006年12月—2007年12月,南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院消化內(nèi)科的專家小組對其門診56例NAFLD確診病例采取了護(hù)肝寧片聯(lián)合二甲雙胍治療的方法,進(jìn)行臨床觀察研究。在入選患者中,男性32例,女性24例,年齡28~50歲,隨機(jī)分為治療組與對照組,每組28例,2組在年齡、性別等方面的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。治療方法為:2組病例均予以飲食控制,以低糖低脂肪飲食為主,適當(dāng)增加有氧鍛煉,并予以多種維生素為基礎(chǔ)治療,治療組同時服用護(hù)肝寧片1日3次,1次5片;二甲雙胍片1日3次,每次250 mg,療程為3個月。對照組在基礎(chǔ)治療同時只服用與治療組同等劑量的二甲雙胍片,連服3個月,所有患者均于治療前后分別采集空腹靜脈血檢測。治療結(jié)果顯示:治療組在 ALT、AST、TG(三酰甘油)、TC(總膽固醇)以及空腹血糖(FBG)水平方面均改善明顯,其中 ALT由治療前的65.5±16.3降至40.4±13.2;AST由50.6±14.1降至37.4±12.6;TG由3.5±0.90下降到2.23±0.53;TC由5.32±1.41降到4.26±1.34;而對照組 ALT由63.8±16.1降到50.7±18.4;AST由51.2±14.3降至47.2±13.2;TG由3.50±0.88降至2.88±1.09;TC由5.34±1.48降至4.61±1.38,差異明顯。數(shù)據(jù)表明治療組效果明顯優(yōu)于對照組。而在不良反應(yīng)方面,治療組治療2~3周后有5列出現(xiàn)輕度惡心、食欲減退,未做特殊處理,1周后消失。對照組治療第2周有2例頭昏,食欲減退,續(xù)用藥后10天癥狀消失。
聯(lián)合用藥的機(jī)理在于服用二甲雙胍能夠促進(jìn)胰導(dǎo)素與其受體的結(jié)合及酪氨酸激酶的活化,增加外周組織對葡萄糖的攝取,減輕高胰導(dǎo)素血癥,改善糖耐量低下,并抑制膽固醇的生物合成和貯存,降低TG、TC水平,有一定的減肥功效。而護(hù)肝寧片中的垂盆草可使血清 ALT降低[8]、虎杖和丹參能明顯抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng),改善微循環(huán)及肝纖維化,靈芝對TG在肝臟的蓄積有明顯降低作用,可促進(jìn)肝細(xì)胞的再生能力,護(hù)肝寧片聯(lián)合二甲雙胍治療 NAFLD的結(jié)果顯示,與單用二甲雙胍相比,可顯著改善肝功能,糾正血脂異常,并能明顯減輕脂肪肝程度,同時可增強(qiáng)患者胰導(dǎo)素敏感性,在治療中起到了相互協(xié)同作用。
藥物性肝病是指藥物或者其代謝產(chǎn)物所引起的肝損害。據(jù)統(tǒng)計有600余種藥物可引起肝損傷。較常見的有抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、抗菌藥物以及抗精神病藥等[9]。長期或者不合理使用以上藥物均可引起肝細(xì)胞損害,進(jìn)而導(dǎo)致急慢性肝炎、肝功能不全等疾病,也是導(dǎo)致臨床治療失敗的重要原因之一,因此如何有效防治藥物性肝病已經(jīng)成為臨床重要課題。
惡性腫瘤的治療其重要方法之一是化療,而肝損害是化療藥物常見的毒性反應(yīng),主要包括:(1)肝細(xì)胞功能障礙,表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高,隨病情發(fā)展可產(chǎn)生脂肪浸潤和膽汁於積。(2)靜脈閉塞性肝病,表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高,肝腹水,肝腫大和肝性腦病。(3)慢性肝纖維化和肝硬化。
2005年大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科的專家小組對200名已確診為藥物性肝損害的腫瘤化療患者進(jìn)行了臨床對照治療觀察,對治療組患者采用護(hù)肝寧片加肌苷口服的方法治療,3個月為1個療程,而對照組在同等療程里只服用其他普通保肝藥,療程過后治療組患者肝功能檢查有6例各項指標(biāo)接近正常值,另有5例患者較治療前血清轉(zhuǎn)氨酶下降50%,而總有效率達(dá)到78.1%,明顯好于對照組。藥理研究表明:除垂盆草苷能明顯降酶外,虎杖中的有效成分大黃素具有抑制HBV的功效[4],靈芝多糖能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù),明顯提高肝細(xì)胞的解毒功能[5],丹參具有改善微物質(zhì)循環(huán)、疏通肝內(nèi)血液瘀滯,降低肝細(xì)胞纖維化程度,清除細(xì)胞內(nèi)氧自由基,保護(hù)肝細(xì)胞的作用。
目前,昂貴的藥品費用負(fù)擔(dān)使許多精神病患者不得不選擇經(jīng)典抗精神病藥,而肝功能異常是這類藥物在治療過程中常見的不良反應(yīng)之一,多數(shù)資料顯示其臨床發(fā)生率為18.64% ~22.82%。患者臨床表現(xiàn)為 ALT、AST升高,因多在服藥1~2個月內(nèi)發(fā)生,且無黃疸性功能異常,在臨床上有時易被忽視。而如氯丙嗪這類經(jīng)典抗精神病藥在使用上較為廣泛,而其效價低,服用量大,比較容易出現(xiàn)中毒性肝損害或阻塞性黃疸。這不僅使患者痛苦而且給后續(xù)治療帶來諸多困難,而降低服藥劑量易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā),尚不足取。因此如何有效進(jìn)行防治肝功能異常是關(guān)鍵。
2006—2008年,北京大興區(qū)精神病醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員對156例符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行了臨床藥物觀察[10],患者年齡在18~60歲之間,性別不限,全部患者隨機(jī)分為A、B、C、D共4組,其中D組為空白對照(僅服用氯丙嗪)。A組服用氯丙嗪同時口服護(hù)肝寧片,劑量為1次5片,1日3次;B組從服用氯丙嗪第2周起加服與A組同等劑量的護(hù)肝寧片;而C組則在服用氯丙嗪第4周起每日加服與A、B組同等劑量的護(hù)肝寧片,以上患者療程均持續(xù)12周以上。觀察結(jié)果顯示:預(yù)防組服藥后ALT與空白對照組比較均明顯改善,而預(yù)防組患者3個組間比較,在服用護(hù)肝寧的不同時期,3個亞組的ALT數(shù)值顯示均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),提示早期服用護(hù)肝寧,可以更好改善肝功能,預(yù)防組組內(nèi)比較,服用護(hù)肝寧3個月末,ALT降低與1月末比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),提示隨著療程延長改善肝功能療效也相應(yīng)提高,隨著時間的推移,對照空白組肝功能異常水平卻出現(xiàn)升高趨勢,與預(yù)防組相比有明顯差異,提示護(hù)肝寧有明顯改善肝功能的作用。
對于結(jié)核病患者來講,在治療過程中,由于多種藥物聯(lián)合使用和治療時間長,藥物性肝損傷現(xiàn)象明顯增多,異煙肼、利副平、吡嗪酰胺等藥物均可導(dǎo)致藥物性肝損害,抗結(jié)核藥引起的肝損害90%發(fā)生于強(qiáng)化期,停藥可能增加結(jié)核菌耐藥性,因此保證肝功能正常是提高抗結(jié)核療效的關(guān)鍵之一。
2006—2008年,四川成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科的專科小組分別對159例抗結(jié)核藥物所致肝功能異?;颊哌M(jìn)行隨機(jī)分組治療觀察[11],患者隨機(jī)分為 2組,治療組106例,男性 57例,女性49例,年齡18~68歲;對照組男性33例,女性20例,年齡17~67歲。兩組病例均采用2HRZE/4HR方案抗結(jié)核治療,療程6個月常規(guī)劑量,治療前常規(guī)做肝功能,肝膽B(tài)超、甲-戊型肝炎病原學(xué)檢查,出現(xiàn)藥物性肝損傷時間:1~2周90例,3~6周44例,9~12周25例。患者在1~12周的不同時間內(nèi)均出現(xiàn)藥物性肝損傷。治療組采用口服護(hù)肝寧片1日3次,1次5片的常規(guī)劑量,而對照組口服肝泰樂片1次0.1 g,1日3次,療程均為4周,治療期間每周復(fù)查腎功能及血、尿、便常規(guī),記錄臨床體征和癥狀變化。其療效評定標(biāo)準(zhǔn):顯效標(biāo)準(zhǔn)為臨床癥狀消失,肝功能恢復(fù)正常;有效標(biāo)準(zhǔn)為臨床癥狀明顯減輕,肝功能恢復(fù) >60%,未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。療程結(jié)束后,對照組顯效10例(18.9%);有效24例(45.2%);無效19例(35.8%);總有效率64.2%,治療組顯效92例(86.8%);有效10例(9.4%)無效4例(3.8%),總有效率96.2%。治療組明顯優(yōu)于對照組,服藥期間患者未發(fā)現(xiàn)心血管、血液、腎功能異常和過敏性皮疹等不良反應(yīng)。
藥物性肝損傷是結(jié)核病正規(guī)化療程中最為常見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。據(jù)統(tǒng)計,有10% ~30%結(jié)核病化療患者可出現(xiàn)肝損傷,占所有藥物性肝損傷發(fā)病率的8% ~13%,目前的抗結(jié)核治療是采用 H(異煙肼)、R(利福平)、Z(吡嗪酰胺)、E(乙胺丁醇)等聯(lián)合應(yīng)用為主的方案。N、R、Z均有肝臟毒性,聯(lián)合長時間應(yīng)用更加大了肝毒性,以至有少數(shù)患者因此影響或中斷治療,甚至有引起暴發(fā)性肝功能衰竭而死亡的病例,所以肝損傷成為抗結(jié)核治療中不可忽視的因素。研究結(jié)果顯示:護(hù)肝寧片在抗結(jié)核藥所致肝損傷中療效顯著,血清 ALT、AST下降幅度明顯,恢復(fù)時間顯著縮短且無明顯不良反應(yīng),對結(jié)核患者正規(guī)完成抗結(jié)核治療的療程有比較重要的意義[12]。
在不良反應(yīng)方面,相關(guān)技術(shù)人員進(jìn)行了一系列動物實驗,其中在急性毒性試驗中,研究人員用護(hù)肝寧片臨床用量的300倍對小鼠灌胃,采用腹腔注射(ip)給藥途徑未測出半數(shù)致死量,表明本品無急性毒性,使用安全。而在長期毒性試驗中,采用臨床治療量給大鼠連續(xù)用藥6個月,觀察結(jié)果大鼠體重增加,心電圖、血象、電解質(zhì)、血糖、血脂、肝腎功能及主要臟器解剖均未見異常,表明本品長期服用無毒副作用。而從多年的臨床患者用藥結(jié)果看,尚未有明顯的不良反應(yīng)出現(xiàn)。
各項研究數(shù)據(jù)表明,護(hù)肝寧片在臨床治療各種肝臟疾病方面效果顯著、效價低,而且安全、穩(wěn)定。護(hù)肝寧片的組方符合祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論,其各種成分共同發(fā)揮清熱利濕、益肝化瘀、舒肝止痛的功效,不但能啟動肝臟自愈運轉(zhuǎn)系統(tǒng),促使機(jī)體發(fā)揮正常免疫功能,阻斷自身免疫反應(yīng),增強(qiáng)體質(zhì)及抗病能力,也能改善肝功能,恢復(fù)肝臟正常解毒功能,使人體氣血運行正常。而有關(guān)于少部分患者停藥后病情出現(xiàn)反復(fù)的情況,其根本原因尚無明確的定論,有待進(jìn)一步研究和探討。
[1] 楊海燕.垂盆草沖劑治療慢性乙肝200例臨床觀察[J].邯鄲醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校學(xué)報,2005,18(1):44.
[2] 黃鳳婷,林春穎,范艷冰,等.虎杖對大鼠肝癌細(xì)胞Cx43 蛋白表達(dá)的影響[J].四川中醫(yī),2010,28(1):49.
[3] 鐘建平,李水法.拉米夫定聯(lián)合靈芝治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué),2006,18(7):466.
[4] 張 杰,張文煒,徐列明.丹參酚酸 B鹽對內(nèi)皮素誘導(dǎo)的人肝星狀細(xì)胞收縮的抑制作用及機(jī)制研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,29(1):60.
[5] 王靜艷,劉洪艷,劉 沛.護(hù)肝寧片治療慢性乙型肝炎療效觀察[J].藥物流行病學(xué)雜志,2006,15(3):144.
[6] 潘 萍,潘金火.垂盆草中總黃酮含量的測定[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報,2007,23(5):509.
[7] 徐 敏,郭繼中,夏 敏,等.護(hù)肝寧片聯(lián)合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝病療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2008,16(5):329.
[8] 黃丹丹,張偉云.垂盆草醇提物對人肝癌細(xì)胞 HepG2的抑制作用及其機(jī)制初探[J].東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2009,28(4):302.
[9] 殷桂香,喬進(jìn)朋,楊澤敏,等.78例藥物性肝病臨床分析[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2010,10(2):178.
[10] 孫秀琪,蔡廣超,沈 巖.原卟啉二鈉對氯丙嗪致肝功能異常的預(yù)防作用[J].中國藥師,2009,12(11):1597.
[11] 徐 輝,鄭淑梅,蔣明德,等.護(hù)肝寧片治療藥物性肝損傷療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2009,17(1):34.
[12] 熊水印.護(hù)肝寧片在預(yù)防抗結(jié)核藥引起肝損害中的作用[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2009,9(9):698.