張健 趙學(xué)智

(上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院腎內(nèi)科,解放軍腎臟病研究所,上海 200003)

心血管事件是終末期腎病(ESRD)患者常見的死亡原因,由心血管事件造成的死亡占總死亡原因的50%以上[1],而血管鈣化是導(dǎo)致ESRD患者心血管疾病發(fā)生和猝死的重要原因,目前國際上對慢性腎病患者的血管鈣化進(jìn)行了大量深入的研究,血管鈣化是一個(gè)多因素參與的主動(dòng)的調(diào)節(jié)過程,主要與鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺素相關(guān)肽、脂質(zhì)紊亂等相關(guān),其中鈣化抑制因子失調(diào)發(fā)揮了很重要的作用,而胎球蛋白A是主要的鈣化抑制因子[2]。因此國內(nèi)外對胎球蛋白A與血管鈣化之間的關(guān)系做了大量研究,本文對有關(guān)胎球蛋白A的研究做一綜述。

1 胎球蛋白A

人胎球蛋白A(fetuin-A)即α2-HeremansS-chmid glycoprotein(AHSG)是一種59 k D的糖蛋白,由肝臟合成和分泌,進(jìn)入血液循環(huán),在血液和腦脊液中含量較高,在正常情況下,胎球蛋白A的血清半衰期為數(shù)天,是一種很強(qiáng)的異位鈣化抑制物,抑制50%的血清鈣磷沉積[3]。胎球蛋白A抑制鈣化的主要機(jī)制有:(1)胎球蛋白A擁有眾多鈣離子結(jié)合位點(diǎn),其N端富含酸性氨基酸殘基,是堿性磷酸鈣(BCP)的結(jié)合位點(diǎn),可與Ca2+、PO3-形成可溶性的無定形膠體微球,從而增加其溶解度,抑制血清過飽和的鈣磷沉積。有研究[4-6]表明,在生理 pH值下,胎球蛋白A可維持鈣磷溶解,防止鈣化結(jié)晶達(dá)9 d。(2)胎球蛋白A通過與基質(zhì)Gla蛋白(MGP)、鈣、磷形成復(fù)合物,抑制磷灰石前體的形成和沉淀從而抑制鈣化[5]。(3)在細(xì)胞水平,胎球蛋白A可與轉(zhuǎn)化生長因子、骨形成蛋白(BMP)結(jié)合,阻斷細(xì)胞因子的誘導(dǎo)鈣化作用,此機(jī)制的具體過程尚不明確,可能胎球蛋白A的N端存在與轉(zhuǎn)化生長因子受體相似的序列,可與轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合,阻斷成骨細(xì)胞TGF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),局部抑制轉(zhuǎn)化生長因子與骨形成蛋白的促鈣化作用[6-7]。同時(shí),胎球蛋白A是一種負(fù)性的急性反應(yīng)蛋白,受炎癥因素的影響,Lebreton等[8]發(fā)現(xiàn)在敗血癥、肺炎等感染性疾病的患者中血清胎球蛋白A水平明顯下降,而在炎性控制后升至正常。其原因可能與在炎癥狀態(tài)下,肝臟對其合成受損,溶菌酶及其它蛋白水解酶對其的降解增加有關(guān)。Ruminy等[9]發(fā)現(xiàn)在急性炎癥階段,胎球蛋白A血濃度和其在肝細(xì)胞內(nèi)mRNA水平下降20%～30%,炎癥去除后恢復(fù)正常。近年來一些研究認(rèn)為在慢性炎癥的患者中胎球蛋白A的水平也是明顯下降的,張馨等[10]發(fā)現(xiàn)慢性重型肝炎患者胎球蛋白A水平明顯下降,可能與急性肝衰竭時(shí)大量肝細(xì)胞凋亡或壞死,胎球蛋白A合成減少有關(guān)。因此胎球蛋白A可作為體內(nèi)反應(yīng)炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物。

2 慢性腎臟病患者血胎球蛋白A與血管鈣化

2.1 胎球蛋白A與血管鈣化的體外實(shí)驗(yàn)研究Moe[2]通過在鈣化培養(yǎng)基中培養(yǎng)牛血管平滑肌細(xì)胞并加入胎球蛋白A后,證實(shí)了胎球蛋白A能劑量依賴性的抑制尿毒癥血清誘導(dǎo)的牛血管平滑肌鈣化,同時(shí)也證實(shí)了胎球蛋白A的鈣化抑制作用是非特異性的。Ketteler[3]發(fā)現(xiàn)長期血液透析患者的血清在體外抑制鈣磷沉積的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于短期透析者和正常對照組,并且通過加入胎球蛋白A,可恢復(fù)其在體外抑制鈣磷沉積的能力。Reynolds等[11]對血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng),證實(shí)了胎球蛋白A能劑量依賴性的抑制細(xì)胞外鈣、磷濃度增加誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞鈣化,并證實(shí)了胎球蛋白A能抑制凋亡小體和基質(zhì)囊泡的鈣化。Heiss等[4]進(jìn)行體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A是通過與鈣、磷形成可溶性鈣蛋白微粒實(shí)現(xiàn)鈣化抑制作用。Price[12]在高鈣培養(yǎng)基中加入膠原蛋白,此膠原蛋白只準(zhǔn)許磷灰石晶體進(jìn)入,而＞40 k Da的胎球蛋白A則不能進(jìn)入,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有胎球蛋白A存在的位置只有膠原蛋白生長,而無磷灰石晶體,證實(shí)了胎球蛋白A抑制鈣磷沉積的作用。

2.2 胎球蛋白A與血管鈣化的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究Jahnet-Dechent等[13]制作了AHSG基因敲除的小鼠模型,這些小鼠能繁殖,且出生時(shí)解剖、生理無異常,但缺乏Fetuin的小鼠血清鈣化抑制作用降低,發(fā)生嚴(yán)重的軟組織鈣化和少量血管鈣化。但是主要顯示了各種組織的鈣化,而無特別明顯的血管。Westenfeld等[14]懷疑出現(xiàn)的血管鈣化可能是由于內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化,因此他制作了胎球蛋白A基因和ApoE基因剔除小鼠、ApoE基因剔除小鼠、對照小鼠,將上述3種小鼠各分成3組,分別給予正常飲食、高磷飲食和5/6腎切加高磷飲食組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A基因和ApoE基因剔除小鼠血管鈣化發(fā)生率最高,并且統(tǒng)計(jì)分析顯示,胎球蛋白A缺乏是導(dǎo)致了血管中層的鈣化的獨(dú)立因素,從而證實(shí)了胎球蛋白A抑制血管鈣化的作用。Komaba[15]證實(shí)了循環(huán)中的胎球蛋白A通過在尿毒癥大鼠血清中形成胎球蛋白復(fù)合體而抑制血管鈣化。

2.3 胎球蛋白A與血管鈣化的臨床研究 Ketter

等[3]對312例血液透析患者隨訪30個(gè)月發(fā)現(xiàn),透析組血清胎球蛋白A水平明顯低于對照組,且Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸顯示,胎球蛋白A的下降是全因死亡率和心血管死亡率的重要危險(xiǎn)因素。Cozzolino等[16]通過研究認(rèn)為,透析患者和正常人有相似的AHSG基因,但由于透析患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高,且長期存在一些慢性炎癥,導(dǎo)致其胎球蛋白A水平降低,當(dāng)然也與透析患者鈣磷代謝紊亂有關(guān)。Hermans[17]對987例透析患者進(jìn)行8年隨訪,發(fā)現(xiàn)血清胎球蛋白A的下降與死亡率相關(guān),且血清胎球蛋白A每上升0.01 g?L-1,全因死亡率下降13%,研究還發(fā)現(xiàn)校正了性別、年齡、糖尿病、殘余腎功能、心血管疾病、CRP、鈣、磷和白蛋白后,血透和腹透患者血清胎球蛋白A水平與死亡率的相關(guān)性是相當(dāng)?shù)?。認(rèn)為血清胎球蛋白A水平是透析患者全因死亡率、心血管死亡率及非心血管死亡率的預(yù)測因子。Bláha[18]通過隨訪67例行血液透析的CKD患者24個(gè)月,發(fā)現(xiàn)在3個(gè)月和12個(gè)月內(nèi)死亡的患者中,胎球蛋白A的水平顯著降低,但24個(gè)月內(nèi)死亡患者和生存組間無明顯差異,說明胎球蛋白作為循環(huán)中的鈣化抑制劑,可以預(yù)測血液透析患者的早期死亡率,但不能作為其日后生存期評價(jià)指標(biāo)。

Moe等[2]對132例血液透析患者血清胎球蛋白A水平與冠狀動(dòng)脈鈣化積分的相關(guān)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),兩者間呈負(fù)相關(guān)。Kirkpantur等[19]檢測終末期腎病維持性血液透析患者的血清胎球蛋白A水平和冠狀動(dòng)脈鈣化情況,發(fā)現(xiàn)在維持性血液透析患者的冠狀動(dòng)脈斑塊體積明顯高于對照組,且血清胎球蛋白A水平與冠狀動(dòng)脈鈣化負(fù)相關(guān)。Wang等[20]對238例腹透患者進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在校正了CRP、鈣磷后,血清胎球蛋白A水平與心臟瓣膜鈣化呈負(fù)相關(guān),血清胎球蛋白A水平每下降0.01 mg?mL-1,瓣膜鈣化風(fēng)險(xiǎn)上升6%。Koos[21]對77例證實(shí)有主動(dòng)脈瓣鈣化的非透析患者進(jìn)行了7～18個(gè)月隨訪,通過多因素方差分析發(fā)現(xiàn)在年齡、體質(zhì)量指數(shù)、C反應(yīng)蛋白、腎小球?yàn)V過率,血脂,糖尿病,吸煙狀況和高血壓中,只有血清胎球蛋白-A水平能顯著預(yù)測主動(dòng)脈瓣鈣化的進(jìn)展性。

近年來,胎球蛋白A越來越被大家所重視,國內(nèi)也有很多專家對其進(jìn)行研究,梁馨苓等[22]發(fā)現(xiàn)終末期腎病透析患者胎球蛋白A水平較CKD2-3期患者明顯下降,隨訪18個(gè)月后發(fā)現(xiàn)透析患者心血管事件發(fā)生率與血清胎球蛋白A水平呈負(fù)相關(guān),而且存在冠狀動(dòng)脈鈣化的血液透析患者血清胎球蛋白A水平較無冠狀動(dòng)脈鈣化者明顯下降。王開等[23]對247例CKD5期患者進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)患者進(jìn)入腎臟替代治療后血胎球蛋白A水平明顯降低,且血清胎球蛋白A水平與全因死亡率和心血管死亡率相關(guān),并推測胎球蛋白A水平的持續(xù)降低是加速血管鈣化的原因。張敏芳等[24]研究發(fā)現(xiàn),CRF患者血清胎球蛋白A水平明顯下降,尤其是合并頸動(dòng)脈斑塊、心臟瓣膜鈣化的CRF患者下降更明顯。王宓等[25]對50例血透患者的動(dòng)脈X線片進(jìn)行血管鈣化評分,發(fā)現(xiàn)血管鈣化患者胎球蛋白A水平較無血管鈣化者明顯降低,而中、重度血管鈣化患者胎球蛋白A水平明顯低于輕度血管鈣化患者,血清胎球蛋白A水平與血管鈣化積分呈負(fù)相關(guān)。

3 小 結(jié)

胎球蛋白A作為血液中重要的鈣化抑制物,已有大量研究證實(shí)透析患者及非透析患者均存在低胎球蛋白A血癥,且血胎球蛋白A的降低與血管鈣化、炎癥、心血管死亡率及全因死亡率相關(guān),但胎球蛋白A抑制鈣化的作用機(jī)制及在不同疾病階段中,胎球蛋白A水平是否如GFR般存在階梯狀下降仍不清楚,需要進(jìn)一步研究。在CKD患者血管鈣化的治療中,外源性補(bǔ)充胎球蛋白A是否可延緩血管鈣化、降低死亡率仍需大規(guī)模臨床研究證實(shí),這也成為治療血管鈣化的新方向。

1 US Reonal Data Sy stem.USRDS1998 Annual Data Report.National Institute of Diabetes and Kidney Diseases[R],Bethesda,1999,63-70.

2 Moe SM,Reslerova M,Ketteler M,et al.Role of calcification in-hibitors in the pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease(CKD)[J].Kidney Int,2005,67(6):2295-2304.

3 Ketteler M,Bongartz P.Association of low fetuin-A(AHSG)concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis:a cross-sectional study[J].Lancet,2003,361:827-833.

4 Heiss A,DuChesne A,Denecke B,et al.Structural basis of calcification inhibition by alp ha 2-HS glycoprotein/fetuin-A.Formation of colloidal calciprotein particles[J].J Biol Chem,2003,278(15):13333-13341.

5 Price PA,thomas GR,Pardini AW,et al.Discovery of a high molecular weight complex of calcium,phosphate,fetuin,and matrix gamma-carboxyglutamic acid protein in the serum of etidronate-treated rats[J].J Biol Chem,2002,277(6):3926-3934.

6 羅吉,陶婷.血清胎球蛋白 A和心血管鈣化[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐,2008,7(4):457-459.

7 Demetriou M,Binkert C,Sukhu B,et al.Fetuin/alpha2-HS glycop rotein is a transforming growth factor-beta type II receptor mimic and cytokine antagonist[J].J Biol Chem,1996,271(22):12755-12761.

8 Lebreton JP,Joisel F,Raoult JP,et al.Serum concentration of human alpha 2 HS glycoprotein during the inflammatory process:evidence that alpha 2 HS glycoprotein is a negative acute-phase reactant[J].J Clin Invest,1979,64:1118-1129.

9 Ruminy P,Gangneux C,Claeyssens S,et al.Gene transcription in hepatocytes during the acute phase of a systemic inflammation:from transcription factors to target genes[J].Inflamm Res,2001,50:383-390.

10 張馨.慢性重型肝炎患者血清胎球蛋白A的臨床意義[J].中國感染控制雜志,2007,6(4):227-230.

11 Rey nolds JL,Skepper JN,McNair R,et al.M ultifunctional roles for serum protein fetuin-a in inhibition of human vascular smooth muscle cell calcification[J].J Am Soc Nephrol,2005,16:2920-2930.

12 Price PA,Toroian D,Lim JE.Mineralization by inhibitor exclusion:the calcification of collagen with fetuin[J],J Biol Chem.2009,284(25):17092-17101.

13 Jahnen-Dechent W,Schinke T,Trindl A,et al.Cloning and targeted deletion of the mouse fetuin gene[J].J Riol Chen,1997,2072(50):31496-31503.

14 Westenfeld R,Sch?fer C,Krüger T,et al,Fetuin-A protects against atherosclerotic calcification in CKD[J].J Am Soc Nephrol.2009,20(6):1264-1274.

15 Komaba H,Fukagawa M.Fetuin-mineral complex:a new potential biomarker for vascular calcification[J]?Kidney Int,2009,75(9):915-928.

16 Kirk pantur A,Altun B,Hazirolan T,et al.Association among serum fetuin-A level,coronary artery calcification,and bone mineral densitometry in maintenance hemodialysis patients[J].Artif Organs,2009,22:1525-1594.

17 Cozzolino M.Biondi ML.Genepolymorphismsand serum alpha-2-Heremans-Schmid levels in Italian haemodialysis patients[J].Am J Nephrol,2007,27(6):639-642.

18 Hermans MM,Brandenburg V,Ketter M,et al.Association of serum fetuin-A levelswith mortality in dialysispatients[J].Kidney Int,2007,72:202-207.

19 Blá ha V,Mistrík E,Dusilová-Sulk ová S,et al.Circulating fetuin-A predicts early mortality in chronic hemodialysis patients[J].Clin Biochem,2009,42(10-11):996-1000.

20 Wang AY,Woo J,Lam CW,et al.Associations of serum fetuin-A with malnutrition,inflammation,atherosclerosis and valvular calcification syndrome and outcome in peritoneal dialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2005,20(8):1676-1685.

21 Koos R,Brandenburg V,Mahnken AH,et al.Association of fetuin-A levels with the progression of aortic valve calcification in non-dialyzed patients[J].Eur Heart J,2009,30(16):2054-2061.

22 梁馨苓,史偉,章斌,等.終末期腎病患者心血管事件與血清胎球蛋白A及冠脈鈣化的關(guān)系[J].中華腎臟病雜志,2006,22:336-340.

23 王開,錢家麒.終末期腎衰竭患者血清胎球蛋白A水平改變與臨床預(yù)后的關(guān)系[J].中華腎臟病雜志,2005,21:72-75.

24 張敏芳,錢家麒.骨相關(guān)蛋白與CRF患者并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和瓣膜鈣化的相關(guān)性[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2007,27(8):977-980.

25 王宓,王梅,甘良英,等.血液透析患者血漿胎球蛋白 A水平及其與血管鈣化的關(guān)系[J].中國血液凈化,2007,6(5):263-266.