陳 威 南京中醫(yī)藥大學2007級碩士研究生 南京210029

陳曉虎(指導) 江蘇省中醫(yī)院

經(jīng)過大量臨床觀察，長期堅持服用阿司匹林可減少25%的心血管事件復發(fā)［1］。阿司匹林是心血管病中應用最為廣泛的一種抗血小板藥物，但對有些患者口服阿司匹林后不能起到預防或治療動脈血栓的作用或未能改變血小板功能試驗結果，這一現(xiàn)象被稱為“阿司匹林抵抗”［2］。

1 阿司匹林的作用機制

血栓烷(TXA2)是90多種血小板激活劑中的一種［3］。通過使環(huán)氧化酶(COX)活性部位多肽鏈529位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；笴OX失活，阻礙花生四烯酸衍生為TXA2，后者為強的血小板聚集誘導劑［4］。阿司匹林還有拮抗5-羥色胺受體的作用，從而減少CD62P信號系統(tǒng)傳遞作用及其對組織因子途徑凝血系統(tǒng)活化作用［5］。但大劑量或長期應用時可因抑制血管內(nèi)皮細胞環(huán)氧酶活性，減少了血管壁前列腺素(PGI2)的合成，故反而降低了阿司匹林的抗血栓作用。大量研究表明，阿司匹林具有減少心血管事件的發(fā)生率。使用阿司匹林可顯著降低不穩(wěn)定型心絞痛患者死亡率及心肌梗死發(fā)生率。

2 阿司匹林抵抗監(jiān)測方法

2.1 光學血小板聚集性測定 該方法是檢測阿司匹林抵抗血小板反應的標準方法［6］。Gum 等［7］檢測了325例穩(wěn)定性心血管病患者的血小板聚集能力，入選者均服用阿司匹林(325mg/d，＞7天)，他們利用血小板聚集實驗判斷“阿司匹林抵抗”的標準是:以10μmol/L ADP為誘導劑時血小板聚集率≥70%，及以5×103mg/ml花生四烯酸為誘導劑時聚集率≥20%。

2.2 全血血小板聚集性測定 采用電阻抗方法測定ASA對血小板黏附和聚集性的改變，不需制備富含血小板的血漿。

2.3 血栓素A2及其代謝產(chǎn)物測定 尿中11-去氫-TXB2是TXA2主要代謝產(chǎn)物，因阿司匹林主要是抑制血小板COX-1，當阿司匹林不能完全抑制COX-1時，尿中11-去氫-TXB2常會顯著升高。此方法有可能受到腎功能變化影響。

2.4 測定血小板活化標志物 如CD40或P選擇素。Anna等認為篩檢阿司匹林抵抗僅用單一檢測方法難以被廣泛接受，使用兩種或兩種以上篩檢方法也許是解決這個問題的主要手段，雖然很多方法可以檢測但仍需要大規(guī)模臨床驗證。

3 發(fā)生阿司匹林抵抗的影響因素

有研究表明，年齡、性別、吸煙、缺血性心臟病、高脂血癥及阿司匹林服用劑量與阿司匹林抵抗有關。Lev［8］等研究表明，女性及糖尿病患者更易發(fā)生阿司匹林抵抗。同時口服其他非類固醇類抗炎藥可干擾血小板中阿司匹林與COX-1結合，影響其抗血小板效應［9］。蘇冠華等［10］研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗患者血小板聚集與年齡、糖尿病及血小板基礎計數(shù)等因素無關。動脈粥樣硬化高危人群的血清TXB2平均水平顯著高于健康人群對照組(P＜0.01)。ASR組、AR組與AS組之間的血清TXB2水平具有極顯著差異(P＜0.01)。辛曉敏等［11］對220例心腦血管患者服用阿司匹林后分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林半敏感者與阿司匹林敏感者之間尿11-脫氫-TXB2含量有極其顯著差異(P＜0.01)。證實女性容易發(fā)生ASR。COX-1基因多態(tài)性可以影響其余阿司匹林的集合［12］。Lepantalo等［13］研究了 COX-1 的四種單核甘酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)A842G突變基因與各種方法測定的阿司匹林抵抗發(fā)生率相關。血小板膜表面的受體糖蛋白IIb/IIIa受體突變及亞型多樣性是影響阿司匹林作用的重要因素。Cooke［14］檢測服用阿司匹林后患者 ADP與受體結合能力受抑制情況，發(fā)現(xiàn)PIA1/A2雜合子型ADP與受體結合能力受抑制更明顯，提示PIA2基因型對阿司匹林治療更加敏感。非甾體類抗炎藥可以與阿司匹林競爭COX-1的結合位點，從而阻止阿司匹林的抗血小板聚集作用，可導致血栓性事件的發(fā)生［15］。侍冬成等［16］對102例動脈粥樣硬化患者平均血小板體積研究結果發(fā)現(xiàn)，AR組的MPV顯著大于AS組(P＜0.05);AR組MPV＞8.5fL的發(fā)生率顯著大于AS和ASR組，提示MPV可以用來預測AR。侍冬成等［17］認為，如果血流速度加快或血小板對切應力的敏感性增加，則阿司匹林將不能抑制血小板的聚集，這也可能是臨床阿司匹林抵抗的原因，內(nèi)皮細胞的抗血栓功能減弱，則可能導致血小板對致聚劑的敏感性增加，并使血栓容易形成，這也可能是臨床阿司匹林抵抗的原因之一。

4 阿司匹林抵抗防治進展

4.1 西醫(yī)對阿司匹林抵抗的防治 阿司匹林只能抑制血栓形成的某些環(huán)節(jié)，可以減少血栓栓塞事件的發(fā)生，但不能抑制所有血栓形成事件。有認為在臨床上服用阿司匹林的患者發(fā)生心血管血栓事件應視為治療的失敗，而不應視為阿司匹林抵抗。因此，通過干預影響血小板聚集的不同途徑可防治阿司匹林抵抗。張建華等［18］對阿司匹林抵抗明顯的患者加用氯吡格雷后，冠心病患者AA和ADP誘導的AR和ASR發(fā)生率、血漿TXB2濃度明顯低于加用前(P＜0.01)，提示氯吡格雷能明顯加強抗血小板聚集療效。在防治心血管事件中，COX-1一直被認為是阿司匹林的靶部位，現(xiàn)在看來該觀點并不完全正確。從目前的研究水平來看，COX-2也應成為被干預的目標。血小板血栓素A2受體(TP受體)拮抗劑也是一種十分重要的治療手段。未來較為理想的治療方案可能是COX-2與TP受體拮抗劑的聯(lián)合應用［19］。規(guī)范阿司匹林應用劑量離體試驗表明，獲得最佳血小板抑制效果的阿司匹林劑量為325～1300mg，但阿司匹林劑量與治療效果關系的研究結果差異很大。加大阿司匹林劑量可以減少部分AR的發(fā)生［20］。

4.2 中醫(yī)藥對阿司匹林抵抗的治療 宋書江等［21］探討通心絡膠囊對急性冠脈綜合征阿司匹林抵抗患者血小板聚集率、C反應蛋白(CRP)、血栓 B2(TXB2)的影響，通心絡對ACS發(fā)生AR患者可降低血小板聚集率，而降低TXB2、CRP。并且通過與氯吡格雷的對比研究，二者在作用上有相同之處，通過降低血小板活性和抗炎作用改善此類患者的預后。陳靜等［22］單用芪參益氣滴丸及芪參益氣滴丸聯(lián)用阿司匹林均可使血小板最大聚集率下降，消除AR現(xiàn)象。劉紅權［23］觀察逐瘀通脈膠囊治療阿司匹林抵抗，結果治療組血小板聚集率下降37.5%，對照組為14.6%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。

5 小結

盡管存在阿司匹林抵抗現(xiàn)象，但是阿司匹林仍然是目前預防動脈粥樣硬化血栓性疾病應用最廣泛的藥物。阿司匹林只能抑制血栓形成的某些環(huán)節(jié)，由于血栓形成途徑復雜，故不能單靠阿司匹林一種藥物預防所有與血栓形成相關的心腦血管疾病。綜上所述，阿司匹林抵抗已成為目前研究的熱點。但是其診斷標準、發(fā)生機制、防治措施仍待進一步研究，而且臨床尚無統(tǒng)一的判斷阿司匹林抵抗的標準。盡管通過藥理研究聯(lián)合活血化瘀類中藥能明顯改善阿司匹林抵抗現(xiàn)象，但都為小樣本的研究，缺乏大樣本、長療程、觀察指標全面的臨床研究。

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