何瑜玢(綜述) 潘松青(審校)

發(fā)作性運動障礙是一類以發(fā)作性肢體不自主運動和軀體姿態(tài)異常,不伴有意識障礙為特征的疾病。臨床上主要有兩類:運動誘發(fā)型, 稱為發(fā)作性運動誘發(fā)性舞蹈手足徐動癥(paroxysmal kinesigcnic chmeoathetosis, PKC), 近幾年稱之為發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙(paroxysmal kinesigcnic dyskinesias,PKD);非運動誘發(fā)型,稱為發(fā)作性肌張力障礙性舞蹈手足徐動癥或發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙(paroxysmal dystonic choreoathetosis or paroxysmal non-kinesigenic dyskinesias,PDC/PNKD)[1,2]。發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙是發(fā)作性運動障礙中最常見的類型, 可呈散發(fā)性、家族性和繼發(fā)性3 種類型,其中家族性報道并不多見。通過PUBMED、CNKI 和SCIE 數據庫檢索到近十年國內外共報道家族性PKD 家系63 個, 國內家系24 個;國外家系39 個, 國外以復雜型PKD 家系居多, 多伴有不同類型的癲癇間、非熱性和熱性嬰兒驚厥或偏頭痛;國內多見于單純型PKD 家系[3]。 現綜述如下:

1 臨床表現

散發(fā)性PKD 多找不到原因, 稱為原發(fā)性PKD;家族性呈常染色體顯性遺傳,外顯可不完全[4];繼發(fā)性PKD 可見于多發(fā)性硬化、腦血管病、腦外傷、甲狀腺功能亢進、原發(fā)性甲狀旁腺功能低下、糖尿病、低血糖及人類免疫缺陷病毒(H IV)感染等[5,6]。根據是否合并其他疾病, 可分為復雜型和單純型,復雜型多伴有不同類型的癲癇間、非熱性和熱性嬰兒驚厥或偏頭痛;單純型PKD 家系不伴有其他疾病。PKD一般在兒童期或是青春期早期起病, 發(fā)病年齡范圍3 ～33歲,平均發(fā)病年齡8.8歲。男性多見,男女患者之比為3 ～4∶1。靜止狀態(tài)下突然運動易誘發(fā)發(fā)作[7], 發(fā)作前部分患者可有先兆,如發(fā)麻、緊張感和其它奇怪的感覺,發(fā)作時患者神智清楚,表現為肌張力障礙、舞蹈癥、手足徐動癥、投擲樣動作等不自主運動。多累及一側肢體, 可波及對側, 面、舌、軀干肌肉可同時受累。發(fā)作持續(xù)時間短(幾秒到數分鐘), 多數不超過1 min。發(fā)作次數不定, 最多可達100 次/d,隨年齡增長發(fā)作頻率和程度逐漸減輕[8];神經系統(tǒng)檢查無異常體征;神經影像學、腦電圖和病理檢查多正常;使用抗驚厥藥物有良好效果[9]。2004 年Brumo 等制定的原發(fā)性發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙(PKD)新的診斷標準為:發(fā)作由運動觸發(fā);發(fā)作持續(xù)時間短,不超過1 min;發(fā)作時意識清楚, 無疼痛感覺;神經系統(tǒng)檢查正常, 排除其他器質性疾病;抗癲癇間藥物治療有效;無家族史者,多在1～20 歲發(fā)病;若有家族史,發(fā)病年齡范圍可放寬[10]。 2009 年劉鼎等應用由T sai 等在Heiman,Rabinow itz 和Yang 的基礎上進一步改進的統(tǒng)計學研究方法首次提出中國單純型PKD 家系存在遺傳早現現象, 而伴發(fā)其他疾病的復雜型PKD 在臨床和統(tǒng)計學上均未發(fā)現遺傳早現。遺傳早現被定義為在某些遺傳性疾病中出現的病癥在逐代傳遞過程中發(fā)病年齡越來越早, 癥狀越來越重的一種現象[11]。他們分析國內外無其他類似報道的原因在于PKD本身發(fā)病率低, 發(fā)病年齡相差小,國外單純型家系少,因此缺乏統(tǒng)計學效應意義, 并指出PKD 的遺傳早現現象可能并不具有普遍性, 伴有遺傳早期的PKD 可能只是PKD 中的一個亞型, 與種族或單純型有關,關于PKD 的遺傳早現現象還需要在臨床工作中不斷觀察總結, 并尋找其生物學機制。 PKD臨床上極易誤診為癲癇間、原發(fā)性肌張力障礙或癔病等, 因此我們在臨床工作中要不斷加深對PKD 臨床表現的認知。

2 發(fā)病機制

關于PKD 的發(fā)病機制尚不清楚, 主要爭論集中在基底節(jié)病變、癲癇間學說和離子通道障礙, 近幾年學者們不斷從神經影像學, 分子生物學, 腦電圖方面尋找支持這3 種可能的病理生理機制的依據, 目前報道主要有以下3 個方面:

2.1 基底節(jié)病變 Kerteszz 根據其發(fā)作時的特征性表現或正常的EEG 推測PKC 與多巴胺能系統(tǒng)的功能異常有關, 可能是由于錐體外系和一些聯系通路的不成熟而陣發(fā)性的脫離紋狀體控制產生的一種釋放現象[12], 目前已得到了神經影像學方面的相關支持, 有學者利用(99m)Te 乙基半胱氨酸二聚體(ethyl cysteinate dimer, ECD)和單光子發(fā)射計算機斷層(single photonussion computed tomogaphy, SPECT)對發(fā)作時和發(fā)作間期基底節(jié)區(qū)域腦血流灌注檢測發(fā)現:發(fā)作時發(fā)作肢體對側基底節(jié)區(qū)域腦血流灌注增高[13], 而發(fā)作間期雙側尾狀核血流呈低灌注[14];因此推測PKD 患者的基底節(jié)區(qū)血供障礙, 導致基底節(jié)功能異常, 從而出現肌張力障礙等臨床表現。

2.2 癲癇間學說 本病呈突發(fā)、短暫和無進展性,且合并癲癇間或有癲癇間家庭史的病例較普通人群高,部分患者發(fā)作期和發(fā)作間期有癲癇間樣放電、抗癲癇間藥物有效, 故本病與癲癇間可能有共同的生物學基礎和離子通道缺陷, 被認為具有癲癇間性質, 系皮質下癲癇間或反射性癲癇間[15～18]。

2.3 離子通道學說 大部分病例試用苯妥英鈉、卡巴西平、托吡酯、拉莫三嗪等多種抗癲藥物, 發(fā)作均獲得完全控制, 而這些抗癲藥物均具有阻滯鈉離子通道的作用,本病可能系鈉離子通道障礙所致[19～20]。 離子通道學說被認為是PKD 最可能的一種發(fā)病機制。已報道的16 號染色體PKD 位點區(qū)域中, 有離子通道相關基因:編碼鈉離子載體蛋白的S LC54A2、SLC6A5 和SGLT2、編碼ATP 結合位點蛋白的ABCC11 和ABCC22 及編碼鈉離子載體的基因CNGB1[21]。但是,Kikuchi 等最近對該區(qū)域內157 個候選基因共1563 個外顯子基本囊括該區(qū)域內幾乎所有蛋白編碼基因和區(qū)域外的4 個離子通道相關基因(CACNG3,SCNNIB, SCNNJG 和CNGB1)進行突變分析并無陽性發(fā)現[22];Du 等對CACNG3,IL4R 和ABCC11 等基因的研究獲得的同樣也是陰性結果。因此還有待進一步研究離子通道學說, 探討PKD 患者是否存在突變的離子通道相關基因。

3 PKD 疾病基因相關位點研究現狀

由于PKD 的發(fā)病機制爭議很多, 學者們試圖通過遺傳學研究來認識PKD 的發(fā)病機制,研究表明PKD 可呈散發(fā)或呈常染色體顯性遺傳并有易變的外顯率為家族型特征;在不同人群的多個PKD 家族中發(fā)現它與16p12-q12 或16q13-q22 有關聯, 這意味著PKD 有遺傳異質性[24]。

國外報道已經進行的遺傳定位的絕大多數家系屬于復雜型PKD, 約占85%, 報道了兩個比較成熟的復雜型PKD疾病基因相關位點,分別是伴發(fā)嬰兒驚厥的復雜型PKD 家系,定位于EKD1(定位在D16S3100 和D16S771 之間18 cM的區(qū)域,即定位在16p11.2-q11.2)[25]和伴發(fā)全身強直陣攣發(fā)作性癲癇間的復雜型PKD 家系, 定位于EKD2(定位在16q13-22.1)[26],雖然兩者同位于16 號染色體長臂上, 但位點區(qū)域并無重疊,Spacey 等對1 個英國單純型PKD 家系進行了連鎖分析,發(fā)現在已知的2 個PKD 位點區(qū)域均無明顯信號,于是提出可能存在第3 個PKD 位點(EKD3)[27], 但尚未提出新的疾病基因相關位點的具體定位。Kikuchi T 等對7 個PKD 家族進行遺傳學研究, 證實疾病相關基因位點在16p11-q21 區(qū)域,但是對157 個候選基因進行突變分析, 僅發(fā)現SCNNIG 和ITGAL 可能是PKD 的致病基因, 未發(fā)現其他陽性基因[28]。國內報道主要對單純型家族性PKD 有基因研究,有學者報道PKD 疾病的主要致病基因位于16p12.1-q12 區(qū)域約19.34厘米[23];周瑾瑕等對兩個單純型PKD 家系基因連鎖分析得出單純型PKD 家系存在除EKD1 和EKD2 外新的疾病基因位點[29], 但示提出新的疾病基因相關位點的具體定位。2009 年劉鼎等對其中一個患者較多的家系進行遺傳學研究報道單純型PKD 家系的致病基因定位于3q28-29 的D3S1314 和D3S1265 之間10.2 cM 區(qū)域, 不同于EKD1 和EKD2,是一個新的PKD 致病基因位點, 同時發(fā)現該區(qū)域存在一簇與神經系統(tǒng)發(fā)育相關的基因:FGF12、HES1、ATP13A3/ATP13A4 和HRASLS, 未發(fā)現明確的離子通道相關基因[30]。2010 年, 有文獻報道PKD 的疾病基因相關位點處于16 號染色體的著絲粒區(qū)域, 定位在D16S3093和rs9933187 之間即16p 11.2-q12.1 的6.2 cm 區(qū)間[31], 縮短了致病基因區(qū)域, 對PKD 的相關位點的研究有了進步。有研究表明, 良性家族性嬰兒驚厥、嬰兒驚厥和發(fā)作性舞蹈手足徐動癥經連鎖分析證實, 它們的基因都定位于16p12-q12;其基因也定位于16p12-q11.2(D16S3133 與D16S3137之間)[32], 提示在16 號染色體著絲粒周圍區(qū)域可能存在著一個基因家族, 它們是多種發(fā)作性疾病的致病基因, 這些疾病之間可能存在相關性,16 號染色體著絲粒區(qū)域幾個重復區(qū)域及重組區(qū)域的發(fā)現支持這種假說[33], 故關于復雜型PKD, 與伴發(fā)疾病之間的基因相關性有待進一步的研究。

目 前, 有報道位于16 號染色體著絲粒周圍區(qū)域編碼或控制離子通道功能的基因[ 包括ATP2AI,S RCAP(Snf2-related CBP activator protein), STX4A, GPT2(glutamic pyruvate transaminase 2), adenylate syclase 7,GNA01,CNCG3L,GNAO1 等][24], NHE5[34], FGF12[35～36]、AT P13A4[37]以及基底節(jié)功能相關的基因[38]可能是PKD 的重要候選基因, 我們可以對這些候選基因進一步檢測并尋找更有可能的相關疾病基因。

總而言之, 近幾年對PKD 疾病基因相關位點的研究得到越來越多的關注, 但是仍未克隆出治病基因, 目前的疑惑在于它是否還有其他致病基因位點? 單純型和復雜型PKD的致病基因位點是否一致? 復雜型PKD 中PKD 與其伴發(fā)疾病的分子生物學方面有何相關性? 這些問題的解決可能有助于PKD 發(fā)病機制的研究、致病候選突變基因的篩選和致病基因克隆, 這些疑惑都值得并等待著我們去探討。

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