李丙英

（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，江蘇，徐州，221007）

【摘要】目的：研制凝膠骨架型氯氮平緩釋片，考察其體外釋藥特性。方法：以羥丙基甲基纖維素（HPMC K15M）為骨架材料，采用干法制粒，制備了氯氮平緩釋片。體外釋放度試驗(yàn)研究了緩釋片的釋藥機(jī)理及影響因素。結(jié)果：其釋藥速度受HPMC的用量、型號及片劑比表面積的影響。結(jié)論：氯氮平緩釋片可以在體外模擬人體胃腸道釋藥環(huán)境連續(xù)12 h釋藥。

【關(guān)鍵詞】藥劑學(xué)；緩釋片；釋放度；氯氮平

【中圖分類號】R971+43【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1007-8517(2009)02-0006-01

氯氮平是苯二氮雜卓類抗精神病藥，本品不僅對精神病陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定效果。臨床上約有1/3的精神分裂癥病人在使用氯氮平。近年來幾乎取代了一線藥物氯丙嗪的位置，成為治療精神分裂癥最廣泛使用的藥物之一。氯氮平不僅適用于精神分裂癥的急性期治療，也適用于長期維持治療。為方便患者用藥，提高患者的依從性。作者參考了國內(nèi)外氯氮平的相關(guān)研究情況，以 HPMC K15M為骨架材料，研制了氯氮平緩釋片，并對其釋放特性進(jìn)行了考察。

1儀器與試藥

GL-25快速制粒機(jī)(張家港開創(chuàng)機(jī)械制造有限公司)；DP/30單沖壓片機(jī)(國藥龍立科技有限公司)；RCZ-8A溶出儀(天津大學(xué)精密儀器廠)；UV-2450紫外分光光度計(jì)(日本島津)；78X—2型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；氯氮平(臺州星明藥業(yè)有限公司)；羥丙甲纖維素K4、K15、K100（上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）；檸檬酸（日照魯信金禾生化有限公司）。ジ料均為藥用級，其他試劑均為國產(chǎn)分析純。

2方法與結(jié)果

2.1氯氮平緩釋片的制備將氯氮平粉碎，過 80目篩，HPMC K15M、K4、K100等輔料過 80目篩，按處方量混勻，乙醇作為其潤濕劑，采用高速制粒機(jī)進(jìn)行制粒，50℃干燥，30目整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，用8mm×12.6mm的鍵型沖單沖壓片機(jī)壓片，每片質(zhì)量 520 mg左右，每片含氯氮平200 mg。經(jīng)釋放度試驗(yàn)篩出理想處方，制成氯氮平緩釋片。

2. 2含量測定的方法（UV法）取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于氯氮平50mg），置100ml量瓶中，加硫酸乙醇溶液（取0.5mol/L硫酸溶液1ml加乙醇至100ml）約60ml，充分振搖，使氯氮平完全溶解，用硫酸乙醇溶液稀釋至刻度搖勻，過濾，取續(xù)濾液2ml用硫酸乙醇溶液稀釋至100ml作為供試品溶液。照分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄ⅣA），在243nm波長處測定吸光度，按C18H19ClN4的吸收系數(shù)（E1％1cm）為740計(jì)算，即得。片劑中輔料在 243 nm處均無吸收，不干擾含量的測定。

2. 3釋放度的測定按《中華人民共和國藥典》（2005年版）規(guī)定的溶出度轉(zhuǎn)籃測定，前2個(gè)小時(shí)選擇以不加酶的人工胃液（0.1mol/L鹽酸）1000ml，后10個(gè)小時(shí)選擇以不加酶的人工腸液（pH6.8磷酸鹽緩沖液）1000m1為釋放介質(zhì)，溫度37士0.5℃，轉(zhuǎn)速100士1 r/min，分別在1，3，4，6，8，12小時(shí)分別取溶液適量濾過，照分光光度法在240nm、292 nm波長處測定吸收度。并補(bǔ)充同溫同體積的新鮮介質(zhì)。另精密稱取氯氮平對照品10mg，加0.1mol/L鹽酸溶解并稀釋至100ml，分別用鹽酸和磷酸鹽緩沖液配成每lml中約含5μg的鹽酸溶液及每lml中約含20μg的緩沖溶液，同法測定吸收度，分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。片劑中輔料在240nm、292 nm波長處均無吸收，不干擾釋放度的測定。

2.4影響藥物釋放因素的考察

2.4.1HPMC K15M用量的影響按處方其他輔料用量不變，分別加入200mg、150mg、250mgHPMC( K15)制粒，壓成片劑，測定釋放度，結(jié)果見圖 1。

2.4.2HPMC黏度的影響按處方其他輔料用量不變，分別采用相同重量的HPMC（ K4、 K15、K100）制粒，壓片，測定釋放度。結(jié)果見圖 2。

2.4.3硬度對釋放度的影響 按處方量稱取各輔料，制粒，壓制硬度分別為4.0 kg/cm2，7.0 kg/cm2，9.0kg/cm2的片劑。分別測定其釋放度，結(jié)果見圖3。

2.4.4片劑比表面積對釋放的影響按處方量稱取各輔料，制備8.5mm、10.5mm及鍵型沖頭的片劑。并測定釋放度，結(jié)果見圖4。

3討論

ピ詒局萍戀拇Ψ街?，HPMC的用量是影響藥物釋放的最主要因素。從圖1可以看出，隨著片劑中 HPMC含量的增高，藥物的釋放速度變慢。這是由于片劑中 HPMC含量增加，表面單位面積的HPMC含量增大，片劑水化速度快，可迅速形成凝膠層，使藥物釋放速度趨于緩慢。但 HPMC用量對釋放度的影響有一定限度，當(dāng)HPMC用量超過這個(gè)限度時(shí)，增加HPMC含量不會明顯降低藥物的釋放速度。HPMC黏度不同對釋藥速率的影響也有差異，氯氮平緩釋片的釋藥速率隨黏度增加而提高。這是因?yàn)轲ざ刃〉腍PMC越容易形成水凝膠，從而阻礙了藥物的釋放，而粘度大的HPMC由于不容易形成水凝膠，而使緩釋效果降低。關(guān)于 HPMC的黏度與水化速度的關(guān)系，目前尚無明確報(bào)道。但不同產(chǎn)品HPMC的黏度對釋放結(jié)果的影響不同。以不同的壓力制備了不同硬度的緩釋片。從圖 3可以看出硬度對釋放影響不明顯。片劑比表面積對藥物的釋放度有影響，隨著片劑的比表面積的增加，藥物釋放度略有加快。這是由于片劑中表面單位面積的HPMC含量降低，凝膠層薄，導(dǎo)致藥物釋放速度變快的原因。

參考文獻(xiàn)

[1]張培新.氯氮平在精神科中的地位[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2003，3（5）：407～408

[2]張娜，章小梅，楊寶清.非pH依賴型氯氮平緩釋片的研制[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2002，38（8）：392-4

[3]畢同香，張娜.氯氮平緩釋膠囊的釋放度測定[J].山東醫(yī)藥工業(yè),2002，21（6）：8-9

[4]張娜,徐彥先,黃桂華.氯氮平緩釋片的制備及釋藥特性的研究[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué).2000,17(3):202-204

(收稿日期：2008.12.02)