許恒忠

抗菌藥物的分類

依據(jù)不同抗菌藥物的PK/PD參數(shù)，即抗菌活性與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性，抗菌藥物可分為以下幾類。

濃度依賴性抗菌藥物包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B等，可以通過提高最大藥物濃度(C_max)來提高臨床療效，但不能超過最低毒性劑量，對治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。主要評價指標：AUC/MIC，G_max/MIC。

時間依賴性且PAE較短的抗菌藥物包括多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類等?？咕饔门c同細菌接觸時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評價參數(shù)為t>MIC和AUC>MIC。

時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。該類藥物雖然為時間依賴性藥物。但由于抗生素后效應(yīng)(PAE)較長，因此給藥間隔時間可以適當延長，也可通過增加給藥劑量來提高PK/PD評價指標AUC/MIC。

臨床給藥方案的制定與優(yōu)化

β-內(nèi)酰胺類抗生素β－內(nèi)酰胺類包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲南等，其藥效學參數(shù)為t>MIC。該類抗生素為時間依賴性抗菌藥物，當濃度>4倍MIC時，其殺菌作用不再隨之增強。其PAE為部分濃度依賴性，對革蘭陽性菌有1～3小時的PAE，對革蘭陰性菌除碳青霉烯有最長2小時的PAE外，其余藥物缺乏PAE。對銅綠假單胞菌、大腸桿菌、金葡菌來說。t>MIC是β-內(nèi)酰胺藥物殺菌效果的最佳指標，當t>MIC占給藥間隔的50％～60％時，其殺菌效果最佳，當t>MIC低于給藥間隔的40％～70％時，治療失敗。采用不同的青霉素和頭孢菌素類藥物治療肺炎鏈球菌感染，結(jié)果證明t>MIC達到給藥間隔時間的40％～50％或更高時，細菌學有效率可達到90％～100％。但并不是所有β-內(nèi)酰胺類抗生素都需要通過增加給藥次數(shù)來提高療效，對一些半衰期比較長的β-內(nèi)酰胺抗生素，增加給藥次數(shù)，并不增加療效。如頭孢曲松半衰期為8.5小時，12～24小時給藥1次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低療效。

碳青霉烯類抗生素中的亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，t>MlC期望值可低一些，一般為20％～25％。另外與其他β-內(nèi)酰胺類不同的是它們有較長的PAE，因此，臨床應(yīng)用該類藥物時可適當延長給藥間隔時間，采取1～2次/日給藥方案。

■合理、科學地使用時間依賴性β-內(nèi)酰胺類抗生素的關(guān)鍵在于：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間，一般情況下t>MIC在40％—60％范圍內(nèi)抗菌療效最佳。

氨基糖苷類氨基糖苷類藥物為濃度依賴性抗菌藥物。Kashuba等研究氨基糖苷類治療醫(yī)院感染患者發(fā)現(xiàn)，當G_max/MIC值分別>4.5、4.7和10時，治療第7天患者體溫和白細胞恢復(fù)正常的比例分別為86％、89％和90％以上，提示C_max/MIC為優(yōu)化氨基糖苷類臨床抗菌療效的最佳PK/PD參數(shù)。研究表明，氨基糖苷類對常見細菌感染C_max/MIC期望值應(yīng)為10以上。臨床經(jīng)驗用藥應(yīng)1次/日給藥。Crang認為應(yīng)用氨基糖苷類抗生素治療革蘭陰性桿菌感染時，如使C_max/MIC比值維持在8～10，可以達到最大殺菌率。C_max/MIC比值<8，產(chǎn)生耐藥，在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較每日多次給藥更大的C_max，即C_max/MIC增大，可使PAE延長，從而明顯提高藥物活性和臨床療效，并且還可降低耐藥和耳腎毒性的發(fā)生率。

●氨基糖苷類藥物采用每日1次給藥方案比多次給藥方案具有更大的有效性和安全性，且方便、經(jīng)濟，患者易接受。但該藥不宜用于新生兒、孕婦、感染性心內(nèi)膜炎、革蘭陰性桿菌腦膜炎、骨髓炎、腎功能戰(zhàn)退、大面積燒傷及肺囊性纖維化等患者。

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類從分類上基本屬于時間依賴性抗菌藥物，但由于各類藥物在體內(nèi)情況及藥效特征差異，難以用某一類參數(shù)描述PK/PD特性?？死顾嘏c阿奇霉素顯示了時間依賴性，克拉霉素與羅紅霉素血藥濃度較高時，高于IWIC的時間與臨床藥效學評價相關(guān)；而當血藥濃度較低時還需考慮AUC情況，一般高于MIC的時間的期望值應(yīng)為給藥間隔的50％。大環(huán)內(nèi)酯類藥物在組織和細胞內(nèi)濃度常較同期血藥濃度高，因此在PK/PD研究中需加以考慮，如阿奇霉素可蓄積于巨噬細胞并具有從細胞緩慢外排的特點，在白細胞濃度較高的感染部位可發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，故作用持久。其PAE和藥物濃度及細菌與藥物的接觸時間都有關(guān)系，藥物濃度≥MIC時才會產(chǎn)生PAE作用，且在5～10倍時PAE最長：細菌與藥物接觸時間越長，其PAE越長。新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物在體內(nèi)代謝過程中，從峰濃度到低濃度與MIC可產(chǎn)生疊加的PAE，預(yù)測其在感染組織中將會有較長的體內(nèi)PAE。

一對半衰期和PAE較長的新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如羅紅霉素，阿奇霉素，臨床采用1次/日給藥方案，克拉霉素采用2次/日給藥方案能收到良好效果；但對于半衰期和PAE較短的紅霉素、琥乙紅霉素、乙酰螺旋霉素等，臨床應(yīng)按半衰期推薦的給藥間隔時間給藥，即每日3—4次，這樣才能使藥物濃度高于MIC。

氟喹諾酮類抗菌藥物氟喹諾酮類抗菌藥物屬于濃度依賴性作用模式的藥物。AUC/WIC與細菌學療效最為相關(guān)，當AUC/WIC>/100和(或)C_max/MIC>8時可發(fā)揮良好的細菌學療效。其中C_max/WIC的意義最為重要的是對肺炎鏈球菌評價，當AUC/MIC為30～40時即可獲得較高的細菌清除率和治愈率。氟喹諾酮類屬濃度依賴性抗菌藥，雖然當C_max/MIC>8時可發(fā)揮良好的細菌學療效，但當C_max過高時，喹諾酮類抗生素毒性較大。亦呈現(xiàn)明顯的濃度依賴性，其臨床應(yīng)用受到限制。因此，喹諾酮類抗菌藥的療效評價中，應(yīng)用AUC/MIC代替C_max/MIC。通常認為，喹諾酮類抗菌藥獲得滿意臨床療效的AUC/MIC 臨界值為125。即AUC必須在MIC 125倍以上，才有可能獲得滿意療效。當AUC/MIC<125時，細菌的清除率<30％，而當AUC/WIC>125時，細菌的清除率可達到80％以上(見表1)?？梢姡瑧?yīng)用喹諾酮類抗生素時，使AUC/MIC高于臨界值水平(125)是獲得滿意療效的重要保障。

●氟喹諾酮類抗菌藥物為濃度依賴性藥物，其對致病菌的殺菌作用取決于C_max/MIC和AUC/MIC，而與作用時間關(guān)系不密切。給藥間隔時間可參考t_1/2、PAE、C_max/MIC和AUC/MIC，多數(shù)為1～2次/日給藥。

糖肽類抗菌藥物萬古霉素屬時間依賴性殺菌劑，其最佳殺菌濃度為MIC的4～5倍，對金黃色葡萄球菌的清除率與C_max/MIC無關(guān)，而與t>MIC有關(guān)。萬古霉素有較長的t_1/2和PAE，《中華人民共和國藥典臨床用藥須知(2005年版)》中鹽酸萬古霉素用法為每6～12小時靜滴1次。不過臨床上應(yīng)用萬古霉素是否持續(xù)靜滴還值得進一步研究。

抗真菌藥物在抗真菌藥物中多烯類、氟胞嘧啶、咪唑類是最有效的抗真菌藥物，其中制霉菌素、兩性霉素B為濃度依賴性藥物，AUC/MIC或C_max/MIC是其預(yù)測療效的參數(shù)。對這類抗真菌藥，如果給藥能獲得最大峰濃度但減少給藥頻率，藥物療效不僅可能相同或提高，而且可能降低毒性。氟康唑、伊曲康唑等咪唑類和氟胞嘧啶等抗真菌藥呈時間依賴性，t>WIC最能反映療效，因此，在臨床上應(yīng)考慮采用靜滴或每日多次給藥方式。不過，應(yīng)用氟康唑治療真菌感染時，因該藥有較長的PAE，預(yù)測參數(shù)可采用AUC/MIC，并且應(yīng)使AUC/MIC比值>20?！吨腥A人民共和國藥典臨床用藥須知(2005年版)》確定兩性霉素B可以使用靜滴每日1次給藥方案，氟胞嘧啶每日劑量分2～3次靜滴，氟康唑1次/日給藥。