沈業(yè)霞

【摘 要】 目的:探討清除HPV的有效治療方案,阻斷宮頸癌演進,預防術后復發(fā)。方法:用西醫(yī)、中醫(yī)、中西醫(yī)結合的方法。結果:西醫(yī)從物理療法發(fā)展到HPV疫苗的研究,但仍無徹底清除HPV的有效方法,復發(fā)率高;中醫(yī)認為正虛邪侵,治擬內外合治,扶正補虛,清熱利濕,解毒消瘕。相對價廉、副作用小、能清除HPV,預防CIN及防止復發(fā),但療效較慢;中西醫(yī)結合則揚長避短,對有物理、手術治療指征的宮頸癌前病變者,先予局部物理或手術治療,再辨證施治:全身治療以內服中藥為主,改善機體的失衡狀態(tài),提高免疫功能,扶正祛邪,排毒消瘕;局部治療以宮頸敷藥,祛腐生新,促進術后創(chuàng)面愈合,抗癌排毒,清除殘存的HPV。結論:物理或手術清除宮頸局部病灶與中藥清除HPV相結合,有望徹底清除HPV,達到預防、治療HR HPV感染,逆轉CIN及防止術后復發(fā),阻斷宮頸癌演進的目的。

【關鍵詞】 高危人類乳頭狀瘤病毒; 宮頸癌前病變; 宮頸癌; 中西醫(yī)結合

Chinese and western medicine in the prevention and treatment HR-HPV infection in

cervical precancerous lesions recurrence of the research

SHEN Yexia

Chinese Medicine Hospital of Zhenjiang, Jiangsu 212003, China

【Abstract】 Objectives:

Research on the elimination of the effective treatment of HPV release case, blocking the evolution of cervical cancer, prevention of recurrence. Methods: With western medicine, Chinese medicine, traditional Chinese and western medicine approach. Results:The development of western medicine to physical therapy from the HPV vaccine, but there is no completely effective way to clear the HPV,High relapse rate;Chinese medicine practitioners believe that is true evil invasion, both inside and outside government to be competent governance, nourishing weak kiyotoshi heat and moisture, quickly lift the bag to eliminate drugs. Relatively low cost, side effects, can clear the HPV, the prevention of CIN and prevention of recurrence, but the effect of slower; Build on the strengths to avoid the shortcomings of the traditional Chinese and western medicine, on physics, indications for surgical treatment of cervical precancerous lesions, and partial physical or surgical treatment, Differential Treatment of re-: suits him for the medical expenses within the body-based therapy to improve the imbalance of the body, improve immune function, uphold, detoxification package express extinction; local treatment to the cervix treated, remove the new saprophytic promote postoperative wound healing, anti-cancer detoxification, removing remnants of HPV. Conclusion: Physical or partial surgical removal of cervical lesions, Chinese medicine to clear HPV, traditional Chinese and western medicine, is expected to complete removal of HPV, prevention, treatment, HR HPV infection, to reverse and prevent recurrence of CIN, to block the evolution of cervical cancer.

【Key words】 High-risk human papillomavirus; Cervical precancerous lesions; Cervical cancer; Traditional Chinese and western medicine

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤,發(fā)病率僅次于乳腺癌。全世界每年的新發(fā)病例約46.6萬,80%在發(fā)展中國家,我國宮頸癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)約占全世界的1/3。宮頸癌發(fā)病有上升和年輕化的趨勢,這與性開放致宮頸癌的主要病因HR HPV(高危人類乳頭狀瘤病毒)感染增多有關。雖已研制出預防HPV的疫苗,但鑒于價格昂貴,目前未能在發(fā)展中國家廣泛應用;治療性疫苗正在研究中,安全性和療效尚不能肯定?，F(xiàn)有的中西醫(yī)治療各有利弊,無法徹底清除HPV,所以對宮頸癌的防治,我國仍然停留在早查早治宮頸癌和癌前病變,未能更早地干預——預防HPV(人類乳頭狀瘤病毒)感染、治療HR HPV感染。在主要病因已明確,檢測HPV技術也較成熟的當今,研究徹底清除HPV的治療,已成為人類攻克宮頸癌的關鍵。我們結合多年臨床應用中西醫(yī)治療宮頸疾病的經驗,采用中西醫(yī)結合的方法,不僅可以提高療效,預防復發(fā),而且對宮頸癌的防治能做到更早地干預——治療病因,阻斷HPV傳播。

1 宮頸癌的發(fā)病病因

宮頸癌是機體在多種高危因素作用下發(fā)生的,如:性生活早,伴侶多;早婚早育、多產多孕、宮頸糜爛、吸煙;丈夫有包皮過長、包莖或陰莖癌;HPV、HSV-2、HCMV、CT感染;營養(yǎng)不良等。持續(xù)、反復的HR HPV感染是宮頸癌發(fā)病的主要原因,HSV-2、CT等感染及其他致癌因素起促進作用:一方面使感染HR HPV年齡提早,機率增高,反復感染;另一方面使機體免疫力下降,HR HPV持續(xù)感染的機率增高。

HPV是一種小型DNA病毒,無包膜,具有嚴格嗜上皮性,侵入上皮細胞后,在基底層細胞中復制,移向表層包裝形成完整的病毒顆粒,再經修飾釋放到上皮表面,而具有傳染性,以密切接觸途徑而播散。目前已克隆鑒定的HPV超過130種,其中50余種從受感染生殖道組織中分離出來。最常見的型別是16、18、6、11型。根據(jù)病毒與癌發(fā)生危險性的高低,分為高危型和低危型。已證實的高危型有HPVl6、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、61、68等,主要導致高度宮頸上皮內瘤樣病變(CIN)、宮頸癌、外生殖器癌。據(jù)統(tǒng)計宮頸癌組織中HPV16和18型感染率最高,HPV16占50%,HPV18占14%。Don 等[1]報導,宮頸感染HPV16/ 18 型者在1年內有1/ 3 將來會發(fā)展成為CIN,而CIN 中約有15 %將來會發(fā)展為宮頸癌。低危型HPV有6、11、30、39、42、43等,主要引起生殖道外生性濕疣、扁平濕疣類病變及低度CIN。

2 宮頸癌的發(fā)病機制

HPV傳播途徑主要為性接觸,其次為間接接觸,細胞學形態(tài)正常但可檢出HPV DNA的隱匿感染者是主要傳染源[2]。HPV感染生殖道是一個長期的過程,可潛伏在細胞內若干年,一旦機體免疫力降低,潛伏的病毒可恢復活力。HPV感染過程通常分為潛伏感染期、亞臨床感染期、臨床癥狀期和HPV相關的腫瘤期。宮頸感染HR HPV,各亞型產生E6、E7兩種癌蛋白,可與宿主細胞的細胞周期調節(jié)蛋白(抑癌蛋白如P53、RB等)相結合,導致細胞周期控制失常,造成細胞增殖異常[3],異形性變,發(fā)展為CIN。根據(jù)嚴重程度CIN分成三級:宮頸上皮內輕、中、高度瘤變,即CIN I、CINII、CIN III,由這些癌前病變進一步發(fā)展為原位癌和浸潤癌。HR HPV感染持續(xù)存在1～2年可引起輕微病變(LGSIL);LGSIL在2～4年中約有15%～20%轉化為HGSIL;HGSIL發(fā)展到癌前病變約需9～10年;癌前病變發(fā)展到浸潤癌約需4～5年。即從HR HPV感染開始至發(fā)展為宮頸癌約需15年[4]。

HR HPV持續(xù)感染是宮頸癌演進和復發(fā)的重要因素和必要條件,感染HPV能否促使病變進一步發(fā)展,主要取決于三方面因素:(1)HPV病毒:HPV的型別、負荷量;(2)宿主:宿主的免疫功能、營養(yǎng)狀況、首次感染的時間、產次、激素影響;(3)環(huán)境:性行為,反復或持續(xù)HR HPV感染以及性傳播疾病。人體的免疫,免疫細胞、細胞因子及某些病毒蛋白與病毒的免疫,決定HPV 感染的轉歸,有效的細胞免疫可以清除已存在的感染,而體液免疫可阻止同一亞型的病毒再次感染。

3 CIN及HPV的檢測

宮頸巴氏涂片是群體篩查的常規(guī)手段,但受取材、涂片制作質量、閱片技術影響,準確性低,假陽性率高,重復性差,敏感性有限,漏診率可達50%。液基簿層細胞學技術和TBS分類法大大改進了細胞學檢查的準確性,逐漸取代傳統(tǒng)的巴氏5級分類法;新型無創(chuàng)傷的宮頸熒光分光鏡及可觀察宮頸上皮血管微小變化的陰道鏡檢查雖敏感,但會引起不適,且需結合組織活檢才能確診,不易為廣大患者接受;宮頸組織活檢有創(chuàng),不利于人群普查;HPV檢測簡單易行,是對細胞學檢測方法的重要補充。當HPV DNA檢測陽性而細胞涂片陰性時,不能認為是假陽性,因再次閱片或取材可發(fā)現(xiàn)5%～7%有細胞學涂片異常。有資料顯示,這組人群中有10%在4年內發(fā)展為CINⅢ,故HPV檢測可預測CIN發(fā)病風險[5]。Mandelblatt等[6]研究顯示,每2～3年單獨檢測HPV用于宮頸癌篩查,與傳統(tǒng)的單獨巴氏涂片細胞學檢查有同樣的特異性,且更敏感、更經濟,聯(lián)合兩種方法檢測的準確率幾乎可達100%。

HPV檢測方法較多,其中PCR敏感性和特異性均高,但難以同時檢測和區(qū)分多種亞型,有假陽性;雜交捕獲法敏感性和特異性均高,使用方便,可以檢測出13種HR HPV,但不能區(qū)別具體型別;DNA芯片檢測不但敏感性和特異性高,而且可以檢測具體型別。試劑盒的應用使檢測更方便快捷,更適合臨床應用。

4 宮頸高危HPV亞臨床感染、CIN的治療

治療前經宮頸病變“三階梯”式診斷程序(細胞學篩查—陰道鏡檢查—病理組織學報告)確診為CIN并分級,配合HR HPV分型檢測,如HR HPV陽性而無宮頸細胞及組織學改變,即為宮頸高危HPV潛伏感染或亞臨床感染。

4.1 西醫(yī)治療

4.1.1 藥物治療 新型藥物愛寶療或素平,其主要活性成分聚甲酚磺醛,是一種強酸物質,有抗病毒殺菌作用,對壞死或病變組織有選擇性,使其凝結脫落,而對正常的宮頸上皮細胞無影響。用長棉簽浸以濃縮液,放入宮頸管1～2min,然后用等大或稍大于宮頸的消毒棉片浸以濃縮液,貼敷宮頸3～4min(每周2次)。次日晚陰道深部近宮頸處置入素平栓1枚;隔日到醫(yī)院上素平溶液1次,藥栓和溶液交替使用,2周為1個療程,治療CIN I有一定療效,不能根除HPV。

4.1.2 局部物理治療 包括激光、冷凍、微波等,對CINI、CINII安全有效,但是不能徹底清除HPV感染,復發(fā)率較高。需定期行HPV DNA +TCT檢測隨訪。

4.1.3 手術治療 LEEP刀、冷刀錐切術等,適用于:CINI細胞學為HSIL或AGCUS(非青春期或孕婦)、治療后復發(fā)、無條件隨訪、年齡大于50歲,HR-HPV(+)者;CINII陰道鏡鏡檢不滿意,頸管內取樣存在CIN I者;CINⅡ-Ⅲ陰道鏡檢查滿意,要求生育者。切緣距病變邊緣5mm以上以減少切緣殘存病變組織,降低復發(fā)率。對CINⅢ陰道鏡檢查不滿意,HR HPV(+)或CINII-Ⅲ治療后復發(fā),無生育要求者,建議行全子宮切除術。研究表明手術治療效果與年齡、HPV亞型、術前HPV負荷量、切緣是否存在病變等密切相關。特別強調,有效治療標準應該是切除病變的同時清除HPV感染,HPV DNA是監(jiān)測治療有效性的關鍵指標。

4.1.4 免疫治療 代表藥物是干擾素,有α、β、γ、ω等型,可全身或局部用藥。干擾素能增強人體細胞免疫、體液免疫及各種非特異因子組成的防御系統(tǒng),有免疫調節(jié)功能,不直接對抗HPV,而是通過誘發(fā)體內免疫系統(tǒng)清除HPV,對各種亞型均有作用;還能阻止病毒RNA的轉錄及翻譯,抑制病毒蛋白的合成,具有抗病毒、抗增殖,是目前公認的抗病毒活性藥物,能阻止病情發(fā)展。

4.1.5 HPV疫苗 包括預防性疫苗和治療性疫苗,前者主要誘導體液免疫,產生中和性抗體,防止HPV感染,但目前該疫苗的使用僅限暴露于HPV感染風險前的11～13歲年輕女性;后者主要引起細胞免疫,產生活化免疫細胞識別、攻擊HPV感染的組織和HPV引起的惡性腫瘤組織,尚在研究中,許多問題還未解決。

4.1.6 光動力學治療 基本原理是:光敏性物質進入人體后,能夠優(yōu)先被腫瘤組織細胞吸收并且高濃度聚積,受到相應波長(可見光、近紅外光或紫外光)光照射時,吸收光子能量,由基態(tài)變成激發(fā)態(tài),其物理退激過程可以產生熒光,通過分析熒光光譜能進行疾病的診斷;其化學退激過程可以產生大量活性氧,其中最主要的是單線態(tài)氧,活性氧能與多種生物大分子相互作用,產生細胞毒性作用,進而導致細胞受損甚至死亡,因而產生治療作用。光動力學治療(PDT)個體化就需要我們將治療過程的各個環(huán)節(jié)根據(jù)靶組織靶細胞的不同給予量化。目前針對宮頸細胞水平的PDT的研究尚不全面。

西醫(yī)對HPV亞臨床感染的治療尚未重視和普及,目前仍無徹底清除HPV的有效方法。對CIN患者的治療方案已比較成熟和規(guī)范化,但存在藥費昂貴,副作用大;手術治療病灶消除快,但損傷較大,復發(fā)率高,CIN復發(fā)在治療后平均2.5年之內。

4.2 中醫(yī)治療

祖國醫(yī)學博大精深,有悠久的治“疣”(HPV感染)歷史。宮頸癌是現(xiàn)代醫(yī)學的概念,可歸屬祖國醫(yī)學“崩漏”、“帶下”、“五色帶”、“石瘕”等范疇,按祖國醫(yī)學理論認為主要的病因為房事不潔、早婚早育、孕產頻多、宮頸裂傷、包皮垢的刺激、精神因素等,導致正氣不足、機體免疫功能下降,及感受濕熱淫毒和穢濁之邪,侵犯子宮胞門所致,病機為虛、熱毒、瘀濕。辨證分型以濕熱瘀毒為主證型,以脾虛、肝郁、腎陰虛、腎陽虛等兼證為次證型,治療以扶正補虛,佐以清熱利濕,解毒消瘕。結合現(xiàn)代先進的科學技術和方法,中醫(yī)對宮頸病變的病因、病機、辯證論治等方面進行了全方位的探討,治法從單純的清熱解毒化瘀、到清熱養(yǎng)陰、解毒抗癌、健脾益腎多種治法兼用;從局部單純的腐蝕治療,到全身治療與局部治療相結合,對HPV感染采用標本兼治,攻補兼施,提高機體免疫功能,扶正祛邪; 研究水平從肉眼觀看,到光電一體陰道鏡,到分子水平的檢測。對中藥的藥理研究也已發(fā)展到分子水平。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),大青葉、苦參、蛇床子等中含有大量的鞣質、醇類、皂甙等物質,具有強效的抗菌、抗病毒作用,可干擾、阻止HPV的DNA合成,抑制病毒生長與繁殖,同時具有清熱解毒、活血化淤、提高和激發(fā)皮膚免疫的作用;生苡仁、莪術有促進淋巴轉化增強免疫之功,具有抗癌作用;板蘭根有明顯誘生人體產生干擾素的作用;鴉膽子具有抑制癌細胞己糖激酶、磷酸果糖激酶、蘋果酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶的活性,抑制糖酵解和糖的有氧氧化,從而干擾癌細胞的能量代謝而具有抗癌作用;鴉膽子油乳對癌細胞具有較強的親和力,對癌細胞具有選擇和靶向性,能使癌細胞變性壞死,而對正常細胞無損害。對體液免疫和細胞免疫都有促進作用,已廣泛運用于臨床抗病毒抗癌治療。

現(xiàn)已報道具有抗HPV的中藥單味:鴉膽子油、洋芋汁(外用)、黃藥子酒(內服)等;中藥復方的代表“三品一條搶” (藥物錐切法治療宮頸非典型增生有效率97.37% )[7]、“保婦康栓”(對HPV感染治療有效率73.8%)[8]、“派特靈”(治療宮頸HPV高危型感染者轉陰率可達90%以上)等(外用);“養(yǎng)陰抗癌方”、“抗癌片”、“黃芪甘草湯”(內服)等。派特靈對宮頸高危HPV亞臨床感染、CINⅠ和CINⅡ陰道鏡鏡檢滿意,頸管內取樣不存在CINI者;對CINII陰道鏡鏡檢滿意,頸管內取樣≤CINI(病理證實),拒絕行宮頸錐切術,要求先藥物治療者。需取無菌紗條,浸透派特靈,用無菌探針送入頸管內2cm以上,宮頸口用帶尾線的無菌棉片浸透派特靈濕敷,保留8小時后取出,患者于月經干凈后第三天開始上藥。上藥時間:月經干凈第3天、第4天、第5天、第6天、第9天、第10天、第11天、第15天、第16天、第17天,共用藥10次,月經來潮即停止。用藥期間禁止盆浴及性生活。整個觀察期間使用工具同房。治療后第三個月月經干凈第三天復查TCT+HPV,如雙陰,為治愈,則常規(guī)的細胞學+HPV檢查隨訪;如有≧ASC(+)或HPV(+),陰道鏡活檢,病理診斷為炎癥,需定期復查TCT+HPV隨訪,病理診斷為CIN建議行宮頸錐切術。

中藥無論是單味還是復方,對HPV及宮頸病變的影響都是多方面的,通過作用于其發(fā)生發(fā)展的不同環(huán)節(jié)而達到切斷、抑制甚至逆轉宮頸癌前病變。但療效較慢,部分報道重復性差,從而體現(xiàn)了中藥在治療宮頸癌、宮頸癌前病變、高危HPV亞臨床感染中既有優(yōu)勢,又有缺陷。

4.3 中西醫(yī)結合治療

綜合上述中西醫(yī)治療各自的優(yōu)缺點,采用中西醫(yī)結合,揚長避短,對有物理治療、手術治療指征的CIN者,先用局部物理治療或手術治療,術后根據(jù)辨證分型,基于HPV是子宮頸癌的主要病因,以濕熱瘀毒為主證型,再分別以脾虛、肝郁、腎陰虛、腎陽虛等兼證為次證型,進行辨證施治,治療上扶正補虛,佐以清熱利濕,解毒消瘕。全身治療以內服中藥為主,以改善機體的失衡狀態(tài),提高免疫功能,扶正祛邪,并以此研究出具有清熱養(yǎng)陰、化瘀解毒、益腎健脾的“調免排毒方”,由大青葉、板蘭根、敗醬草、紅花、莪術、三棱、生杏仁、苡仁、川斷、黃芪、 淮山藥、甘草等組成。大青葉、板蘭根、敗醬草等為君藥,意在清熱解毒,紅花、莪術、三棱等為臣藥,意在活血化淤、散結消瘕;佐以黃芪、川斷、 淮山藥等益腎健脾、補氣養(yǎng)陰,甘草解毒和調和諸藥;根據(jù)HPV病毒具有嚴格嗜上皮細胞的特性,我們研究出具有清熱解毒、抗癌活性的“宮瘤靈”,在口服中藥同時,予宮頸敷藥治療。方由鴉膽子、黃蓮、蛇床子、苦參、野菊花、貫眾等組成,煎煮后取高度濃縮液,以帶尾線無菌棉片浸透上藥濕敷宮頸,保留8小時后取出,月經干凈后第三天開始,每日一次,經期停藥,可同時配合稀釋液熏洗外陰。治療期間禁止盆浴及性生活。根據(jù)HPV DNA滴渡決定療程長短,治療后第三個月月經干凈第三天復查TCT+HPV?！皩m瘤靈”的組方具有祛腐生新,抗癌排毒的功效,一方面促進術后創(chuàng)面愈合,另一方面幫助清除殘存的HPV。

物理或手術清除宮頸局部病灶,中藥清除HPV。“宮瘤靈”局部外用,配合“調免排毒方”內服,以上主方加減辨證運用于臨床,清除宮頸亞臨床感染或術后殘存的HPV,預防宮頸癌和癌前病變術后復發(fā),其療效有待臨床試驗和系統(tǒng)統(tǒng)計,研究觀察其有效率、治愈率、不良反應,探討中西醫(yī)結合徹底清除HPV、逆轉CIN、預防術后復發(fā)的有效方案,阻斷宮頸癌的發(fā)生發(fā)展,界定統(tǒng)一的療效標準。

5 結論

中西醫(yī)在宮頸癌的防治中各有其優(yōu)缺點,中西醫(yī)結合才最具有發(fā)展前途和應用價值。利用西醫(yī)高科技檢測早診斷,對高危人群用價格昂貴的HPV疫苗,普通人群的預防可用價廉、副作用小的中藥;物理或手術清除宮頸局部病灶,術后或HPV感染的潛伏期和亞臨床感染期用中藥清除HPV。中西醫(yī)結合早查早治早預防,對宮頸癌的預防及預后意義重大。

6 討論

宮頸感染HR HPV,在機體免疫力下降時,感染持續(xù)存在,病毒的DNA整合到宮頸細胞染色體內,造成細胞增殖異常,異形性變,發(fā)展為CIN,進一步發(fā)展為宮頸癌;該病的發(fā)生、發(fā)展和復發(fā)跟人體的細胞免疫功能低下及感染HR HPV有關。

從現(xiàn)代醫(yī)學的角度分析,清熱解毒燥濕和活血化瘀散結類藥多有抗病毒、抗腫瘤和抗炎的作用;腐蝕贅疣殺蟲藥多具有細胞毒和化學性腐蝕作用;益氣健脾利濕藥多具有提高和調節(jié)人體免疫功能的作用,脾與免疫功能密不可分。

中藥內服能提高機體免疫力,在機體抗腫瘤免疫中,細胞免疫占重要地位。機體主要依賴細胞免疫來殺滅HPV,增強機體自身的細胞免疫能力可清除HPV。局部外用,患處與藥液接觸一定時間后,改善局部血液循環(huán)及組織滲透性,促進了藥物的吸收,促進了局部免疫反應。

預防女性生殖道HPV的感染、清除HR HPV持續(xù)感染,阻斷、逆轉CIN,是防治宮頸癌的關鍵。中西醫(yī)結合,利用西醫(yī)的高科技,中醫(yī)標本兼治,內外兼施,可以展望宮頸癌即將成為人類第一個可預防可治療的癌癥。

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[收稿日期:2009-06-29]