湯釗猷

21世紀(jì)肝癌治療的圖景(2)

現(xiàn)在，肝移植已經(jīng)成為大家共知的一種療法。也許有人要問，今后，肝移植會(huì)不會(huì)取代手術(shù)切除成為肝癌的常規(guī)治療方法呢?我看不會(huì)。首先應(yīng)該肯定肝移植在肝癌治療中的地位。現(xiàn)在比較一致的看法是，肝移植只適合于小肝癌。和切除相比，由于肝癌的位置以及肝功能不好而切除不徹底或無法切除者，肝移植的復(fù)發(fā)較少。對(duì)于大的肝癌，一致認(rèn)為肝移植并不適用。因?yàn)榇蟮母伟┐蠖鄶?shù)癌細(xì)胞已經(jīng)播散到其他地方，加上肝移植后要用免疫抑制劑以防止排斥，使肝癌更容易復(fù)發(fā)。對(duì)于肝癌來說，肝移植不會(huì)取代手術(shù)切除主要是由于：第一，肝移植的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)比切除大。第二，肝移植后使用的免疫抑制劑可促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)。第三，我國每年有十幾萬肝癌病人，而供肝來源有限。第四，由于肝癌大多有乙型或丙型肝炎的背景，肝移植后這些肝炎還可復(fù)發(fā)，為了抑制肝炎的復(fù)發(fā)，要長期不斷地用藥。第五，進(jìn)行肝移植，在美國約需25萬美元，在我國至少也需25萬元人民幣，而且患者基本上是終生維持用藥，這在肝癌高發(fā)的發(fā)展中國家是難以承受的。

今后，會(huì)不會(huì)有好的治療肝癌的藥物呢?現(xiàn)在報(bào)紙上登載的可以治療肝癌的“藥物”不少，但真正經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證的不多。國際上目前強(qiáng)調(diào)“以證據(jù)為基礎(chǔ)”。對(duì)不能切除的肝癌，有人綜合分析了37個(gè)隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)，只有經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞、三苯氧胺和干擾素3種療法有小的或不肯定的療效。另外，一位學(xué)者對(duì)晚期肝癌進(jìn)行30個(gè)隨機(jī)分組試驗(yàn)分析，結(jié)果提示氟尿嘧啶、阿霉素和動(dòng)脈內(nèi)化療均無效，干擾素和經(jīng)皮穿刺做瘤內(nèi)乙醇注射的療效尚不肯定，三苯氧胺的療效仍有爭(zhēng)議。

關(guān)于肝癌的全身化療，以往的記錄是令人失望的。因?yàn)槎鄶?shù)化療藥物既殺傷腫瘤，也損害機(jī)體。但最近有學(xué)者將全身化療和干擾素合并應(yīng)用，卻發(fā)現(xiàn)少數(shù)不能切除的大肝癌可以縮小到能夠切除，而且切下來的少數(shù)標(biāo)本，已經(jīng)找不到殘余的癌細(xì)胞。有人發(fā)現(xiàn)，干擾素可以使癌細(xì)胞對(duì)順鉑這種化療藥物更敏感，我們則看到干擾素可抑制肝癌的血管生成。在動(dòng)物試驗(yàn)中，確實(shí)看到干擾素和順鉑合用的效果要比單用順鉑好。另外，近年新的氟尿嘧啶前體藥值得重視，如氟鐵龍和xeloda就屬于這類前體藥。這類藥經(jīng)過一些酶的作用，可以被轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶。惡性程度高的肝癌細(xì)胞，這類酶也高。因此，應(yīng)用這類前體藥后，就會(huì)使有這類酶的肝癌細(xì)胞被轉(zhuǎn)化為能殺滅癌細(xì)胞的氟尿嘧啶。更重要的是，今后，將會(huì)出現(xiàn)更多的“分子靶”，針對(duì)這些分子靶制成的新藥將不同于過去的化療藥物。

此外，在與癌做斗爭(zhēng)中，還出現(xiàn)了一些新的思路。例如，全反式維甲酸可以治療急性早幼粒性白血病，它的原理是使癌細(xì)胞“改邪歸正”，醫(yī)學(xué)上稱為“誘導(dǎo)分化治療”。同樣，對(duì)這類白血病，還可以用砒霜治療，因?yàn)榕?三氧化二砷)可“誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡”。因?yàn)榘┲阅苋臻L夜大，是由于癌細(xì)胞增殖多而凋亡少，如果能使癌細(xì)胞恢復(fù)本來的凋亡，問題也就得到了解決。這一新思路在今后對(duì)肝癌治療肯定有重要啟發(fā)。

盡管基因治療將會(huì)有很大的發(fā)展，但由于肝癌是多因素、多階段形成的，而且肝癌細(xì)胞遺傳特性是呈動(dòng)態(tài)變化的，所以，肝癌的綜合治療將是一個(gè)長遠(yuǎn)的趨勢(shì)。20世紀(jì)的最后20年，通過對(duì)不能切除的肝癌縮小后切除的研究，已逐步形成了一些綜合治療的模式。例如，肝動(dòng)脈結(jié)扎合并插管以及縮小后的序貫切除就是一個(gè)很好的綜合治療模式。經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞縮小后序貫切除則是另一可取的模式。在縮小療法中，化療栓塞合并瘤內(nèi)無水乙醇注射已證明比單一治療好。化療栓塞合并局部放射治療的縮小效果也很不錯(cuò)。在生物治療方面，同樣也主張多種生物治療劑的聯(lián)合應(yīng)用。綜合治療之所以重要，是由于這是在找到特異的療法前可以有效提高療效的重要途徑，臨床醫(yī)生在這一方面是可以大有作為的。

肝癌研究的最重要戰(zhàn)役

生了癌，如果癌不轉(zhuǎn)移，就變成良性腫瘤。肝癌預(yù)后之所以差，一是難以早期發(fā)現(xiàn)，二是缺乏有效的治療，三是手術(shù)切除后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高。肝癌根治性切除后的5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)60％，為此，肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的研究已引起廣泛的重視。肝癌的肝內(nèi)復(fù)發(fā)一是“肝內(nèi)移植”，另為多中心發(fā)生，即另外長出一個(gè)新的肝癌。前者的關(guān)鍵是肝癌的“侵襲性”。肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究是一個(gè)系統(tǒng)工程。臨床方面要解決三大問題：一是如何預(yù)測(cè)肝癌切除后是否容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，二是一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有什么好的治療方法，三是怎樣能夠預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

以前研究肝癌的診斷指標(biāo)，主要為回答“是不是肝癌”，而今后還要回答某一病人所患的肝癌惡性程度是高還是低。肝癌的診斷最早是細(xì)胞水平的病理學(xué)診斷，后來檢測(cè)血中的甲胎蛋白可以診斷肝癌，這是蛋白水平的臨床診斷。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的進(jìn)步，使臨床診斷水平大大提高。而21世紀(jì)基因水平的診斷將進(jìn)入臨床，那時(shí)不僅可以回答“是不是肝癌”，還可以回答所患肝癌的惡性程度高不高。我這樣說并非毫無根據(jù)，實(shí)際上，現(xiàn)在通過檢查病人血液里的一些“生長因子”便已經(jīng)可以大體上回答這個(gè)問題。例如，肝癌要長大，必須有血液供應(yīng)，要供應(yīng)血液就需要有血管，而“血管內(nèi)皮生長因子”就可以促進(jìn)血管生成。如果病人血中這一物質(zhì)含量高，那么，大體上這位病人的肝癌即使開刀，后果也不會(huì)太好。另外，也可以通過檢查手術(shù)切除的標(biāo)本來預(yù)測(cè)病人的預(yù)后。例如，切下來的小肝癌用一種抗體染色可以使腫瘤血管顯示，在顯微鏡下看，如果這個(gè)肝癌的“微血管密度”很高，那么，這位病人生存5年的機(jī)會(huì)就可能要比微血管密度低的病人低一倍?，F(xiàn)在，這類指標(biāo)已經(jīng)不少，可惜準(zhǔn)確性還不夠高。今后，將有一些準(zhǔn)確性高的指標(biāo)成為臨床的常規(guī)。

關(guān)于復(fù)發(fā)的治療，我們?cè)缭?984年就曾報(bào)道，根治性切除后用AFP監(jiān)測(cè)可發(fā)現(xiàn)亞臨床期復(fù)發(fā)，再切除可明顯延長生存期；至今已有多例病人接受復(fù)發(fā)的再切除，從第一次手術(shù)算起，約50％病人生存5年以上。但最理想的還是預(yù)防。可惜到現(xiàn)在為止，各種預(yù)防措施只能是減少或推遲復(fù)發(fā)。因此，預(yù)防復(fù)發(fā)是我們?cè)?1世紀(jì)需要解決的重要任務(wù)。

為了找到有效預(yù)防復(fù)發(fā)的措施，就需要從實(shí)驗(yàn)研究人手，這是一場(chǎng)硬仗。首先要研究的是癌細(xì)胞到底出了什么問題?，F(xiàn)已知道，癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的不同主要在“遺傳特性”，也就是基因方面。全世界為此已做了大量的工作，可惜還很少發(fā)現(xiàn)和肝癌有特別聯(lián)系的東西。我們只看到，通常大的肝癌惡性程度要比小的肝癌略高。這也說明癌細(xì)胞的遺傳特性是在不斷變化的。不久前，我們看到肝癌細(xì)胞的第8對(duì)染色體的短臂缺失可能和肝癌轉(zhuǎn)移有關(guān)，說明第8對(duì)染色體的短臂可能有“抑癌基因”。

癌的轉(zhuǎn)移好比三國演義中關(guān)羽“過五關(guān)斬六將”。首先是癌細(xì)胞能夠互相不粘起來，而且還能將細(xì)胞外的“基質(zhì)”消化，從而“穿墻而過”；然后進(jìn)入血管，進(jìn)入血管后又能抵擋人體衛(wèi)士的消滅；最后到達(dá)要轉(zhuǎn)移的目的地；這時(shí)如果沒有血管生成，這個(gè)轉(zhuǎn)移病灶還無法長大，于是，癌細(xì)胞又施展各種招數(shù)，使血管生成；這樣轉(zhuǎn)移灶長大，最終置病人于死地。現(xiàn)在，科學(xué)家已在上面所說的各個(gè)環(huán)節(jié)中找到不少線索。如果能阻斷其中的某一個(gè)環(huán)節(jié)，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移可能就會(huì)夭折，尤其是阻斷血管生成這一環(huán)節(jié)，則對(duì)各種癌都適用。在20世紀(jì)的最后一二十年，人們已設(shè)計(jì)了多種對(duì)策。但病人不能做試驗(yàn)，必須有和肝癌病人十分相似的動(dòng)物模型。我們費(fèi)了九牛二虎之力，終于建成在肝內(nèi)、肺和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率極高的裸鼠模型。將這個(gè)模型的癌接種到裸鼠的角膜里，這種癌可以誘導(dǎo)出很多新生血管，而低轉(zhuǎn)移模型的癌誘導(dǎo)的新生兒血管很少。另外，還建成接種在裸鼠肝臟出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的高轉(zhuǎn)移潛能人肝癌細(xì)胞系。以上兩個(gè)模型都屬國際上首例。有了這種模型，就可以用它來試驗(yàn)各種“干預(yù)”的措施，包括改變肝癌細(xì)胞遺傳特性的措施和抑制新生血管的措施。比如，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素有用，如果和化療藥物，如順鉑合用，效果更好。又如，臨床常用的干擾素也有預(yù)防裸鼠肝癌切除后復(fù)發(fā)的作用，它的作用也和抑制血管生成有關(guān)。這些都給臨床帶來新的希望。

展望未來，隨著人類基因組計(jì)劃以及后基因組計(jì)劃的迅速進(jìn)展，肝癌的最終被攻克是可以預(yù)期的。但由于肝癌發(fā)病上的多因素、多階段的特點(diǎn)，進(jìn)展將是漸進(jìn)的，經(jīng)濟(jì)也將成為制約其進(jìn)展的因素。肝癌篩查仍是提高肝癌預(yù)后的重要一環(huán)，篩查的運(yùn)行機(jī)制將是“瓶頸”，預(yù)期將出現(xiàn)多種早期發(fā)現(xiàn)方式的并行。肝癌診斷的含義將拓寬，預(yù)后指標(biāo)將成為重要的研究對(duì)象。外科仍將在肝癌治療中占重要地位，其作用還可能因其他療法的進(jìn)步而賦予新的生命力；在小肝癌的治療上，外科可能部分被局部治療所取代；在大肝癌的治療上，隨著縮小療法的進(jìn)步，縮小后切除的作用將上升；由于預(yù)防轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)研究的進(jìn)步，外科療效將有較大幅度的提高；微創(chuàng)外科將得到選擇性的應(yīng)用；肝癌肝移植的作用將緩慢上升。局部治療仍將有較大發(fā)展，前體藥和化療新的分子靶是重要的方向，生物治療將發(fā)揮更重要的作用，綜合治療將是一個(gè)長期的方向，術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究將成為一個(gè)較長遠(yuǎn)的研究重點(diǎn)。

(編輯祝健)