中圖分類號 R969；R977；R714.256 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）06-0721-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.06.14

摘要 目的 探討妊娠早期使用口服孕激素類藥物與妊娠期糖尿病（GDM）之間的關(guān)聯(lián)性。方法 采用真實世界回顧性隊列研究方法，納入2022 年1 月至2023 年1 月在南通大學(xué)附屬婦幼保健院完成口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）檢查的孕婦，根據(jù)是否在妊娠早期使用口服孕激素類藥物將其分為給藥組和對照組，采用1∶1 傾向得分匹配（PSM）控制混雜因素，采用Logistic 回歸和線性回歸進(jìn)行藥物因素（是否使用口服孕激素類藥物、服藥天數(shù)、劑量、藥物品種）與結(jié)局指標(biāo)（妊娠晚期是否發(fā)生GDM、空腹血糖值和OGTT 1、2 h 血糖值）的關(guān)聯(lián)性分析。結(jié)果 PSM前兩組共納入孕婦709 例；PSM后，給藥組和對照組各納入256 例。關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果顯示，使用口服孕激素類藥物與GDM的發(fā)生之間無明顯關(guān)聯(lián)性（P＞0.05），但與OGTT 1 h 血糖值存在顯著關(guān)聯(lián)性[β＝0.965，95% 置信區(qū)間（CI）（0.007，1.922），P＜0.05]，使用藥物具體為地屈孕酮片[β＝0.977，95%CI（0.009，1.944），P＜0.05]和黃體酮軟膠囊[β＝1.089，95%CI（0.077，2.102），P＜0.05]；其余藥物因素與結(jié)局指標(biāo)之間均無顯著關(guān)聯(lián)性（P＞0.05）。結(jié)論 妊娠早期使用口服孕激素類藥物與GDM的發(fā)生之間無顯著關(guān)聯(lián)性；妊娠晚期血糖值，特別是OGTT 1 h 血糖值與黃體酮軟膠囊、地屈孕酮片存在一定關(guān)聯(lián)性。

關(guān)鍵詞 孕激素類藥物；妊娠期糖尿?。魂犃醒芯?；真實世界研究；合理用藥

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指在懷孕期間出現(xiàn)或首次發(fā)現(xiàn)的任何程度的葡萄糖不耐受，這種臨時性的高血糖癥狀通常在妊娠中期或晚期出現(xiàn)，是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一[1]。GDM對孕婦和新生兒的健康構(gòu)成了極大威脅，可導(dǎo)致妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、泌尿系統(tǒng)感染、胎兒先天畸形、巨大兒等嚴(yán)重后果[2―3]。因此，了解GDM的關(guān)聯(lián)因素及其發(fā)展機制對于預(yù)防和控制該并發(fā)癥至關(guān)重要。

孕激素在維持妊娠和胚胎發(fā)育中扮演著關(guān)鍵角色，外源性孕激素的補充可促進(jìn)子宮內(nèi)膜的成熟，建立有利的免疫環(huán)境，為胚胎的著床和進(jìn)一步發(fā)育提供必要條件[4]。在臨床實踐中，口服孕激素類藥物（包括黃體酮膠囊、黃體酮軟膠囊、地屈孕酮片）已被廣泛用于預(yù)防和治療先兆流產(chǎn)。然而，體外實驗和動物實驗均表明，孕激素類藥物在品種、劑型、劑量、給藥途徑以及血漿濃度方面?zhèn)€體差異顯著[5―6]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會的臨床管理指南指出，在治療妊娠早期流產(chǎn)風(fēng)險方面，孕激素類藥物的臨床效果存在爭議[7]。這種療效的不確定性，以及孕激素類藥物可能帶來的副作用（尤其是GDM的發(fā)生風(fēng)險），使得臨床需要更加審慎地考慮這類藥物的使用。

已有學(xué)者對孕激素類藥物與GDM的關(guān)系進(jìn)行了研究，但受限于研究設(shè)計異質(zhì)性、樣本量差異、混雜因素控制不足，以及國家和地區(qū)間在GDM篩查和診斷標(biāo)準(zhǔn)上存在差異等因素，現(xiàn)有證據(jù)呈現(xiàn)的結(jié)論不一致[8―10]。但無論采用何種診斷標(biāo)準(zhǔn)，血糖值始終是GDM診斷的核心指標(biāo)。鑒于此，本研究擬開展一項真實世界回顧性隊列研究，從血糖值這一國際通用指標(biāo)出發(fā)，深入分析妊娠早期口服孕激素類藥物（包括藥物品種、劑量、服藥天數(shù)）與GDM發(fā)生風(fēng)險及血糖值之間的關(guān)聯(lián)，以期揭示孕激素類藥物使用與GDM發(fā)生的潛在聯(lián)系，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊列研究，數(shù)據(jù)來源于旨在探索圍孕期藥物暴露與母嬰健康之間關(guān)系的南通出生隊列研究（Nantong Birth Cohort Study，NBCS）。本研究選取NBCS中2022 年1 月至2023 年1 月在南通大學(xué)附屬婦幼保健院（以下簡稱“本院”）完成口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）檢查的孕婦為研究對象，并隨訪至2023 年8 月以獲得完整的母嬰出生結(jié)局。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，批件號為Y2023014。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）入組時為備孕期或孕早期；（2）在本院產(chǎn)檢、檢查記錄完整；（3）在本院生產(chǎn)；（4）年齡18～50 歲。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）孕期健康數(shù)據(jù)丟失；（2）既往存在糖尿病、糖耐量異?；蛴刑悄虿〖易迨?；（3）孕前半年使用過糖皮質(zhì)激素類、雌激素類、孕激素類或影響血糖的藥物；（4）患有癲癇、心臟病、高血壓、高血糖、高血脂、器質(zhì)性病變等疾??；（5）OGTT檢查前服用了降糖藥物控制血糖；（6）多胎妊娠；（7）孕激素類藥物采用肌內(nèi)注射或陰道給藥。

1.3 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)

血糖值滿足下面任意一條即可診斷為GDM：（1）空腹血糖≥5.1 mmol/L；（2）OGTT 1 h 血糖≥10.0 mmol/L；（3）OGTT 2 h血糖≥8.5 mmol/L[10]。

1.4 分組與給藥

根據(jù)是否在妊娠早期使用孕激素類藥物將孕婦分為給藥組和對照組。對照組孕婦接受標(biāo)準(zhǔn)方案（禁止性生活、臥床休息、精神支持），給藥組孕婦在標(biāo)準(zhǔn)方案基礎(chǔ)上給予口服孕激素類藥物，具體包括黃體酮膠囊（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041902，規(guī)格50 mg）、黃體酮軟膠囊（西班牙Cyndea Pharma，S.L.，國藥準(zhǔn)字HJ20160265，規(guī)格0.1 g）、地屈孕酮片（荷蘭Abbott Biologicals B.V.，國藥準(zhǔn)字HJ20170221，規(guī)格10mg），并按藥物品種進(jìn)一步劃分為單獨使用黃體酮膠囊、黃體酮軟膠囊、地屈孕酮片和先后使用兩種孕激素類藥物4 種情況。地屈孕酮為黃體酮的加工品，口服生物利用度高，孕激素效能為口服黃體酮的10 倍左右，參照孕激素類藥物在治療先兆流產(chǎn)方面的用量，本研究將地屈孕酮10 mg的效能等價于黃體酮100 mg納入分析。

1.5 樣本量計算

本研究采用1∶1 傾向評分匹配（propensity scorematching，PSM）策略，根據(jù)文獻(xiàn)[8]和公式（1）估算研究對象的總樣本量（N），其中k＝1，把握度β 取0.9，Zα＝1.644 9，Zβ＝1.281 6；pe為給藥組患病率，取0.313；pc為對照組患病率，取0.164；p＝（pe+pc）/2。同時，考慮到1.5 的設(shè)計效應(yīng)和20% 的無響應(yīng)率，本研究至少需要調(diào)查529例患者。

1.6 結(jié)局指標(biāo)

OGTT在妊娠晚期（第24～28 周）進(jìn)行，收集兩組孕婦GDM 發(fā)生情況、空腹（禁食8 h 以上）血糖值，以及OGTT 1、2 h血糖值。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 26.0 軟件和R 4.3.2 軟件進(jìn)行，檢驗水準(zhǔn)設(shè)定為雙側(cè)，α＝0.05。計數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗。為控制混雜偏倚并增強組間的可比性，本研究應(yīng)用PSM法，通過Logistic回歸模型估計傾向評分[propensity score，PS；根據(jù)年齡、孕前體重指數(shù)（body mass index，BMI）估計]，卡鉗值為Logistic 回歸轉(zhuǎn)換后標(biāo)準(zhǔn)差的25%。采用PSM法對患者進(jìn)行1∶1 匹配（匹配內(nèi)容包括年齡、孕前BMI、月收入、教育水平、孕早期孕激素水平、月經(jīng)是否規(guī)律、受孕方式、孕次、產(chǎn)次、異常生育次數(shù)、本次是否為意外懷孕、吸煙、飲酒），以均衡兩組間的基線資料。平衡性檢驗采用概率密度分布圖和絕對均值差（absolute mean differences，AMD）等描述匹配前后的PS 差異。對于PSM 后的數(shù)據(jù)，采用先單因素后多因素回歸的方式進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析。采用Logistic 回歸評估藥物因素（是否使用孕激素類藥物、藥物品種、劑量、服藥天數(shù)）與GDM發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)，采用線性回歸探討藥物因素與血糖值之間的關(guān)聯(lián)。當(dāng)使用藥物與結(jié)局指標(biāo)存在顯著關(guān)聯(lián)時，進(jìn)一步分析具體藥物品種的潛在影響。敏感性分析以PS 作為協(xié)變量納入回歸模型，以驗證結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

PSM 前，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)收集到709 例孕婦，其中給藥組265 例，對照組444 例。兩組人群在孕前BMI 、本次是否為意外懷孕方面存在顯著差異（P＜0.05）。PSM后，最終納入512 例孕婦，對照組、給藥組各256 例，兩組孕婦基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。PSM前后差異部分基線資料見表1。

2.2 平衡性檢驗

PSM 前后樣本概率密度分布圖（圖1A）顯示，兩組數(shù)據(jù)在匹配前的重合面積較小，峰度和偏度也存在部分差異，這些均在匹配后得到了改善；協(xié)變量平衡分析圖（圖1B）顯示，兩組間各基線變量在匹配后的AMD均小于0.05，表明各基線變量間的平衡性較好。

2.3 口服孕激素類藥物與GDM發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性

PSM 后的單因素模型中，使用口服孕激素類藥物[比值比（odds ratio，OR）＝1.84，95% 置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）（1.09，3.09）]、劑量[OR＝1.02，95%CI（1.01，1.04）]與GDM的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性（P＜0.05）。納入多因素模型后，這些關(guān)聯(lián)性消失（P＞0.05）。其中，使用口服孕激素類藥物與GDM的發(fā)生在多因素模型中存在一定的正向關(guān)聯(lián)性趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.80，95%CI（0.32，10.18），P＝0.506]。以PS 作為協(xié)變量的單因素分析結(jié)果顯示，妊娠早期使用口服孕激素類藥物[OR＝2.65，95%CI（1.63，4.32）]、劑量[OR＝1.04，95%CI（1.02，1.06）]、服藥天數(shù)[OR＝1.03，95%CI（1.01，1.05）]與GDM的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性（P＜0.05）；多因素分析的結(jié)果與PSM后的結(jié)果相似。

2.4 口服孕激素類藥物與妊娠晚期血糖值的關(guān)聯(lián)性

2.4.1 口服孕激素類藥物與妊娠晚期空腹血糖值的關(guān)聯(lián)性

PSM后的單因素分析結(jié)果顯示，是否使用口服孕激素類藥物、劑量、服藥天數(shù)、藥物品種與妊娠晚期空腹血糖值的關(guān)聯(lián)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。將PS作為協(xié)變量調(diào)整后，使用口服孕激素類藥物與妊娠晚期空腹血糖值存在關(guān)聯(lián)性（P＜0.05），納入多因素模型后這種關(guān)聯(lián)消失[β＝0.224，95%CI（－0.016，0.464），P＝0.068]。結(jié)果見表2。

2.4.2 口服孕激素類藥物與妊娠晚期OGTT 1 h 血糖值的關(guān)聯(lián)性

PSM后的單因素分析結(jié)果顯示，是否使用口服孕激素類藥物、劑量、服藥天數(shù)、單獨使用地屈孕酮片或黃體酮軟膠囊與妊娠晚期OGTT 1 h 血糖值存在關(guān)聯(lián)性（P＜0.05）。進(jìn)一步的多因素分析顯示，妊娠晚期OGTT 1 h血糖值的主要關(guān)聯(lián)因素為使用口服孕激素類藥物（P＜0.05），具體為單獨使用地屈孕酮片或黃體酮軟膠囊（P＜0.05）。將PS作為協(xié)變量調(diào)整后，多因素分析顯示，妊娠晚期OGTT 1 h 血糖值的具體關(guān)聯(lián)因素為使用口服孕激素類藥物（P＜0.05），具體為單獨使用地屈孕酮片、黃體酮膠囊或黃體酮軟膠囊（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

2.4.3 口服孕激素類藥物與妊娠晚期OGTT 2 h 血糖值的關(guān)聯(lián)性

PSM后的單因素分析結(jié)果顯示，使用口服孕激素類藥物、劑量、服藥天數(shù)、單獨使用地屈孕酮片或黃體酮軟膠囊、先后使用兩種孕激素與妊娠晚期OGTT 2 h 血糖值的關(guān)聯(lián)性有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但這些關(guān)聯(lián)在多因素模型分析中消失（P＞0.05）。將PS作為協(xié)變量調(diào)整后，結(jié)果與PSM后的分析結(jié)果一致。結(jié)果見表4。

3 討論

依托于NBCS的基線調(diào)查數(shù)據(jù)，本研究采用隊列研究結(jié)合PSM分析策略，探討了妊娠早期使用率最高的口服孕激素類藥物與GDM發(fā)生之間的潛在關(guān)聯(lián)性。鑒于目前各地區(qū)和國際組織尚未就GDM的最佳診斷方法達(dá)成共識，本研究從血糖值這一國際通用的指標(biāo)出發(fā)進(jìn)行了進(jìn)一步分析，并綜合考慮了藥物品種、劑量和服藥天數(shù)。多因素分析結(jié)果顯示，妊娠早期使用口服孕激素類藥物與GDM的發(fā)生存在一定的正向關(guān)聯(lián)性趨勢。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，使用口服孕激素類藥物與妊娠晚期OGTT1 h 血糖值存在顯著關(guān)聯(lián)性，這一關(guān)聯(lián)具體體現(xiàn)在單獨使用地屈孕酮片和黃體酮軟膠囊上。

3.1 口服孕激素類藥物與GDM發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性

本研究以PSM后的回歸作為主分析，以確保兩組人群在關(guān)鍵變量上的相似性。PSM前，對照組中意外懷孕率較高（占41.67%），BMI超重和肥胖占比較低（分別為14.41% 和6.08%），可能是由于該類孕婦平時身體健康，對妊娠晚期血糖的耐受性較好，但這種不均衡分布可能會導(dǎo)致結(jié)果的偏倚[11]。本研究按1∶1 進(jìn)行PSM后，給藥組和對照組的基線特征得以匹配，從而保證了兩組的可比性。通過PSM平衡基線特征后，本研究發(fā)現(xiàn)，使用口服孕激素類藥物與GDM發(fā)生風(fēng)險未呈現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)性。這一結(jié)果與Wu 等[10]的薈萃分析結(jié)論一致，但與張嫻等[8]的研究存在差異。眾所周知，GDM的發(fā)生受多種因素影響，包括遺傳、生活方式、既往生育狀況等。上述研究未能充分校正給藥組和對照組之間的基線特征差異（如月經(jīng)是否規(guī)律、是否意外懷孕），可能導(dǎo)致孕激素類藥物使用與GDM關(guān)聯(lián)性的結(jié)果存在偏倚。

3.2 口服孕激素類藥物與血糖值的關(guān)聯(lián)性

一項入組了112 986 例中國孕婦的藥物暴露出生隊列研究顯示，孕激素類藥物在妊娠早期的藥物暴露率最高，尤其是地屈孕酮（11.97%）和黃體酮（10.82%）；地屈孕酮暴露與死產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重和高出生缺陷發(fā)生率相關(guān)[12]，而妊娠期高血糖也是女性及其后代不良妊娠結(jié)局的重要危險因素，臨床應(yīng)重視孕激素類藥物與血糖之間可能的關(guān)聯(lián)性。本研究多因素分析結(jié)果顯示，使用口服孕激素類藥物暴露與OGTT 1 h 血糖值升高存在關(guān)聯(lián)性（P＜0.05），而與空腹及OGTT 2 h 血糖值未顯示存在關(guān)聯(lián)性（P＞0.05）。盡管妊娠晚期血糖值升高的病理生理機制還未被闡明，但孕激素作為關(guān)鍵激素參與了妊娠中晚期胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的維持，這種變化在確保胎兒獲得必需的葡萄糖供應(yīng)的同時，也促使孕婦體內(nèi)胰島素分泌的基線水平升高，以維持血糖穩(wěn)態(tài)[13]。進(jìn)餐后，食物的攝入再次增加了血液中的葡萄糖負(fù)荷，胰島素快速分泌能力受損導(dǎo)致OGTT 1 h 血糖值相對升高。OGTT1 h 血糖值可以反映胰島β細(xì)胞對葡萄糖負(fù)荷的反應(yīng)能力，以及身體對胰島素的敏感性，能及時識別空腹血糖、糖化血紅蛋白和OGTT 2 h 血糖值等處于正常范圍的早期糖尿病[14]。當(dāng)胰島β細(xì)胞處于功能代償期或功能發(fā)生了不可逆損害等情況時，機體會出現(xiàn)OGTT 1 h 血糖值升高而OGTT 2 h 血糖值正常的現(xiàn)象。本研究結(jié)果顯示，使用口服孕激素類藥物與OGTT 1 h 血糖值存在關(guān)聯(lián)性（P＜0.05），這一結(jié)果與2024 年國際糖尿病聯(lián)合會提出的OGTT 1 h 血糖值的診斷價值相契合[14]，提示該指標(biāo)對孕激素類藥物的使用具有一定的敏感性。

3.3 不同口服孕激素類藥物之間的差異

目前臨床關(guān)于孕激素類藥物品種的研究相對有限。一項Meta 分析表明，口服黃體酮軟膠囊、地屈孕酮片和黃體酮膠囊之間雖沒有明顯差異，但孕激素替代療法仍然存在一定的不確定性[15]。然而，對比3 種藥品說明書可知，地屈孕酮為逆轉(zhuǎn)孕酮衍生物，口服后迅速經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4 酶代謝為20α-二氫地屈孕酮，達(dá)峰時間最快。在這種快速的代謝作用下，肝功能異常是其常見不良反應(yīng)。已有研究發(fā)現(xiàn)，即使妊娠早期的肝功能指標(biāo)處于正常范圍，其數(shù)值的升高也與我國孕婦GDM的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)[16]。黃體酮軟膠囊不推薦在妊娠前3 個月采用陰道給藥的方式，因此本研究僅考慮了口服途徑的給藥方式。與傳統(tǒng)膠囊劑型相比，黃體酮軟膠囊的不良反應(yīng)發(fā)生率較高（如頭暈、嗜睡），這些不良反應(yīng)可能間接影響了患者的飲食、活動和內(nèi)分泌平衡，進(jìn)而影響血糖值。這可能是OGTT 1 h 血糖值與其存在顯著關(guān)聯(lián)性的重要原因之一。雖然本研究未發(fā)現(xiàn)使用黃體酮膠囊與OGTT 1 h 血糖值之間有顯著關(guān)聯(lián)性，但將PS 作為協(xié)變量調(diào)整后的多因素分析顯示，該藥可使用OGTT 1 h血糖值存在顯著相關(guān)性（P＜0.05），提示在未來的研究中應(yīng)進(jìn)一步探討這一現(xiàn)象。

3.4 本研究的局限性及未來研究方向

本研究存在一定的局限：（1）由于本研究為回顧性隊列研究，缺少孕婦的胰島素水平數(shù)據(jù)，因此無法將胰島素水平這一重要指標(biāo)納入分析，這限制了口服孕激素類藥物對孕期實際生理狀態(tài)影響的全面反映。（2）由于孕激素類藥物使用人群中采用肌內(nèi)注射和陰道給藥的樣本量不足，納入分析會產(chǎn)生較大偏倚，故本研究無法對給藥途徑與妊娠晚期血糖值之間的潛在關(guān)系進(jìn)行深入分析。不過，在真實的臨床實踐中，采用肌內(nèi)注射和陰道給藥的患者較少，且在治療效果上與口服劑型沒有顯著差異[15]，且許多使用以上兩種方式給藥的孕婦會在較短時間內(nèi)切換為口服給藥，因此本研究雖然僅納入口服給藥途徑的研究對象，其結(jié)果仍有一定的參考價值。未來的研究可以通過采用前瞻性隊列研究、擴大樣本量、開展隨機對照試驗等方法，并考慮納入不同給藥途徑的患者，以進(jìn)行深入探討。

綜上所述，妊娠早期使用孕激素類藥物與GDM發(fā)生之間無顯著關(guān)聯(lián)性。妊娠晚期血糖值，特別是OGTT1 h 血糖值與黃體酮軟膠囊、地屈孕酮片的使用之間存在一定相關(guān)性。臨床實踐中，醫(yī)護(hù)人員必須嚴(yán)格掌握各類孕激素類藥物的適應(yīng)證，做到合理用藥。

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（收稿日期：2024-10-23 修回日期：2025-02-20）

（編輯：舒安琴）