中圖分類號(hào) R971+.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）06-0752-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.06.20

摘要 目的 為臨床尤其是無(wú)治療藥物監(jiān)測(cè)條件的新疆基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的抑郁癥患者提供度洛西汀用藥參考。方法 回顧性收集2022 年1 月至2023 年12 月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院服用度洛西汀的281 例抑郁癥住院患者的病歷資料，按7∶3 比例劃分為訓(xùn)練集（196 例）和測(cè)試集（85 例）。通過(guò)隨機(jī)森林（RF）模型中的“遞歸特征消除”程序進(jìn)行特征選擇，采用支持向量機(jī)、RF、極端梯度提升（XGBoost）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)4 種機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建度洛西汀血藥濃度預(yù)測(cè)模型，并通過(guò)決定系數(shù)（R2）、平均絕對(duì)誤差（MAE）、均方根誤差（RMSE）評(píng)估比較4 種模型的預(yù)測(cè)性能。通過(guò)夏普利加性解釋方法對(duì)篩選出的最優(yōu)模型的特征進(jìn)行解釋，確定特征的重要性排序及其對(duì)度洛西汀血藥濃度預(yù)測(cè)結(jié)果的影響大小與方向。結(jié)果 最終選擇了29 個(gè)特征變量，包括年齡、民族、體重指數(shù)（BMI）等。XGBoost的R（2 0.808）最高，MAE（7.644）、RMSE（10.808）最低。影響度洛西汀血藥濃度預(yù)測(cè)的特征重要性排序?yàn)椋築MI＞年齡＞其余20個(gè)特征集合（包括肝、腎功能和生化指標(biāo)）＞用藥日劑量＞合并疾病＞聯(lián)合用藥＞民族＞白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞血紅蛋白＞身高。結(jié)論 XGBoost模型預(yù)測(cè)度洛西汀血藥濃度的預(yù)測(cè)性能最佳，BMI和年齡對(duì)度洛西汀血藥濃度預(yù)測(cè)的影響較大。

關(guān)鍵詞 抑郁癥；度洛西??；血藥濃度；機(jī)器學(xué)習(xí)；治療藥物監(jiān)測(cè)；夏普利加性解釋

度洛西汀是第二代5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-noradrenalin reuptake inhibitors，SNRIs），廣泛應(yīng)用于抑郁癥、焦慮障礙和神經(jīng)性疼痛的治療[1]。由于度洛西汀對(duì)5-羥色胺的選擇性較去甲腎上腺素強(qiáng)10 倍，使得該藥較其他SNRIs（如文拉法辛）的副作用少，患者耐受性更高[2]。與現(xiàn)有抗抑郁藥比，度洛西汀更適用于抑郁癥核心癥狀和軀體癥狀的治療[3]，被國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南一致推薦為治療抑郁癥的一線用藥[4―5]。

治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）技術(shù)能夠?yàn)榕R床制定個(gè)體化用藥方案提供依據(jù)，從而提高療效、減少不良反應(yīng)、縮短住院時(shí)長(zhǎng)、節(jié)省治療費(fèi)用[6]。由于度洛西汀的血藥濃度在人群中存在個(gè)體差異，且易引起惡心、腹瀉、嗜睡、多汗，甚至發(fā)生肝臟損傷、5-羥色胺綜合征、出血等不良反應(yīng)[7]，因此，在度洛西汀的臨床應(yīng)用中，針對(duì)特殊人群（如兒童、孕婦、老年患者）、常規(guī)劑量下治療無(wú)效患者，以及合并其他疾病影響藥物藥動(dòng)學(xué)行為的患者應(yīng)常規(guī)開(kāi)展TDM[8]。

新疆基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)受限于醫(yī)療資源分布不均、檢測(cè)設(shè)備匱乏以及專業(yè)技術(shù)人才短缺等問(wèn)題，臨床開(kāi)展度洛西汀血藥濃度監(jiān)測(cè)面臨重重困難。機(jī)器學(xué)習(xí)在此背景下展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，它能挖掘已有的臨床數(shù)據(jù)間的潛在關(guān)系，綜合考量藥物藥動(dòng)學(xué)行為與病理生理進(jìn)程的相互影響，從而構(gòu)建精準(zhǔn)預(yù)測(cè)模型，模擬不同條件下度洛西汀在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，無(wú)須依賴實(shí)際的血藥濃度監(jiān)測(cè)[9]?；诖?，本研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)抑郁癥患者度洛西汀的血藥濃度，以期為臨床尤其是無(wú)TDM條件的新疆基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的抑郁癥患者提供用藥參考，促進(jìn)臨床模型引導(dǎo)的用藥方案?jìng)€(gè)體化。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2022 年1 月至2023 年12 月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“本院”）使用度洛西汀的281 例抑郁癥住院患者的病歷資料。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）根據(jù)《CCMD-3 中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（第3 版）[10]診斷為抑郁癥的住院患者；（2）服用固定劑量度洛西汀達(dá)到穩(wěn)態(tài)（4～5 個(gè)半衰期）。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）度洛西汀血藥濃度為零或超出定量范圍的患者；（2）病歷中的基本信息（年齡、性別、體重等）和肝、腎功能檢查結(jié)果缺失。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理審批號(hào)為K202311-31。

1.2 血藥濃度監(jiān)測(cè)方法

入組患者服用度洛西汀血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，于下次服藥前30 min 采集靜脈血2 mL。使用本實(shí)驗(yàn)室建立的高效液相色譜法檢測(cè)度洛西汀的血藥濃度，線性方程為Y＝182.425X+0.017，決定系數(shù)（R2）＝0.999 2，線性范圍0～300 ng/mL。以30～120 ng/mL 作為度洛西汀的血藥濃度參考范圍[11]。

1.3 血藥濃度影響因素?cái)?shù)據(jù)收集

根據(jù)前期研究并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[12―13]，收集患者的性別、年齡、民族、身高、體重、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、合并疾病、聯(lián)合用藥、用藥日劑量、腎功能指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、生化指標(biāo)等作為預(yù)測(cè)模型的輸入變量，以度洛西汀血藥濃度為輸出變量。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理、標(biāo)簽分布和特征選擇

數(shù)據(jù)預(yù)處理過(guò)程包括異常值剔除、缺失值處理、編碼與數(shù)據(jù)集的拆分等。對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，納入模型預(yù)測(cè)的特征并沒(méi)有缺失值，因此不需要進(jìn)行缺失值的填充。然后，對(duì)數(shù)據(jù)標(biāo)簽進(jìn)行分布分析，符合正態(tài)分布的標(biāo)簽在建模過(guò)程中無(wú)須特殊處理；反之，在建模過(guò)程中應(yīng)做相應(yīng)的前處理。采用隨機(jī)森林（random forest，RF）模型中的“遞歸特征消除”程序進(jìn)行特征選擇，以R2為評(píng)價(jià)指標(biāo)，繪制特征選擇折線圖。對(duì)分類變量進(jìn)行特征變量賦值——（1）性別：男性為0，女性為1；（2）民族：漢族為0，維吾爾族為1，哈薩克族為2，其他民族為3；（3）聯(lián)合用藥：無(wú)聯(lián)合用藥為0，聯(lián)用輔助睡眠藥物為1，聯(lián)用奧氮平+輔助睡眠藥物為2，聯(lián)用喹硫平+輔助睡眠藥物為3；（4）合并疾?。簾o(wú)合并疾病為0，合并高血壓為1，合并高血壓+糖尿病為2，合并高血壓+冠心病為3。對(duì)他輸入變量進(jìn)行歸一化處理，以消除不同因素之間由于數(shù)值差異造成的誤差，利用Matlab R2018a 編程軟件的“Mapminmax”函數(shù)將原始數(shù)據(jù)歸一到[0，1]。

1.5 模型訓(xùn)練與超參數(shù)優(yōu)化

為了減小預(yù)測(cè)誤差，同時(shí)使模型具有更好的泛化能力，將數(shù)據(jù)集以7∶3 的比例劃分為訓(xùn)練集（196 例）和測(cè)試集（85 例），分別用于訓(xùn)練和評(píng)估模型的泛化能力。采用支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）、RF、極端梯度提升（extreme gradient boosting，XGBoost）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）4 種模型在訓(xùn)練集上完成模型訓(xùn)練以及超參數(shù)優(yōu)化。4 種模型優(yōu)化后的超參數(shù)見(jiàn)表1。

1.6 模型性能評(píng)價(jià)

用訓(xùn)練好的4 種模型分別預(yù)測(cè)測(cè)試集中85 例抑郁癥患者的度洛西汀血藥濃度，與實(shí)際測(cè)定濃度進(jìn)行比較，檢驗(yàn)預(yù)測(cè)效果，并作相關(guān)性散點(diǎn)圖。同時(shí)，計(jì)算R2、平均絕對(duì)誤差（mean absolute error，MAE）、均方根誤差（root mean squared error，RMSE）來(lái)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)性能。3個(gè)指標(biāo)的計(jì)算公式如下：

1.7 基于夏普利加性解釋方法的最優(yōu)模型解釋

夏普利加性解釋（Shapley additive explanation，SHAP）是一種基于博弈論中SHAP 值解釋模型預(yù)測(cè)結(jié)果的方法，能精確量化和直觀展示特征對(duì)模型預(yù)測(cè)的貢獻(xiàn)和相互作用[15]。本研究通過(guò)SHAP方法對(duì)篩選出的最優(yōu)模型的特征進(jìn)行解釋，并根據(jù)平均SHAP值來(lái)評(píng)估每個(gè)特征對(duì)模型的整體貢獻(xiàn)度，從而確定特征的重要性排序，繼而繪制特征重要性圖；再將特征自身數(shù)值與SHAP值的分布關(guān)系進(jìn)行可視化展示，確定特征對(duì)度洛西汀血藥濃度預(yù)測(cè)結(jié)果的影響大小與方向，并繪制特征分析摘要圖（圖中每個(gè)點(diǎn)代表1 個(gè)樣本，點(diǎn)的顏色代表特征值的大?。籗HAP值為正數(shù)表示正向影響，為負(fù)數(shù)表示負(fù)向影響）。將特征按照SHAP 絕對(duì)值大小從高到低排序，SHAP絕對(duì)值越大表示該特征越重要，對(duì)模型輸出結(jié)果影響越大[16]。

1.8 實(shí)例預(yù)測(cè)

以合并高血壓、用藥日劑量為120 mg/d、BMI 為20.0 kg/m2、年齡為74 歲、血紅蛋白為142 g/L 的1 例患者為例，采用XGBoost 模型預(yù)測(cè)該患者服用度洛西汀達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度，并繪制實(shí)例預(yù)測(cè)圖。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不符合正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ 2 檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 標(biāo)簽分布和特征選擇結(jié)果

本研究共納入281 例服用度洛西汀的抑郁癥患者，其數(shù)據(jù)標(biāo)簽基本符合正態(tài)分布，在建模過(guò)程中無(wú)須特殊處理，結(jié)果見(jiàn)圖1A。特征選擇結(jié)果（圖1B）顯示，納入29個(gè)特征時(shí)，R2值最大。29 個(gè)特征包括年齡、民族、身高、體重、BMI、合并疾病、聯(lián)合用藥、用藥日劑量、肝腎功能和生化指標(biāo)等，詳見(jiàn)表2。

2.2 一般資料

訓(xùn)練集和測(cè)試集患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩個(gè)數(shù)據(jù)集具有同質(zhì)性和可比性。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 模型建立及解釋

采用SVM、RF、XGBoost、ANN 4 種機(jī)器學(xué)習(xí)算法在訓(xùn)練集上完成模型訓(xùn)練以及超參數(shù)優(yōu)化，共獲得4 種預(yù)測(cè)模型。4 種模型預(yù)測(cè)性能比較見(jiàn)表3，4 種模型在測(cè)試集中的預(yù)測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖2。

4 種預(yù)測(cè)模型中，XGBoost 的R 2 高的同時(shí)MAE 和RMSE低，表明該模型預(yù)測(cè)性能最佳。采用SHAP 方法對(duì)XGBoost 模型進(jìn)行解釋，得到影響度洛西汀血藥濃度預(yù)測(cè)的特征重要性排序：BMI＞年齡＞其余20 個(gè)特征集合（包括肝、腎功能和生化指標(biāo)）＞用藥日劑量＞合并疾病＞聯(lián)合用藥＞民族＞白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞血紅蛋白＞身高。由特征分析摘要圖（圖3）可知，以年齡和BMI為例，血藥濃度隨著年齡的增大而增大，隨著B(niǎo)MI的增大而減少。

2.5 實(shí)例預(yù)測(cè)

由圖4 可知，合并高血壓、用藥日劑量為120 mg/d、BMI為20.0 kg/m2、年齡為74歲、血紅蛋白為142 g/L的患者服用度洛西汀達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度為101.18 ng/mL。

3 討論

3.1 XGBoost模型的預(yù)測(cè)性能最佳

機(jī)器學(xué)習(xí)作為一門(mén)交叉學(xué)科，已應(yīng)用于醫(yī)學(xué)各個(gè)領(lǐng)域，可以有效解決多個(gè)變量間的共線性和交互作用，具有較強(qiáng)的專屬性和泛化能力，建模時(shí)對(duì)于數(shù)據(jù)的分布和類型沒(méi)有限制，也無(wú)須假設(shè)藥物的藥動(dòng)學(xué)模型，能基于患者基本資料、臨床檢查指標(biāo)及藥物治療情況等及時(shí)、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)血藥濃度[17]。本研究選取SVM、RF、XGBoost、ANN 4 種算法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的原因有以下幾點(diǎn)[18]——（1）多樣性和互補(bǔ)性：這4 種算法分別代表了不同的建模思路和技術(shù)，SVM和ANN具有強(qiáng)大的非線性建模能力，能夠處理復(fù)雜的高維特征；RF和XGBoost 則代表集成學(xué)習(xí)方法，具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)精度和處理缺失數(shù)據(jù)的能力。（2）普遍適用性：這4 種算法是機(jī)器學(xué)習(xí)中最常用的算法，被廣泛應(yīng)用于各類分類和回歸任務(wù)，具有較強(qiáng)的泛化能力。（3）性能穩(wěn)定性：這4 種算法在處理實(shí)際數(shù)據(jù)時(shí)表現(xiàn)出良好的性能穩(wěn)定性，能夠適應(yīng)不同數(shù)據(jù)的復(fù)雜性和維度，并且在提高模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。（4）參數(shù)調(diào)優(yōu)靈活性：這4 種算法均提供了豐富的參數(shù)調(diào)節(jié)機(jī)制，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)參數(shù)進(jìn)一步優(yōu)化模型性能，滿足特定要求。通過(guò)對(duì)這4 種算法的選擇和對(duì)比，本研究不僅可以深入理解不同算法的適用場(chǎng)景，還能通過(guò)對(duì)比找到最適合當(dāng)前任務(wù)的最佳模型。這種組合式的算法選擇有助于提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和模型的魯棒性[19]。本研究結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)模型中XGBoost 模型預(yù)測(cè)性能最佳，R2（0.808）最高的同時(shí)MAE（7.644）、RMSE（10.808）最低。相對(duì)于其他3 種算法，XGBoost 模型可能具有如下優(yōu)勢(shì)：（1）其精準(zhǔn)的殘差優(yōu)化機(jī)制能適配藥動(dòng)學(xué)的復(fù)雜非線性；（2）其正則化與高效計(jì)算能力保障了模型在小樣本下的泛化能力；（3）其決策樹(shù)結(jié)構(gòu)使得模型結(jié)果相對(duì)易于理解和解釋。

3.2 影響度洛西汀血藥濃度的因素分析

本研究采用SHAP 方法對(duì)篩選出的最優(yōu)模型的特征進(jìn)行解釋，以獲取變量的相關(guān)性和趨勢(shì)，增加特征的可解釋性。特征重要性排序結(jié)果顯示，年齡是影響度洛西汀血藥濃度的重要因素之一。這與藥物在老年人體內(nèi)的消除過(guò)程減慢，導(dǎo)致血藥濃度升高的觀點(diǎn)相一致[20]。一般認(rèn)為，隨著年齡的增長(zhǎng)，肝臟體積縮小、血流量下降、清除能力下降、細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP）減少、腎臟和免疫功能下降、心輸出量減少等諸多生理因素導(dǎo)致藥物血藥濃度升高[21]。BMI 對(duì)度洛西汀血藥濃度影響大可能與肥胖患者體表面積大、肝臟血流量大、清除速率快從而導(dǎo)致藥物血藥濃度降低有關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示，民族對(duì)度洛西汀血藥濃度也有一定影響，但由于本研究缺少患者基因多態(tài)性的數(shù)據(jù)信息，因此，因種族造成的血藥濃度差異仍有待進(jìn)一步研究。度洛西汀和奧氮平主要經(jīng)肝藥酶CYP1A2 和CYP2D6 代謝，在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中存在相互競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)系，因此，度洛西汀聯(lián)用奧氮平+輔助睡眠藥物時(shí)，會(huì)使患者體內(nèi)度洛西汀的血藥濃度升高。合并疾病方面，由于抑郁癥合并高血壓患者常用比索洛爾、美托洛爾等β受體阻滯劑進(jìn)行降壓治療，相關(guān)藥動(dòng)學(xué)研究表明，度洛西汀與β受體阻滯劑存在相互作用，兩者均通過(guò)肝藥酶CYP2D6 進(jìn)行代謝，兩藥聯(lián)用時(shí)，度洛西汀能夠顯著抑制美托洛爾的代謝[23]。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，度洛西汀和普萘洛爾聯(lián)用會(huì)抑制度洛西汀的代謝，導(dǎo)致度洛西汀血藥濃度升高[24]。肝、腎功能對(duì)度洛西汀血藥濃度也有一定影響，可能與度洛西汀主要通過(guò)肝臟代謝、腎臟排泄有關(guān)；當(dāng)肝腎功能異常時(shí)，藥物代謝和清除速率下降，體內(nèi)血藥濃度會(huì)升高。

3.3 本研究的局限性

本研究具有一定局限性：（1）新疆少數(shù)民族人口眾多，其中以維吾爾族人口最多，維吾爾族人群擁有西部歐亞特定單倍群的比例為42.6%[25]，遺傳背景與漢族人群有所不同，但本研究未將代謝基因型納入變量進(jìn)行考慮；（2）本研究為單中心研究，所得結(jié)論有待后續(xù)進(jìn)行大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

綜上所述，4 種模型中XGBoost 模型預(yù)測(cè)度洛西汀血藥濃度的預(yù)測(cè)性能最佳，BMI和年齡對(duì)度洛西汀血藥濃度的影響較大。

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（收稿日期：2024-09-06 修回日期：2025-01-11）

（編輯：舒安琴）