關(guān)鍵詞特瑞普利單抗；三陰性乳腺癌；成本-效果分析；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；分區(qū)生存模型

乳腺癌是女性高發(fā)惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率增長快速并且逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢，已代替肺癌成為全球女性第一大癌癥[1]。三陰性乳腺癌（triple-negativebreastcancer，TNBC）患者約占乳腺癌人群的15%～20%，具有侵襲性高、預(yù)后差、易局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存率低等特點[2]。長期以來，TNBC患者只能選擇手術(shù)、放療和化療等常規(guī)治療方案，這些方案雖然有一定的效果，但是對TNBC患者來說療效仍不佳。

近年來，免疫治療藥物的出現(xiàn)及其應(yīng)用為多種腫瘤的治療提供了新的治療方法[3]。免疫檢查點抑制劑是一類針對腫瘤的免疫治療藥物，其主要作用機制是通過阻斷一類被稱為免疫檢查點的蛋白質(zhì)，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，從而起到治療腫瘤的作用[4]。TORCHLIGHT試驗是一項隨機、雙盲的3期臨床試驗，該試驗評估了特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性TNBC的療效和安全性。該研究最新公布的結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）相比，特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的中位無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）[8.4個月vs.6.9個月，風(fēng)險比（HR）＝0.773，95%置信區(qū)間（CI）（0.602，0.994）]和中位總生存期（overallsurvival，OS）[33.1個月vs.23.5個月，HR＝0.691，95%CI（0.513，0.932）]均顯著改善，且兩組間≥3級的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率相似，安全性可控[5]，表明該方案臨床獲益顯著。

特瑞普利單抗作為國內(nèi)首個獲批上市的國產(chǎn)程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）單抗于2020年12月被納入我國醫(yī)保目錄，廣泛應(yīng)用于多個瘤種的治療。2024年4月，特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案被《中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2024版）》推薦作為晚期TNBC的解救治療方案；當(dāng)年6月，特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療程序性死亡受體配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）陽性[聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（combinedpositivescore，CPS）≥1]的初治轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC的適應(yīng)證成功獲批；2025年1月，該適應(yīng)證又被2024年版國家醫(yī)保目錄收錄?？紤]到TNBC患者長期以來的用藥方案較為單一，而最新的TORCHLIGHT試驗也已證實特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）在治療中帶來的良好獲益，因此本研究基于TORCHLIGHT試驗，利用三狀態(tài)分區(qū)生存模型，從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，對特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性TNBC進(jìn)行成本-效果分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

目標(biāo)人群的入選標(biāo)準(zhǔn)與治療措施與TORCHLIGHT試驗（NCT04085276和NCT03777579）一致。受試人群的主要納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)組織學(xué)證實的TNBC患者、根據(jù)TNM臨床分類法首診為腫瘤Ⅳ期或不適合進(jìn)行手術(shù)治療的局部晚期TNBC以及一線化療失敗的患者；其他納入標(biāo)準(zhǔn)包括：至少有1個基于實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）v.1.1的可測量病灶，美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分（EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus，ECOGPS）為0或1分，器官功能正常。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括：有抗PD-1/PD-L1/PD-L2/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）治療史，存在活動性或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移和活動性自身免疫性疾病，或有需要全身治療的自身免疫性疾病病史。TORCHLIGHT試驗入組患者共531例，其中特瑞普利單抗組353例、對照組178例。特瑞普利單抗組患者的中位年齡為53.0歲，對照組患者的中位年齡為54.5歲。入組患者中，處于M0期的人數(shù)占比為6.2%，處于M1期的人數(shù)占比為93.8%。

1.2 干預(yù)措施

兩組患者均以21d為1個用藥周期，所有患者均在每周期的第1天靜脈滴注特瑞普利單抗注射液240mg[上海君實生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字S20191003，規(guī)格：80mg（2mL）/瓶]或安慰劑，每周期的第1天和第8天靜脈滴注紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）125mg/m2。假設(shè)所有患者均接受本研究方案治療直至疾病進(jìn)展（progressivedisease，PD）或出現(xiàn)不可耐受的不良事件，之后患者接受后續(xù)治療方案直至死亡。由于該研究并未公開后續(xù)治療方案，根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會《乳腺癌診療指南（2023）》[6]，本研究假設(shè)所有患者均選擇吉西他濱聯(lián)合順鉑作為二線治療方案，用藥周期為28d，在每周期的第1天和第8天靜脈滴注吉西他濱1000mg/m2，在每周期的第2天靜脈滴注順鉑75mg/m2。

1.3 模型結(jié)構(gòu)

分區(qū)生存模型是一種經(jīng)濟(jì)學(xué)模型，該模型通?；谂R床試驗報告的PFS曲線和OS曲線，將患者的健康狀態(tài)劃分為PFS、PD和死亡3個狀態(tài)。生存曲線中的曲線下面積可用于估計效果和成本[7]。假設(shè)所有患者進(jìn)入模型時均處于PFS狀態(tài)，模型循環(huán)周期設(shè)為21d，與給藥周期保持一致?？紤]到TNBC患者的5年預(yù)后較差，轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)概率高，且晚期TNBC的3年總生存率僅為22%～36%[8]，所以本研究設(shè)置模型模擬時限為10年。假設(shè)患者在每個周期中只能處于1種健康狀態(tài)并接受相應(yīng)的治療，且PD狀態(tài)以后的患者不能返回上一級健康狀態(tài)。各周期中各健康狀態(tài)下的患者人數(shù)由生存曲線計算得出，分區(qū)生存模型結(jié)構(gòu)見圖1。采用成本-效果分析法來分析兩種方案的經(jīng)濟(jì)性，以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjustedlifeyear，QALY）作為模型產(chǎn)出指標(biāo)，通過計算增量成本-效果比（incrementalcost-effectiveratio，ICER）并與本研究設(shè)定的意愿支付（willingness-topay，WTP）閾值比較，以判斷方案的經(jīng)濟(jì)性。本研究采用5%的年貼現(xiàn)率對成本及健康產(chǎn)出數(shù)據(jù)進(jìn)行貼現(xiàn)處理[9]；以3倍我國2023年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（grossdomesticproduct，GDP）作為WTP閾值，即268074元/QALY。

1.4 生存分析

本研究首先利用GetData2.26軟件從生存曲線中取點，然后利用R語言的生存分析數(shù)據(jù)包對患者個體水平數(shù)據(jù)進(jìn)行重構(gòu)，再對生存曲線進(jìn)行相應(yīng)的參數(shù)分布擬合，包括Exponential、Weibull、Gamma、Gompertz、Loglogistic和Log-normal分布等。最優(yōu)擬合結(jié)果根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（Akaikeinformationcriterion，AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesianinformationcriterion，BIC）判斷，再根據(jù)分布參數(shù)計算患者的長期生存函數(shù)。不同生存曲線擬合分布的AIC、BIC值見表1，最優(yōu)擬合分布和參數(shù)見表2。

1.5 成本和效用數(shù)據(jù)

本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，故只考慮直接醫(yī)療成本，包括藥品成本、藥品管理成本、疾病管理成本及不良反應(yīng)處理成本。根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020）》，我國女性平均身高為158cm，平均體重為59kg，算得我國女性平均體表面積為1.62m2[10]，本研究據(jù)此計算藥物的治療成本。藥品成本為藥智網(wǎng)2021－2024年全國各省市藥品掛網(wǎng)與中標(biāo)價格的中位值，藥品管理成本包含門診費、靜脈輸液費；疾病管理成本包括護(hù)理費、床位費、腫瘤影像學(xué)檢查費和實驗室檢查費。根據(jù)TORCHLIGHT試驗的不良反應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果，本研究僅考慮≥3級且發(fā)生率＞20%的不良反應(yīng)。考慮到患者治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)時，醫(yī)生會進(jìn)行換藥處理，故本研究中不良反應(yīng)處理成本僅計入1次。藥品不良反應(yīng)發(fā)生率來自TORCHLIGHT試驗，藥品管理成本和不良反應(yīng)處理成本均來源于已發(fā)表文獻(xiàn)[11―15]，PFS、PD狀態(tài)的效用值和不良反應(yīng)的負(fù)效用值來自文獻(xiàn)[14―15]。模型參數(shù)及分布見表3。

1.6 敏感性分析

本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析，以驗證模型結(jié)果的穩(wěn)健性。單因素敏感性分析用于評估單個變量對結(jié)果指標(biāo)ICER影響的大小，結(jié)果采用旋風(fēng)圖表示[16]。概率敏感性分析考慮了各模型參數(shù)變化對結(jié)果的影響，先對不同的參數(shù)按預(yù)先設(shè)置的特定分布進(jìn)行計算，再通過1000次蒙特卡羅模擬迭代，獲得成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線。用于敏感性分析的參數(shù)的變化范圍和分布類型見表3。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，在本研究模擬時限內(nèi)，相較于安慰劑+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案，特瑞普利單抗+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案的增量效果為0.568QALYs，增量成本為100207.59元，ICER為176347.17元/QALY，低于本研究設(shè)定的WTP閾值（268074元/QALY），所以特瑞普利單抗+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）對比安慰劑+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性TNBC具有經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果見表4。

2.2 敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析結(jié)果見圖2。由圖2可知，特瑞普利單抗注射液價格、貼現(xiàn)率、PFS狀態(tài)效用值以及紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）價格對結(jié)果影響較大，其他參數(shù)如PD狀態(tài)效用值、二線治療藥物成本、護(hù)理費、床位費等對結(jié)果的影響較小。所有參數(shù)的變化并未使結(jié)果發(fā)生翻轉(zhuǎn)，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

概率敏感性分析通過1000次蒙特卡羅模擬，得到特瑞普利單抗+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案對比安慰劑+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案的成本-效果可接受曲線和成本-效果散點圖，分析結(jié)果分別見圖3、圖4。如圖3所示，在3倍人均GDP的WTP閾值水平下，特瑞普利單抗+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為85.5%，且該概率隨著WTP閾值的增加而逐漸升高：當(dāng)WTP閾值降至180000元/QALY時，該方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率仍超過50%。概率敏感性分析結(jié)果也提示基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)定，表明模型穩(wěn)定性良好。

3 討論

TNBC惡性程度高、預(yù)后差、總體治療手段有限。近年來免疫治療的巨大成功對TNBC的治療具有重大意義[17]。特瑞普利單抗的關(guān)鍵性臨床研究TORCHLIGHT試驗，是國內(nèi)首個在晚期TNBC免疫治療領(lǐng)域取得陽性結(jié)果的3期臨床試驗[5]。本研究利用該研究數(shù)據(jù)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及國內(nèi)醫(yī)療資源現(xiàn)狀，對特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性TNBC的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了分析。PD-L1單抗類藥物經(jīng)國談后已大幅降價，特瑞普利單抗的價格降幅超過60%。本研究結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）相比，特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案雖然成本更高，但獲得的效果更好，表明特瑞普利單抗給患者帶來了更多的臨床獲益，在以3倍我國2023年人均GDP為WTP閾值時，特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案更具經(jīng)濟(jì)性。單因素敏感性分析顯示，特瑞普利單抗價格是影響ICER的重要因素?，F(xiàn)如今特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性TNBC的適應(yīng)證已在我國獲批，并已被納入醫(yī)保目錄，TNBC患者的治療負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步減輕。

除此之外，資料顯示，在TORCHLIGHT試驗未公開最終數(shù)據(jù)時，便已有英文文獻(xiàn)研究了特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性TNBC的經(jīng)濟(jì)性[18]。由于該文獻(xiàn)發(fā)表時間較早，缺少試驗的不良反應(yīng)具體數(shù)據(jù)以及處理成本，針對其不足，本文選取最新的藥品價格以及不良反應(yīng)處理成本進(jìn)行分析，使得研究結(jié)果更符合當(dāng)前決策環(huán)境。但本研究尚存在不足之處：（1）本研究通過參數(shù)法外推生存曲線可能會增加模型的不確定性。（2）本研究僅納入了3級及以上且發(fā)生率較高的不良反應(yīng)，可能會與實際結(jié)果存在部分差異。（3）本研究假設(shè)患者在PD后使用吉西他濱加順鉑的方案進(jìn)行二線治療，但在真實診療環(huán)境中，二線治療方案可能因患者個體差異而不同。不過單因素敏感性分析結(jié)果顯示，不良反應(yīng)處理成本及二線治療成本對本研究方案的經(jīng)濟(jì)性影響甚微，因此本研究結(jié)果依然具有穩(wěn)健性。

綜上所述，在以3倍我國2023年人均GDP作為WTP閾值的前提下，相比于安慰劑聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案，特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）方案治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性TNBC具有經(jīng)濟(jì)性，是TNBC患者的良好選擇。