關(guān)鍵詞順鉑；脂質(zhì)體；腫瘤；共遞送脂質(zhì)體；刺激響應(yīng)型脂質(zhì)體；具有靶向功能的脂質(zhì)體

癌癥是威脅人類生命健康的主要因素之一，每年可導(dǎo)致數(shù)百萬人死亡。有研究報道稱，估計到2040年，全球癌癥患者人數(shù)將增長至2800萬[1]。癌癥的治療方法主要包含手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)藥物治療。小分子抗癌藥物在化學(xué)藥物療法中占有重要地位，其中順鉑因療效佳、作用強且與多種抗癌藥物有協(xié)同作用，成為了臨床治療癌癥的常用藥之一，其應(yīng)用范圍包括小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌等。雖然順鉑類藥物具有廣譜抗癌效果，但強烈的副作用使其臨床應(yīng)用受限；此外，現(xiàn)有順鉑類藥物注射劑的藥代動力學(xué)不佳、水溶性差和易使癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性等問題也制約了其發(fā)展[2]。因此，亟待研發(fā)治療效果更佳的順鉑類藥物新劑型。

近年來，脂質(zhì)體藥物在醫(yī)療健康領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，并有多款抗腫瘤的脂質(zhì)體藥物經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。脂質(zhì)體作為小分子藥物的載體，主要具有以下優(yōu)勢：（1）可以有效改善小分子藥物血液半衰期短、毒副作用強等問題，重塑其藥代動力學(xué)性質(zhì)；（2）可以通過靜電吸附、親疏水作用、化學(xué)連接等多種方式負(fù)載藥物，改善藥物的理化性質(zhì)（如溶解度等）；（3）可以通過高通透性和滯留（enhancedpermeabilityandretention，EPR）效應(yīng)滯留并富集在腫瘤組織中，減少藥物的系統(tǒng)毒性和細(xì)胞耐藥性；（4）可以通過表面修飾、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、組分設(shè)計等方式改變給藥特性，提高細(xì)胞對藥物的攝取效率[3―4]。若結(jié)合脂質(zhì)體技術(shù)的優(yōu)勢遞送順鉑類藥物，可改善順鉑的藥代動力學(xué)特性，并使順鉑被動靶向遞送至腫瘤組織，從而減輕藥物不良反應(yīng)、克服耐藥性并提高抗腫瘤功效，具有良好的應(yīng)用前景，但目前尚無順鉑類脂質(zhì)體藥物（以下簡稱“順鉑脂質(zhì)體”）上市[5]。本文總結(jié)了已進(jìn)入臨床研究階段的順鉑脂質(zhì)體在癌癥治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并展望了其未來的發(fā)展方向，以期為順鉑脂質(zhì)體的研發(fā)提供參考。

1 順鉑類藥物簡介

1.1 順鉑的基本性質(zhì)及順鉑類藥物的作用機(jī)制

順鉑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。該藥為重金屬鉑的絡(luò)合物，以鉑為中心原子，四周圍繞2個氯原子和2個氨分子，其結(jié)構(gòu)類似雙功能烷化劑。順鉑微溶于水，易溶于二甲基亞砜，常溫常壓下穩(wěn)定，在氧化條件和光照條件下不穩(wěn)定[6]。

順鉑類藥物化療的作用機(jī)制為造成腫瘤細(xì)胞遺傳物質(zhì)DNA損傷、誘發(fā)細(xì)胞凋亡。該類藥物進(jìn)入血液后，血液中高濃度的氯離子可使順鉑分子維持自身形態(tài)，進(jìn)而與血漿蛋白結(jié)合，運送入細(xì)胞內(nèi)；進(jìn)入細(xì)胞后，順鉑的配體氯原子會被水分子取代，進(jìn)一步通過水解形成具有更高活性的一價或二價離子，最后結(jié)合DNA鏈N7位的嘌呤堿基，引起DNA鏈發(fā)生鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)，導(dǎo)致DNA雙鏈彎曲，從而抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，影響蛋白的表達(dá)，造成細(xì)胞周期阻滯，最終誘發(fā)細(xì)胞凋亡和壞死[2，7]。

1.2 順鉑類藥物的臨床應(yīng)用

順鉑類藥物是多種癌癥治療的單藥化療方案或聯(lián)用化療方案的一線推薦藥物，對實體瘤治療效果較好，具有抗癌譜廣、作用強等特點[8]。臨床應(yīng)用的順鉑類藥物大多為注射劑型，經(jīng)靜脈注射后，其血液半衰期呈雙相型，第1個血液半衰期為注射后25～49min，第2個為注射后55～73h[2]。

不良反應(yīng)是順鉑類藥物臨床應(yīng)用的主要限制因素之一。經(jīng)靜脈注射給藥后，順鉑類藥物在多個組織器官中都有分布，包括皮膚、肝、腎及大小腸，亦可少量分布于腦組織，從而引發(fā)嚴(yán)重的腎毒性、消化道毒性和神經(jīng)毒性，且大多表現(xiàn)為劑量相關(guān)性[9]。由于順鉑會以原型或與DNA結(jié)合的形式經(jīng)腎小球濾過，再經(jīng)腎小管分泌排出體外，故可使藥物大量積累在腎臟，導(dǎo)致腎小管不可逆性損傷，最終誘發(fā)腎衰竭[2，10]。臨床上大多通過充分水化來預(yù)防順鉑類藥物所引起的腎毒性，比如大量滴注等滲葡萄糖溶液或氯化鈉溶液，或同時使用利尿劑（呋塞米）以加快尿液的排出，但效果仍不太理想[11]。耐藥性是順鉑類藥物臨床應(yīng)用的另一個主要限制因素。研究表明，長期使用順鉑類藥物會導(dǎo)致參與順鉑進(jìn)入細(xì)胞的受體表達(dá)下調(diào)，使腫瘤細(xì)胞對順鉑的攝取減少；同時還會導(dǎo)致跨膜轉(zhuǎn)運蛋白的過度表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞對順鉑的外排增加[1，7]；此外，治療過程中腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)機(jī)制被激活，導(dǎo)致凋亡的腫瘤細(xì)胞減少，使得許多癌癥患者最終產(chǎn)生順鉑耐藥性[10―11]。為了克服耐藥性，順鉑類藥物常與其他藥物聯(lián)用，如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、吉西他濱和維生素D等[12―13]。雖然聯(lián)合治療具有更低的耐藥性、更優(yōu)的治療效果和更高的患者生存率，但順鉑類藥物產(chǎn)生的腎毒性和耐藥性仍然嚴(yán)重影響了其在臨床上的應(yīng)用[10]。

2 順鉑脂質(zhì)體的優(yōu)劣勢與臨床研究進(jìn)展

2.1 順鉑脂質(zhì)體的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)

通過脂質(zhì)體技術(shù)遞送順鉑類藥物可以提高其生物相容性、減少不良反應(yīng)（如腎毒性）、改善藥代動力學(xué)特性，并優(yōu)化其在靶細(xì)胞處的釋放特性[14]。脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇組成的球形雙層載體，其結(jié)構(gòu)及組成與生物膜類似，具有良好的生物相容性。脂質(zhì)體可通過將難溶性藥物順鉑包裹于腔內(nèi)，從而增加其溶解度，提高其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和生物利用度。順鉑類藥物見光易分解，而脂質(zhì)體的屏蔽性可使相關(guān)制劑具有一定的耐光性，增加順鉑類藥物的穩(wěn)定性，使其更易儲存和運輸[5]。由于脂質(zhì)體存在EPR效應(yīng)，故其可以通過內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙被動靶向腫瘤組織，并且還可因淋巴引流不暢而在腫瘤組織內(nèi)滯留，從而增加順鉑脂質(zhì)體在腫瘤部位的富集，提高藥效并減少全身毒副作用。除此之外，聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）化脂質(zhì)體還可通過“氣球效應(yīng)”避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別，從而具有較好的屏蔽作用，這不僅可以解決順鉑類藥物相對較高的血液清除率問題，還可以減少脂質(zhì)體在生物體內(nèi)可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，提高細(xì)胞對藥物的耐受性，幫助順鉑等化療藥物更好地發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。因此，良好的生物相容性、腫瘤靶向性和藥代動力學(xué)特征，使脂質(zhì)體成為最適合遞送順鉑類藥物的載體之一。

在順鉑脂質(zhì)體的作用過程中，藥物存儲在脂質(zhì)體的內(nèi)部水相中——1H和31P的核磁共振結(jié)果顯示，順鉑和帶正電的順鉑水解產(chǎn)物均存在于脂質(zhì)體的內(nèi)核中[5]。但是順鉑的不穩(wěn)定性、低效負(fù)載性和腫瘤部位的低藥物釋放性等特性，使其脂質(zhì)體化的制備和分析過程面臨很大挑戰(zhàn)[16]。首先，順鉑的低親脂性和低水溶性導(dǎo)致脂質(zhì)體包封效率很低，使得藥物與脂質(zhì)的比率也較低。雖然在這種情況下，脂質(zhì)體遞送順鉑所導(dǎo)致的細(xì)胞毒性作用會減輕，但也更易誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對其產(chǎn)生耐藥性。其次，在脂質(zhì)體制備的過程中要充分考慮順鉑的不穩(wěn)定性，在保存時需使用密封性好且避光的容器，并于藥液配制完成的1h內(nèi)使用。研究顯示，在低氯離子濃度的環(huán)境中，順鉑可與陰性磷脂發(fā)生相互作用，使順鉑藥性失活[5]。同時，pH也是影響順鉑與不同磷脂材料結(jié)合的重要因素，因此在脂質(zhì)體制備、膜間相互作用評估及細(xì)胞攝取程度考察時都需要考慮這一點。此外，順鉑的持續(xù)性作用可能導(dǎo)致慢性毒性的發(fā)生，這也是在構(gòu)建順鉑脂質(zhì)體系統(tǒng)時需要考慮的問題之一。

2.2 順鉑脂質(zhì)體的臨床研究現(xiàn)狀

目前，為了改善順鉑類藥物的生物相容性和藥代動力學(xué)，有多種順鉑脂質(zhì)體已進(jìn)入到臨床研究階段。與其他種類的順鉑脂質(zhì)體相比，長循環(huán)脂質(zhì)體更能幫助順鉑類藥物克服耐藥性問題，并且到目前為止還未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物耐受性反應(yīng)[5]。下文將著重介紹國內(nèi)外已經(jīng)進(jìn)入臨床研發(fā)階段的順鉑脂質(zhì)體。

2.2.1 L-NDDP

由美國Antigenics公司開發(fā)的順式-二新癸酸根-反式-（1R，2R-環(huán)己二胺）合鉑（liposome-entrappedcisplatinanalog，L-NDDP）是一款進(jìn)入臨床研究的順鉑脂質(zhì)體注射劑。但由于該制劑所用的脂質(zhì)材料二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油組成的多室脂質(zhì)體存在體內(nèi)降解、順鉑釋放效率較低的缺點，加之藥物微粒易在肺部發(fā)生聚集，對難治性結(jié)腸癌的療效（Ⅱ期臨床試驗）不佳，故其臨床應(yīng)用受限[17]。

2.2.2 SPI-077?

SPI-077?是由美國Alza公司開發(fā)的一款PEG化的順鉑長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑。臨床前研究表明，該制劑在腫瘤部位的聚集相比于游離順鉑明顯增加、腎毒性減弱，并且將順鉑的藥代動力學(xué)模型由線性二室消除優(yōu)化為單室消除，將半衰期由0.24h提高至16h，使其血液循環(huán)時間明顯延長[18]。與傳統(tǒng)順鉑類藥物相比，該制劑在Ⅰ期臨床研究中表現(xiàn)出了半衰期的延長[（145±107）h]，并且在治療過程中也顯示出了良好的安全性[19]。此外，一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，SPI-077?的耐受性良好，且具有較低的腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和肝臟毒性[20]。然而，盡管SPI-077?在腫瘤部位的滯留率高，但Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)其順鉑的釋放極其緩慢，這可能是由于內(nèi)源性磷脂酶不足以完全降解脂質(zhì)體的磷脂雙分子層，導(dǎo)致順鉑的釋放減少，進(jìn)而使得順鉑-DNA復(fù)合物的形成減少，最終導(dǎo)致治療效果不佳，限制了該藥物的臨床應(yīng)用。為了提升療效，Alza公司進(jìn)一步開發(fā)出了SPI-077B10，利用不飽和磷脂替代原本使用的氫化磷脂酰膽堿，但效果依舊不理想[21]。

2.2.3 Lipoplatin?

由美國Regulon公司研發(fā)的Lipoplatin?是第一個完成Ⅲ期臨床評價的順鉑脂質(zhì)體注射劑，其組成成分包含中性磷脂二硬脂酰磷脂酰膽堿、陰離子脂質(zhì)二棕櫚酰磷脂酰甘油（1，2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphorylglycerolsodiumsalt，DPPG）、線性PEG磷脂二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和膽固醇，粒徑約為110nm[8]。其體內(nèi)作用過程如圖2所示：陰離子脂質(zhì)DPPG的加入，使Lipoplatin?具有與細(xì)胞膜融合的特性，可以規(guī)避順鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)運所需的銅離子轉(zhuǎn)運蛋白1介導(dǎo)的運輸方式，促進(jìn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運，增強藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的釋放效果[4]。這也是Lipoplatin?的治療效果優(yōu)于SPI-077?的原因之一。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，對于經(jīng)腹腔或靜脈注射入動物體內(nèi)的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞或前列腺癌LNCaP異種移植物而言，Lipoplatin?的抗腫瘤效果與順鉑相當(dāng)，但其腎毒性明顯低于順鉑[22]。另一項臨床前研究比較了Lipoplatin?和順鉑類藥物的細(xì)胞毒性和血液半衰期，結(jié)果顯示，Lipoplatin?對非小細(xì)胞肺癌和腎癌的抗腫瘤活性較順鉑類藥物增加，且血液半衰期可延長約12倍[21]。一項有關(guān)Lipoplatin?的臨床試驗結(jié)果顯示，患者血漿中的順鉑濃度在用藥后6～8h（半衰期）時達(dá)到峰值，在血液中持續(xù)釋放的時間可達(dá)到117h，并且在治療過程中未產(chǎn)生類似順鉑的嚴(yán)重副作用和腎毒性[23]。Lipoplatin?所使用的PEG可使藥物在腫瘤部位聚集。一項測量癌癥患者腫瘤和正常組織中順鉑水平的試驗結(jié)果顯示，腫瘤組織中的總順鉑水平較正常組織平均高出10～50倍，其中結(jié)腸癌組織的順鉑積累高達(dá)正常組織的200倍，這些數(shù)據(jù)均表明Lipoplatin?是一種很有前途的抗腫瘤藥物[5]。更多的臨床研究聚焦于將Lipoplatin?與其他抗腫瘤藥物或治療方法聯(lián)用，例如：Lipoplatin?與5-氟尿嘧啶聯(lián)用的有效性已在頭頸癌的Ⅲ期臨床試驗中得到驗證；Lipoplatin?結(jié)合放射療法治療進(jìn)展期胃癌處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中；Lipoplatin?與吉西他濱聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌、與長春瑞濱聯(lián)用治療人表皮生長因子受體2/神經(jīng)氨酸酶轉(zhuǎn)移性隱匿性乳腺癌處于Ⅱ期臨床試驗中[24]。

2.2.4 LiPlaCis

由丹麥MedicalPrognosisInstitute（MPI）子公司OncologyVenture開發(fā)的LiPlaCis是一種順鉑脂質(zhì)體靶向注射劑，主要用于治療難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。由于腫瘤組織可通過分泌磷脂酶對脂質(zhì)體進(jìn)行水解，故該效應(yīng)可使LiPlaCis中的順鉑在腫瘤組織中定點釋放。但Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，LiPlaCis并未降低順鉑的腎毒性，且在治療過程中存在輸液反應(yīng)，限制了其在腫瘤治療中的應(yīng)用[25]。

2.2.5 吸入型順鉑脂質(zhì)體

除了注射給藥的順鉑脂質(zhì)體，還有一部分研究工作集中于吸入型順鉑脂質(zhì)體的研發(fā)，后者不僅可以利用脂質(zhì)體改善順鉑類藥物的半衰期和藥代動力學(xué)，而且可以利用吸入式遞送方式使藥物主要聚集在呼吸道及肺部，從而提高藥物的治療效率[26]。由美國Transave公司開發(fā)的SLIT順鉑脂質(zhì)體是一種吸入型脂質(zhì)體制劑，其臨床前研究在SD大鼠中進(jìn)行。結(jié)果顯示，相比于傳統(tǒng)的順鉑類藥物，通過氣管給藥的SLIT可增加順鉑在肺部的聚集并降低腎毒性[27]。有研究驗證了SLIT在Ⅰ期臨床試驗中治療原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肺癌和在Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗中治療復(fù)發(fā)/進(jìn)展性骨肉瘤過程中的安全性，發(fā)現(xiàn)在采用霧化給藥的最大劑量下，沒有出現(xiàn)順鉑的劑量限制毒性，也未觀察到腎毒性、血液毒性、耳毒性和神經(jīng)毒性，但患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐和用力呼氣量下降的副作用[28]。但也有研究顯示，SLIT的治療效果不佳，這是由于該藥物在呼吸系統(tǒng)中的沉積較少，目前主要通過在霧化器中使用5%的CO2以及與紫杉醇的聯(lián)用來增加藥物在肺部的沉積，從而提升療效[29]。另一款吸入型順鉑脂質(zhì)體是由恩康藥業(yè)科技（廣州）有限公司從美國ELEISON公司授權(quán)開發(fā)的ILC，該制劑采用與肺部相容的磷脂材料，主要用于治療非小細(xì)胞肺癌[30]。臨床研究顯示，ILC不僅克服了采用靜脈注射的順鉑類藥物的典型毒性（包括血液毒性、腎毒性和耳毒性），而且對轉(zhuǎn)移至肺部的骨肉瘤具有較好的耐受性和治療效果[31]。目前ILC已在海外完成了Ⅰ期臨床試驗，并獲得了美國FDA和我國藥品監(jiān)督管理局新藥審評中心的Ⅲ期臨床批件，用于治療肺轉(zhuǎn)移性腫瘤和非小細(xì)胞肺癌。

3 順鉑脂質(zhì)體的未來發(fā)展方向

通過脂質(zhì)體技術(shù)遞送順鉑類藥物可以提高其生物相容性、減少不良反應(yīng)（如腎毒性）、改善藥代動力學(xué)以及在靶細(xì)胞處具有適當(dāng)?shù)尼尫盘匦裕‥PR效應(yīng)），但對腫瘤的靶向遞送不理想仍是阻礙順鉑脂質(zhì)體發(fā)展的一個主要問題[3]。隨著脂質(zhì)體技術(shù)的深入發(fā)展，新的脂質(zhì)體遞送技術(shù)不斷涌現(xiàn)，這也為順鉑脂質(zhì)體的研發(fā)提供了全新的思路，實現(xiàn)更高效的腫瘤部位富集和更可控的藥物釋放速率仍是順鉑脂質(zhì)體主要的研究方向。順鉑脂質(zhì)體的未來發(fā)展方向如圖3所示。

3.1 共遞送脂質(zhì)體

共遞送脂質(zhì)體是通過脂質(zhì)體技術(shù)實現(xiàn)同一部位的同時聯(lián)合給藥，包括其他種類的小分子化療藥物、核酸類藥物或酶類藥物。目前已有共遞送脂質(zhì)體類藥物在臨床上取得巨大成功：一種是將阿糖胞苷和柔紅霉素進(jìn)行共遞送的脂質(zhì)體藥物CPX-351（Vyxeos），用于治療白血病[32]；另一種是將伊立替康和氟尿苷進(jìn)行共遞送的脂質(zhì)體注射劑CPX-1，用于治療晚期實體瘤[33]。這都說明了利用脂質(zhì)體技術(shù)實現(xiàn)多種腫瘤治療藥物同步給藥具有巨大的發(fā)展空間。在臨床應(yīng)用中，順鉑也經(jīng)常和其他化療藥物聯(lián)用以降低其耐藥性，因此，共遞送脂質(zhì)體技術(shù)成為了未來順鉑脂質(zhì)體研發(fā)的重點方向之一。目前，已有研究將順鉑和谷氨酰胺酶抑制劑共載入脂質(zhì)體用于殺傷卵巢癌細(xì)胞[34]，將順鉑和可以增強藥物敏感度的苯乙基異硫氰酸酯共載入脂質(zhì)體作用于非小細(xì)胞肺癌模型等[35]，均可顯著提高其腫瘤殺傷能力。

3.2 刺激響應(yīng)型脂質(zhì)體

相較于體內(nèi)正常組織而言，腫瘤部位擁有特殊的腫瘤微環(huán)境，包括特定蛋白酶和磷脂酶的高表達(dá)、低pH值（6.0～7.2）、高還原性、缺氧等。因此，可以在特定刺激條件下實現(xiàn)藥物定點釋放的脂質(zhì)體制備技術(shù)應(yīng)運而生，主要分為pH響應(yīng)型、酶響應(yīng)型和氧化還原響應(yīng)型脂質(zhì)體。目前已有研究將該技術(shù)應(yīng)用于順鉑類藥物的遞送，例如以二油酰磷脂酰乙醇胺和膽固醇半琥珀酸酯為材料的脂質(zhì)體可在pH5.5處（腫瘤部位）實現(xiàn)80%順鉑的釋放，從而降低全身毒性，提高藥物的抗腫瘤效果[36]。除了內(nèi)源性刺激外，還有在聲、光、溫度、電磁等外源性刺激下實現(xiàn)藥物特異性釋放的脂質(zhì)體，其中最具研究潛力的是光敏感型脂質(zhì)體[37]。光敏感型脂質(zhì)體通過近紅外光照射實現(xiàn)脂質(zhì)體的降解，從而可以定時定點地釋放順鉑類藥物，降低對其他部位的毒性[38]。

3.3 具有靶向功能的脂質(zhì)體

順鉑類藥物產(chǎn)生副作用的主要原因是針對腫瘤部位的特異性不佳，雖然可以借助脂質(zhì)體的EPR效應(yīng)被動靶向腫瘤部位，在一定程度上減少順鉑類藥物的副作用，但由于缺乏特異性和選擇性，新的方法還有待開發(fā)。目前，已有研究通過對脂質(zhì)體表面進(jìn)行修飾從而實現(xiàn)主動靶向，進(jìn)一步增強了裝載順鉑類藥物脂質(zhì)體的腫瘤靶向能力。該方法是在脂質(zhì)體表面修飾腫瘤靶向配體，如抗體、肽、小分子等，通過腫瘤表面特異性受體的親和力，實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的選擇性和高效內(nèi)化[39]。已有多項研究針對該方法在體內(nèi)外腫瘤模型中進(jìn)行驗證，例如使用細(xì)胞穿透肽修飾的順鉑脂質(zhì)體殺傷宮頸癌細(xì)胞[40]、葉酸修飾的順鉑脂質(zhì)體靶向卵巢癌細(xì)胞[41]，均可實現(xiàn)順鉑類藥物在腫瘤部位的有效富集，并且能降低腎毒性。

4 總結(jié)與展望

順鉑類藥物自20世紀(jì)70年代被發(fā)現(xiàn)以來，一直作為臨床首選的抗腫瘤藥物之一。但是，順鉑類藥物的非特異性所導(dǎo)致的副作用（包括神經(jīng)毒性、血液學(xué)毒性、肝毒性、腎毒性等）極大地限制了其作為一線抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用。為克服此不足，科學(xué)家們集中于開發(fā)低毒、高效的新型藥物制劑，通過脂質(zhì)體技術(shù)遞送順鉑類藥物以改善其藥代動力學(xué)性質(zhì)、降低其毒副作用和耐藥性。因此，將順鉑類藥物與脂質(zhì)體遞送技術(shù)相結(jié)合已成為一個重要的發(fā)展方向。

雖然目前已有多款脂質(zhì)體藥物獲批上市，但至今仍未有抗腫瘤順鉑類藥物的納米遞送新制劑獲準(zhǔn)上市。研究進(jìn)展較快、顯示出了良好的癌癥治療潛力且進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的順鉑脂質(zhì)體目前只有注射劑Lipoplatin?和吸入劑ILC，兩種制劑均可顯著降低順鉑類藥物對正常組織的毒性。而其他順鉑脂質(zhì)體的臨床試驗都因各種各樣的原因宣告終止——L-NDDP和SPI-077?都因為順鉑在腫瘤部位的釋放過于緩慢而導(dǎo)致治療效果不佳，Li‐PlaCis則因磷脂酶觸發(fā)藥物釋放的治療窗口過窄而停止在Ⅰ期臨床。這幾種順鉑脂質(zhì)體被期望通過在體內(nèi)長時間循環(huán)或利用腫瘤微環(huán)境的特殊性來降低順鉑的全身毒性，導(dǎo)致其在臨床試驗中遇到的問題集中在藥物釋放速率和脂質(zhì)體降解速率的平衡上。目前臨床結(jié)果最佳的Lipoplatin?是通過長循環(huán)脂質(zhì)體的EPR效應(yīng)來增強藥物在腫瘤組織的富集，這種方式本身并不具有特異性，使得其在正常組織中仍具有較高濃度，所以其在臨床研究中仍顯示出微量的血液毒性和胃腸道毒性。

由此看出，順鉑脂質(zhì)體的研究難點首先是由于順鉑自身的不穩(wěn)定性、低效負(fù)載性和腫瘤部位的低藥物釋放性等特性，使脂質(zhì)體在制備前就需要經(jīng)過嚴(yán)密的設(shè)計和優(yōu)化，從而為選用高分子生物材料提供指導(dǎo)依據(jù)。其次，脂質(zhì)體化后的順鉑相比于傳統(tǒng)的順鉑類藥物，其藥代動力學(xué)和生物學(xué)特性均發(fā)生了較大改變，所以對其作用機(jī)制也應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)而全面的研究，建立體內(nèi)藥物釋放譜，使包封的藥物濃度和其在腫瘤細(xì)胞處的釋放速率達(dá)到平衡。結(jié)合以上兩點科學(xué)地設(shè)計脂質(zhì)體系統(tǒng)，對推動順鉑類藥物的脂質(zhì)體化取得突破性進(jìn)展至關(guān)重要。除此之外，通過新型脂質(zhì)體技術(shù)，如共遞送脂質(zhì)體、刺激響應(yīng)型脂質(zhì)體和具有靶向功能的脂質(zhì)體，可以進(jìn)一步改善現(xiàn)有制劑的不足，實現(xiàn)順鉑在腫瘤部位的有效釋放。綜上所述，順鉑脂質(zhì)體在臨床腫瘤治療中擁有廣闊的發(fā)展空間和應(yīng)用前景。