關(guān)鍵詞研究者發(fā)起的臨床研究；醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)；藥品管理；對標分析

研究者發(fā)起的臨床研究（investigator-initiatedtrial，IIT）通常是指由醫(yī)療機構(gòu)研究者發(fā)起的，以人（個體或群體）為研究對象，針對已上市的藥品、醫(yī)療器械、體外診斷試劑等產(chǎn)品開展的臨床研究。IIT不以醫(yī)藥產(chǎn)品注冊為目的，旨在探索疾病的診斷、治療、康復、預后、病因、預防及健康維護等相關(guān)方面的知識，為臨床指南的制定和新適應(yīng)證的批準提供重要支撐，是企業(yè)申辦臨床試驗（industrysponsoredtrial，IST）的補充，在醫(yī)療科研領(lǐng)域占有重要的地位[1]。近年來，在國家對臨床研究持續(xù)加大支持的力度下，IIT項目數(shù)量顯著增加[1]。值得注意的是，盡管2021年國家衛(wèi)生健康委員會已經(jīng)出臺了《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》），但許多醫(yī)院在IIT管理體系的建設(shè)上仍顯不足[2―3]，特別是現(xiàn)行的《辦法》在IIT用藥品管理方面尚缺乏詳盡的、有針對性的管理策略和細則，這造成了醫(yī)院按藥物臨床試驗管理流程進行管理的局面。與IST不同，IIT所涉及的藥品為上市后的藥品[4]，對藥品的購進、驗收等環(huán)節(jié)的管理不同于IST，加之IIT項目不需要衛(wèi)生行政管理部門審批就能開展，臨床研究方法多樣[5]，負責獲取IIT用藥品的通常為研究者，存在研究經(jīng)費不足等問題[6]，單純依賴藥物臨床試驗管理體系并不足以全面覆蓋所有IIT的管理要求。鑒于藥品管理直接關(guān)系到研究的質(zhì)量和結(jié)果的可靠性，因此有必要建立獨立的IIT用藥品的管理體系。

對標分析，又稱對標管理、標桿管理，最早起源于20世紀70年代，美國施樂公司為了提高市場競爭力，以日本的佳能和NEC等公司為標桿，通過比較分析將成本控制水平等作為對標指標，經(jīng)過一系列對比查找差距，提出改進措施，公司經(jīng)營業(yè)績得到顯著改善[7―8]。本研究對IIT用藥品管理實施對標分析，具體步驟包括確定對標分析目標、確定對標對象、制定對標分析指標、實踐應(yīng)用及優(yōu)化改進，旨在優(yōu)化其管理。

1 對標分析的實施

1.1 確定對標分析的目標

本研究對標分析的目標為優(yōu)化IIT用藥品的管理，以搭建醫(yī)療機構(gòu)IIT用藥品管理體系。

1.2 確定對標對象

由于未有國內(nèi)醫(yī)院關(guān)于IIT用藥品管理方面的文獻和報道，因此在選取對標對象時，本課題組根據(jù)《辦法》的規(guī)定，參考《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2020年）、《涉及人的生命科學和醫(yī)學研究倫理審查辦法》（2023年）、《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點》（2015年）、《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定檢查細則（試行）》（2004年）、《藥品經(jīng)營和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》（2024年）、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附件：臨床試驗用藥品（試行）》（2022年）、《藥物臨床試驗藥物管理·廣東共識（2020年更新版）》和相關(guān)文獻[9]，將其中與IIT用藥品管理相關(guān)的內(nèi)容歸納整理，以此作為建立IIT用藥品管理體系的標桿。

1.3 制定對標分析指標

1.3.1 管理模式的確定

在我國，IIT用藥品管理的模式?jīng)]有明確的規(guī)定，也未形成統(tǒng)一的標準，因此各醫(yī)院通常根據(jù)實際情況靈活選擇管理模式。常見的管理模式參照藥物臨床試驗，包括專業(yè)科室管理模式、機構(gòu)集中管理模式和藥劑科藥房共管模式[10―12]：（1）專業(yè)科室管理模式是在專業(yè)科室劃出專門的區(qū)域存放IIT用藥品，由主要研究者指定研究醫(yī)生或護士管理IIT用藥品，確保受試者能隨時取用。（2）醫(yī)療機構(gòu)集中管理模式主要由醫(yī)院設(shè)置專用藥房，配備經(jīng)過資格認定的藥學技術(shù)人員作為IIT用藥品管理員。IIT用藥品管理員定期對各項目組進行監(jiān)管，以保障研究藥品全流程管理合規(guī)。（3）藥劑科藥房共管模式是在藥劑科藥房中設(shè)立專門的區(qū)域存放IIT用藥品，IIT用藥品管理員通常由藥房藥師兼任，負責IIT用藥品的接收、存儲、發(fā)放、回收、退還、銷毀等工作，并由醫(yī)療機構(gòu)進行監(jiān)管。

1.3.2 設(shè)施設(shè)備的配備

醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)設(shè)立獨立的IIT藥房或?qū)ｉT的IIT用藥品存放區(qū)域，并實施嚴格的分區(qū)管理，保證所有IIT用藥品按項目分區(qū)獨立存放，同時符合藥品的存儲要求。硬件方面，IIT用藥品存放區(qū)域必須安裝冷暖空調(diào)，配備帶鎖冷藏柜及陰涼柜、除濕機和加濕器，需引入冷鏈溫濕度監(jiān)控及報警系統(tǒng)，實時監(jiān)測儲存環(huán)境的穩(wěn)定性。另外，應(yīng)安裝監(jiān)控器和報警系統(tǒng)，在突發(fā)緊急情況時，能夠及時聯(lián)系保衛(wèi)科處理[13]。

1.3.3 信息化管理系統(tǒng)的建設(shè)

IIT用藥品管理由紙質(zhì)記錄轉(zhuǎn)為信息化管理是必然趨勢[14]，信息化管理系統(tǒng)在優(yōu)化IIT用藥品的全流程管理方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，能夠確保數(shù)據(jù)的準確性、完整性和安全性。該系統(tǒng)應(yīng)集成多項功能，如藥品目錄管理、出入庫管理、有效期管理、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析，以及相關(guān)報表生成。尤為重要的是，該系統(tǒng)還應(yīng)具備符合盲法試驗要求的功能，同時通過嚴格的權(quán)限管理和數(shù)據(jù)加密措施，能有效保護受試者的隱私信息。在信息化管理系統(tǒng)建設(shè)完善的情況下，可以配備智能藥柜，為IIT研究的順利進行提供堅實保障。

1.3.4 藥品管理員的配備及培訓

基于臨床研究項目的數(shù)量以及藥品管理工作的實際需求，IIT可以配備專職或兼職藥師、研究醫(yī)生、研究護士作為IIT用藥品管理員，確保他們定期參與臨床研究相關(guān)的專業(yè)培訓和考核，以保持其專業(yè)水平和能力。在項目立項前，藥學專家參與藥物臨床研究的科學性和可行性審查，為項目的順利啟動提供有力支持。一旦項目立項，藥品管理員還應(yīng)接受針對性的崗前培訓，以便更好地承擔起IIT用藥品的管理和使用職責，確保藥品的安全、有效和合規(guī)使用。藥品管理員在達到以上要求后由主要研究者授權(quán)。

1.3.5 IIT用藥品的接收

研究者購買藥品時，應(yīng)憑IIT立項和倫理委員會批件向醫(yī)院臨床研究管理委員會提出采購申請，醫(yī)院臨床研究管理委員會負責審核采購申請是否符合項目方案，審核通過后由藥學采購部門負責采購。IIT用藥品接收應(yīng)由具有相關(guān)藥學專業(yè)資質(zhì)的藥品管理員負責，如為醫(yī)院首次接收的藥品，應(yīng)當核實供貨單位的藥品生產(chǎn)許可證或者藥品經(jīng)營許可證、授權(quán)委托書以及藥品批準證明文件、藥品合格證明等有效證明文件，以上資料復印件需加蓋供貨單位印章，保存至少10年。藥企捐贈的IIT用藥品也按上述接收要求接收。

1.3.6 IIT用藥品的驗收

IIT用藥品質(zhì)量驗收內(nèi)容包括包裝箱是否牢固、干燥、有無破損。藥品必須按照規(guī)定印有或貼有標簽，標簽內(nèi)容用中文印刷，包括項目名稱或編號、藥品編碼、名稱、規(guī)格、劑型、用法用量、批準文號、批號、有效期、生產(chǎn)日期、保存條件、“僅用于臨床試驗”的字樣和研究者信息及說明書。盲法研究的所有驗收操作均應(yīng)保證盲態(tài)，驗收內(nèi)容包括試驗藥品與對照藥品或安慰劑在外觀、氣味、包裝、標簽和其他特征方面是否一致。驗收藥品時還應(yīng)當索取運輸途中的溫度記錄，記錄應(yīng)符合藥品規(guī)定溫度要求。以上驗收記錄保存至少10年，且不少于藥品有效期滿后1年。

1.3.7 IIT用藥品的儲存

IIT藥房或IIT用藥品存放專門區(qū)域應(yīng)按照不同研究和IIT用藥品性質(zhì)，按分庫、分類存放的原則進行儲存保管。各分庫、分類區(qū)域標識應(yīng)明顯，標識內(nèi)容包括接收區(qū)、發(fā)藥區(qū)、存儲區(qū)、回收區(qū)、留樣區(qū)、不合格區(qū)等。藥品存放區(qū)域還應(yīng)符合避光、通風、防塵、防霉、防污染、防蟲鼠、防火等要求，采取相應(yīng)措施確保藥品質(zhì)量并做到賬物相符。

1.3.8 IIT用藥品的發(fā)放和使用

在使用研究藥品前，研究者和藥品管理員應(yīng)認真了解研究用藥品的劑量、給藥途徑、不良反應(yīng)等信息，并依照研究方案使用。發(fā)放IIT用藥品時，藥品管理員應(yīng)“四查十對”，確保用藥與研究方案一致，如核對受試者篩選號/隨機號，確保IIT用藥品編號與隨機單一致，對受試者做好用藥宣教，確保合理用藥，并做好發(fā)放記錄。研究者應(yīng)保存每位受試者使用IIT用藥品數(shù)量和劑量的信息，確保研究藥品只用于臨床研究中的受試者。如發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，研究者和藥品管理員應(yīng)及時按相關(guān)規(guī)定上報，并記錄不良反應(yīng)信息。

1.3.9 IIT用藥品的回收和銷毀

IIT用藥品管理員回收剩余藥品時應(yīng)以研究者和藥品管理員雙方核對簽字的方式，做好回收登記；在項目結(jié)束后，做好空包裝和剩余藥品的清點，按規(guī)定銷毀。

1.3.10 監(jiān)督和檢查

醫(yī)院臨床研究管理委員會應(yīng)定期對IIT各項目的進展情況進行檢查，一旦發(fā)現(xiàn)任何不符合藥品管理規(guī)范的問題，應(yīng)立即深入分析問題的根源，并針對性地采取有效措施，以確保臨床研究始終嚴格遵守相關(guān)法規(guī)和標準，保障研究的質(zhì)量和結(jié)果的可靠。

1.4 實踐應(yīng)用及優(yōu)化改進

根據(jù)本研究方法確定的對標分析指標，制定了某三級?？漆t(yī)院的IIT用藥品管理質(zhì)控檢查要點共17項（表1）。對該醫(yī)院近3年的IIT項目按質(zhì)控檢查要點進行對比，結(jié)果顯示，該醫(yī)院的IIT項目存在藥品管理員被授權(quán)的記錄缺失、項目執(zhí)行前對藥品管理員的培訓不足、IIT用藥品的接收與驗收記錄不全等問題。針對存在的問題，本課題組進行風險識別、分析后提出改進措施，完善了相關(guān)制度，詳見表2。

2 討論

參照藥物臨床試驗中的定義[15]，IIT用藥品是指臨床研究中用作試驗或參比的任何藥品或安慰劑，包括進行觀察驗證的研究藥物、對照藥物，以及免費用于臨床研究的應(yīng)急處理藥物和基礎(chǔ)治療藥物。IIT用藥品的管理與研究數(shù)據(jù)的正確性、研究結(jié)果的可靠性、受試者用藥的安全和權(quán)益保護直接相關(guān)。不同于新藥注冊臨床研究管理，國家衛(wèi)生健康委對IIT管理主要是制定框架性的政策，將IIT批準、倫理審批、監(jiān)督管理及質(zhì)量控制權(quán)力下放至開展IIT的研究機構(gòu)，這種管理模式更符合IIT探索性和試驗設(shè)計靈活性的特點，但同時也要求開展IIT的科研機構(gòu)根據(jù)自身項目的特點制定管理制度和標準操作規(guī)程。

2.1 IIT用藥品管理模式的特點

專業(yè)科室管理模式、機構(gòu)集中管理模式和藥劑科藥房共管模式是目前臨床IIT用藥品管理最常用的3種模式。專業(yè)科室管理模式具有各專業(yè)科室時間靈活性大、所管理的藥品可滿足受試者隨時取用的優(yōu)點。但藥品管理員由醫(yī)生、護士擔任，存在缺乏藥品管理專業(yè)知識、IIT用藥品儲存過于分散不便于集中管理等缺點，經(jīng)費不足、人手有限的醫(yī)院往往采用這種模式。機構(gòu)集中管理模式配備專用藥房，藥品儲存環(huán)境可控，專職藥師有藥學專業(yè)基礎(chǔ)且崗位責任明確，工作效率高，但管理和人力成本也較高，國內(nèi)大型綜合醫(yī)院大都采用這種管理模式。機構(gòu)監(jiān)管下的藥劑科藥房共管模式也是一種集中管理模式，管理成本相對較低，但藥品管理人員為藥師兼職，不能全身心投入到IIT用藥品管理工作中，臨床研究相關(guān)知識掌握方面有所欠缺。3種模式各有利弊，醫(yī)院可以根據(jù)實際情況選擇合適的管理模式，甚至選擇多種模式并存的方式[16]。

2.2 加強IIT用藥品的接收和驗收管理

IIT用藥品大多為上市后的藥品，首先應(yīng)保證接收的藥品是合格的藥品，而非假藥或劣藥。由研究醫(yī)生或護士擔任的藥品管理員，通常對藥品首次接收、每批次藥品驗收、所要保存的相關(guān)記錄和資料的要求并不十分清楚。針對這一問題，應(yīng)將其設(shè)為風險點，完善相關(guān)制度，規(guī)定所有IIT用藥品的接收和驗收必須由具有藥學專業(yè)資質(zhì)的藥品管理員來操作。對于非藥學專業(yè)的藥品管理員則應(yīng)加強藥品儲存、使用、不良反應(yīng)監(jiān)護等方面的培訓。對于采用專業(yè)科室管理模式的醫(yī)院，應(yīng)加強對相關(guān)專業(yè)科室藥品管理的監(jiān)督檢查，防止藥品因有效期過期等原因，導致質(zhì)量不合格的藥品流入臨床研究[17]。

2.3 藥師對IIT用藥品的全程化管理

對于臨床研究中參與藥品管理的藥師，需要熟悉臨床研究的各項規(guī)定，不僅要做好藥品接收、分發(fā)、使用和回收的藥品管理工作，還應(yīng)積極參與臨床研究中用藥方案的制定，監(jiān)督臨床研究中的藥品使用是否符合研究方案，加強對受試者使用IIT用藥品的監(jiān)護，發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)及時上報。如藥品為捐贈，管理藥師應(yīng)協(xié)助主要研究者在與資助方簽訂的資助合同中，明確研究藥品不良事件的責任承擔主體，包括藥品不良反應(yīng)和產(chǎn)品質(zhì)量問題造成的受試者損害的賠償責任等用藥相關(guān)條款[18]，必要時購買保險以保證受試者、研究者、醫(yī)院三方權(quán)益。

3 結(jié)語

隨著IIT項目開展日益增多，IIT用藥品管理的精細化成為確保研究成果可靠及受試者安全的關(guān)鍵。本課題組綜合考量了最新的法律法規(guī)、權(quán)威文獻以及豐富的實踐經(jīng)驗，初步搭建了IIT用藥品管理體系。但鑒于單一醫(yī)院經(jīng)驗的局限性，后續(xù)期待能以此體系作為起點，激發(fā)更廣泛的討論與改進，通過不斷優(yōu)化管理細節(jié)，完善醫(yī)療機構(gòu)在這一領(lǐng)域的制度架構(gòu)，共同推動臨床研究的高質(zhì)量發(fā)展。