摘要：近30年來，我國卒中粗死亡率快速上升，且上升速度高于世界其他國家。盡管不斷有關(guān)于如何控制血管危險因素、給予抗凝藥物以及手術(shù)治療卒中的報道，但該疾病仍然存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。在未來幾年，我國將面臨著越來越多的卒中挑戰(zhàn)。有研究表明，載脂蛋白E（ApoE）與動脈粥樣硬化（AS）和心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其基因多態(tài)性在不同卒中亞型中皆有影響，而目前直接針對ApoE的卒中治療方法很少。鑒于此，本文綜述了ApoE與不同卒中亞型的相關(guān)性及機(jī)制，總結(jié)了動物實驗研究靶向ApoE的卒中治療新思路，以期為降低卒中的發(fā)病率、死亡率及其疾病負(fù)擔(dān)提供參考。

關(guān)鍵詞：載脂蛋白E；卒中；基因多態(tài)性

中圖分類號：R743.3" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.17.040

文章編號：1006-1959（2024）17-0177-07

Research Progress on the Relationship Between Apolipoprotein E and Different Stroke Subtypes

WANG Shou-mei，SONG Yuan，WANG Min-jia，ZHAO Ying

（Department of Rehabilitation Medicine，the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，

Kunming 650000，Yunnan，China）

Abstract：In the past 30 years， the crude mortality rate of stroke in China has increased rapidly and the rate of increase is higher than that of other countries in the world. Although there are continuous reports on how to control vascular risk factors， give anticoagulant drugs and surgical treatment of stroke， the disease still has a high risk of recurrence. In the coming years， China will face more and more stroke challenges. Studies have shown that apolipoprotein E （ApoE） is associated with the occurrence and development of atherosclerosis （AS） and cardiovascular and cerebrovascular diseases. Its gene polymorphism has an impact on different stroke subtypes. At present， there are few stroke treatment methods directly targeting ApoE. In view of this， this paper reviews the correlation and mechanism between ApoE and different stroke subtypes， and summarizes the new ideas of stroke treatment targeting ApoE in animal experiments， in order to provide reference for reducing the incidence， mortality and disease burden of stroke.

Key words：Apolipoprotein E;Stroke;Gene polymorphism

卒中即腦血管意外（cerebrovascular accident， CVA）或中風(fēng)，是指突發(fā)的、由缺血或出血造成的局限性或全腦功能障礙，涉及明確的腦血管區(qū)域[1]。隨著人口數(shù)量的增加和老齡化進(jìn)程的加速，卒中成為全世界的三種主要致死因素之一，僅次于惡性腫瘤和心臟病[2]，它不僅是中國殘疾調(diào)整壽命年（disability-adjusted life-years， DALYs）的主要原因（2019年DALYs人數(shù)高達(dá)4590萬[2]），也是全球死亡和美國致殘的主要原因，并且在中低等收入國家，卒中發(fā)病有逐漸年輕化的趨勢[3]。全球疾病負(fù)擔(dān)（Global burden of disease， GBD）研究結(jié)果顯示[4]，2019年全球共發(fā)生卒中1220萬例病例，卒中流行病例1.01億例，中風(fēng)致生活殘疾率1.43億例，中風(fēng)死亡病例655萬例。其中，缺血性卒中（ischemic stroke， IS）占所有卒中發(fā)病的61.40%，腦出血（intracerebral hemorrhage， ICH）占27.90%，蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage， SAH）占9.7%。高收縮壓、高體重指數(shù)、高空腹血糖、環(huán)境顆粒物污染和吸煙被GBD定義為卒中的5個主要危險因素，加之其發(fā)病率、致殘率、復(fù)發(fā)率和死亡率均高的發(fā)病特點，全球?qū)⒚媾R嚴(yán)重的卒中挑戰(zhàn)[5]。識別卒中危險因素和明確缺血或出血分子機(jī)制，對卒中防治至關(guān)重要。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[6-9]，載脂蛋白E（apolipoprotein E， ApoE）基因多態(tài)性對不同卒中類型均有影響，然而關(guān)于卒中與ApoE基因多態(tài)性的關(guān)系及其作用機(jī)制尚不清楚。本文綜述了ApoE基因多態(tài)性與IS、ICH和SAH的發(fā)生發(fā)展或預(yù)后的相關(guān)性以及目前能靶向ApoE的不同類型卒中的治療思路，有助于為卒中疾病的預(yù)防和精準(zhǔn)治療，以及降低其疾病負(fù)擔(dān)提供新的方向。

1 ApoE

ApoE是一種具有多態(tài)性的蛋白質(zhì)，通過降低人體低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）和極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein， VLDL）的密度，從而降低人體患動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）等血管疾病的發(fā)生概率。ApoE作為腦內(nèi)脂質(zhì)和膽固醇的轉(zhuǎn)運載體[10]，在脂蛋白的代謝和膽固醇的再分布中扮演重要角色，也是血脂水平的重要調(diào)節(jié)因子[11]。人類ApoE在外周由肝臟合成，在其他組織包括巨噬細(xì)胞、腎上腺和卵巢顆粒細(xì)胞也有合成能力，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)則由大腦局部合成，主要合成部位是星形膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元在特定的病理或生理條件下也能產(chǎn)生少許ApoE[12]。迄今為止，ApoE的產(chǎn)生部位及所帶來的臨床意義尚未被廣泛闡明，有待進(jìn)一步研究。

ApoE的結(jié)構(gòu)基因位點具有多態(tài)性，位于人類第19號染色體上，是由299個氨基酸組成的分子量為34 kDa的蛋白質(zhì)，含有3個等位基因（分別命名為E2、E3、E4），編碼3種蛋白質(zhì)亞型（ApoE2、ApoE3、ApoE4），形成6種遺傳表型（E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4），這種基因多態(tài)性影響了攜帶者不同的疾病風(fēng)險[13]。研究顯示[14]，E2、E3和E4等位基因在人類中以不同的頻率存在，分別為5%～10%、65%～70%和15%～20%，且分布具有年齡、種族和地區(qū)差異性。E3等位基因和E3/E3基因型在人群中比重較大，與正常血漿膽固醇水平有關(guān)，E2和E4與心腦血管疾病的血脂水平和脂蛋白分布的風(fēng)險增加有關(guān)，是AS和卒中的危險因素[15，16]。

ApoE主要功能是通過排出脂質(zhì)來降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，但在大腦的整體健康、免疫調(diào)節(jié)和阿爾茨海默?。╝lzheimer disease， AD）的發(fā)展中發(fā)揮著不可替代的作用。新近研究發(fā)現(xiàn)[17，18]，ApoE具有神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)修復(fù)及抗炎作用，在神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育及損傷后的修復(fù)過程中扮演著重要角色。由于這些結(jié)構(gòu)和功能的存在，使得ApoE長期以來一直是從心血管疾病到神經(jīng)退行性疾病的研究焦點[14，19，20]。

2 ApoE基因多態(tài)性與IS的相關(guān)性

IS常見的影響因素是AS，而低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）是形成AS的危險因素[21]。隨著LDL-C降低幅度的增加，心肌梗死、血運重建程序等事件的減少程度逐漸增加。然而，腦血管事件的減少似乎不受LDL-C降低幅度的影響，IS的發(fā)生與其降低的幅度也無類似的聯(lián)系[22]。

研究表明，ApoE基因多態(tài)性與IS的發(fā)生密切相關(guān)，認(rèn)為E4等位基因是IS的一個重要危險因素。Kim JS等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，E4等位基因是IS復(fù)發(fā)的一個重要指標(biāo)。一項對200例新確診的IS患者、165例缺血性冠心病患者和159名無腦血管疾病對照組的研究結(jié)果顯示[24]，IS或冠心病的發(fā)生與多數(shù)基因多態(tài)性無相關(guān)性，但E4等位基因在IS患者中的頻率高于健康對照組（P=0.02），結(jié)果支持了E4等位基因是該地區(qū)IS和缺血性冠心病的獨立危險因素。Rong X等[5]的研究表明，與非攜帶者相比，E4等位基因IS攜帶者血脂水平較高。E2等位基因IS攜帶者與E3/E3基因型患者對阿托伐他汀降脂效果明顯，但E4等位基因攜帶者對該種治療方法不敏感，可能的機(jī)理是E4等位基因攜帶者所表達(dá)的ApoE4蛋白與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor， LDLR）親和力較高，導(dǎo)致肝細(xì)胞表面的LDLR表達(dá)下調(diào)和LDL-C水平含量升高，而此類型患者采用依折麥布治療降脂效果明顯[9，25]。

有研究表明[26]，E2等位基因具有AS保護(hù)的作用。Ferrucci L等[27]的研究認(rèn)為E2等位基因也是IS的保護(hù)因素，而E4攜帶者在頸動脈疾病患者中出現(xiàn)動脈內(nèi)膜和中膜增厚增加，推測這可能是腦微循環(huán)中AS的指示，可產(chǎn)生彌漫性低灌注和慢性缺氧，最終引發(fā)IS以及神經(jīng)退行性改變。另外，有學(xué)者[28]發(fā)現(xiàn)E3等位基因也可能是IS的一種保護(hù)因素。一項有關(guān)160例IS組和非IS組基因型的研究分析顯示[29]，E3/E3、E3/E4基因型是IS的保護(hù)因素。在分析ApoE基因型與頸動脈硬化斑塊的關(guān)系時，該研究發(fā)現(xiàn)基因型E3/E4較E2/E3與頸動脈粥樣硬化斑塊更相關(guān)。此外，與E2和E3等位基因相比，E4等位基因攜帶者血漿總膽固醇（total cholesterol， TC）和LDL-C水平更高[30]，但由于E4等位基因可以增加腸道對膽固醇的吸收，使得肝臟膽固醇合成和LDLR活性下降，最終導(dǎo)致頸動脈內(nèi)膜和中膜增厚。另有研究表明[31]，E4等位基因與IS無關(guān)，該研究表示IS與AD有不同的臨床和影像學(xué)特征，不可能歸屬于同一性質(zhì)疾病，且E4等位基因已經(jīng)證實與AD相關(guān)[32]。但是，也有學(xué)者認(rèn)為ApoE等位基因與IS無關(guān)[33]。

絕大多數(shù)研究結(jié)果偏向于ApoE基因多態(tài)性是通過影響脂質(zhì)代謝過程進(jìn)而影響IS的發(fā)生和發(fā)展，但若要從遺傳學(xué)角度闡明ApoE關(guān)于IS的發(fā)病機(jī)理，還需要進(jìn)行更深一步的研究。雖然ApoE等位基因及基因型與血脂LDL-C、AS程度相關(guān)，可能通過影響頸動脈硬化斑塊而與IS相關(guān)，但是否與IS直接相關(guān)需要后期進(jìn)一步多因素綜合分析。

3 ApoE基因多態(tài)性與ICH的相關(guān)性

ICH是原發(fā)的、非外傷性的腦實質(zhì)內(nèi)出血，是最具致命性的卒中亞型[34]。在美國，ICH約占所有中風(fēng)的10%～15%，是所有急性腦血管病中預(yù)后最差的類型[35]。即使有最先進(jìn)的醫(yī)療護(hù)理和康復(fù)治療，超過50%的ICH病例可導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重殘疾[36]，所以降低ICH患者的發(fā)病率和死亡率仍然是公共衛(wèi)生的優(yōu)先事項。

研究發(fā)現(xiàn)ApoE的E2和E4等位基因均與腦葉區(qū)域發(fā)生ICH風(fēng)險增加相關(guān)[37]，且E4等位基因與非腦葉區(qū)域ICH相關(guān)[38，39]。Raffeld MR等[40]有關(guān)LDL介導(dǎo)ApoE相關(guān)的非腦葉ICH風(fēng)險研究表明，ApoE對ICH的影響可能是由于其對脂質(zhì)代謝的影響。此外，Sawyer RP等[41]的研究分析907例腦葉性ICH病例和2660例對照組的ApoE，發(fā)現(xiàn)E2和E4等位基因與腦葉區(qū)域發(fā)生ICH有關(guān)，腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy， CAA）風(fēng)險因素占主導(dǎo)地位，該研究還發(fā)現(xiàn)高血壓是其主要風(fēng)險因素，尤其是在少數(shù)民族中最為明顯。另一研究結(jié)果也證實了E2和E4等位基因是ICH的危險因素，但其亞組分析發(fā)現(xiàn)E2和E4等位基因僅在白種人中為危險因素，在亞洲人群中均未增加ICH發(fā)生率[42]。這種ApoE基因多態(tài)性對于不同種族ICH影響的差異是否與其家族遺傳、生活環(huán)境及生活習(xí)慣相關(guān)，目前尚無研究報道。

3.1 ApoE基因多態(tài)性與脂質(zhì)代謝相關(guān)ICH的關(guān)系

目前，ApoE影響ICH發(fā)病率的機(jī)制尚未明確闡明。一些學(xué)者[43，44]認(rèn)為E2和E4可引起脂質(zhì)代謝異常間接影響ICH的發(fā)生率。血漿膽固醇水平的變化中約有14%是由于ApoE基因的多態(tài)性造成的[45]，而脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)還依賴于許多共同存在的非遺傳環(huán)境危險因素（如飲食或遺傳變異的關(guān)聯(lián)），這些因素都可能對血漿脂質(zhì)水平產(chǎn)生影響。Ferreira CN等[43]分析了109例血脂異常者和107例血脂正常者的ApoE等位基因頻率，發(fā)現(xiàn)前者的血脂水平不受ApoE基因多態(tài)性的影響，而在血脂正常者中，E2等位基因與低血清TC、LDL-C水平有關(guān)，與Phuah CL等[44]對124例ICH患者的分析結(jié)果一致（E4等位基因攜帶者與非E4攜帶者相比，在ICH前24個月TC和LDL水平下降，在ICH前的6個月內(nèi)顯示兩者水平下降率增加）。此外，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高水平LDL-C[46]、TC濃度的增加[47]（當(dāng)血清TClt;160 mg/dl時與ICH風(fēng)險顯著增加有關(guān)且TC和ICH之間的反向關(guān)聯(lián)存在性別差異，僅在女性中顯著）與ICH風(fēng)險的降低相關(guān)。

ApoE等位基因在脂質(zhì)代謝方面似一把雙刃劍，在血脂水平方面具有積極作用，但其通過影響TC和LDL水平而提高ICH發(fā)病率則起了致病作用。他汀類藥物有抑制炎癥和保護(hù)血腦屏障的功效，可改善急性ICH患者的預(yù)后[48]。但對于有ICH史和高血壓控制不佳的老年患者，大劑量使用他汀類藥物可能增加ICH的風(fēng)險。因此，對于低TC、LDL-C水平和ICH高?；颊邞?yīng)謹(jǐn)慎使用他汀類藥物。

3.2 ApoE基因多態(tài)性與CAA相關(guān)ICH的關(guān)系" CAA是老年人和AD患者腦內(nèi)常見的病理特征[49]，表現(xiàn)為β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積在軟腦膜、皮質(zhì)小動脈和毛細(xì)血管壁。CAA可引起炎癥、纖維蛋白樣壞死、微動脈瘤、微出血和白質(zhì)損害等，是老年人ICH的重要原因[50]。Esiri M等[51]研究發(fā)現(xiàn)，224例受試者的CAA與皮層下組織損傷之間的關(guān)系主要取決于ApoE基因多態(tài)性，E4等位基因攜帶者的CAA測量值與皮層下小血管疾病之間呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)使人們注意到ApoE基因的重要性，它不僅是癡呆癥的主要危險因素，也是CAA相關(guān)的ICH的主要危險因素[52]。研究人員通過分析371例大腦4個腦區(qū)（額葉、頂葉、顳葉和枕葉）的實質(zhì)和腦膜CAA來檢測ApoE與CAA的關(guān)系，研究證實E4等位基因的遺傳強(qiáng)烈地增加了CAA的頻率[8，53]。其中，E4/E4基因型的個體在枕葉實質(zhì)和腦膜分別有81%和95%的重度CAA；相比之下，43%的E3/E4基因型的個體在枕葉實質(zhì)和腦膜有嚴(yán)重的CAA。在這些區(qū)域，E3/E3基因型的個體中更少發(fā)生嚴(yán)重的CAA。這些發(fā)現(xiàn)與病理和臨床觀察一致，即E4增加了每條血管中Aβ的含量[52]，與枕葉和腦膜CAA和CAA相關(guān)ICH的風(fēng)險增加有關(guān)。

E2等位基因攜帶者的ICH嚴(yán)重程度指標(biāo)（血腫大小、功能轉(zhuǎn)歸和死亡率）相較于CAA出血患者比例更高[54]，提示E2等位基因可能是CAA導(dǎo)致ICH的危險因素。與E3和E4相比，E2在外周與LDLR的親和力較低[55]，導(dǎo)致Ⅲ型高脂蛋白血癥的發(fā)生，從而損傷腦血管并導(dǎo)致CAA。E2等位基因不僅可以促進(jìn)Aβ在腦血管中的積聚[53]，最重要的是進(jìn)展為嚴(yán)重的CAA，引起含淀粉樣蛋白豐富的血管破裂并伴有導(dǎo)致ICH的血管病理改變[56]。由此可見，E2和E4等位基因均可以增加CAA和ICH的風(fēng)險。此外，E4是AD最強(qiáng)的遺傳危險因素[32]，但在AD中E2卻作為一種保護(hù)性因素[57]，可能是由于E2通過影響其他AD相關(guān)通路如ApoE脂質(zhì)化和炎癥來保護(hù)AD風(fēng)險。

最初的研究發(fā)現(xiàn)ApoE與淀粉樣蛋白-β肽的聚集和清除存在因果關(guān)系，但Serrano-Pozo A等[58]對ApoE發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識已從以淀粉樣蛋白-β肽為中心的機(jī)制擴(kuò)展到以小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)以及血腦屏障破壞為中心的機(jī)制。由于所有這些病理過程都可能導(dǎo)致ICH患者嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，因此該研究通過構(gòu)建表達(dá)人類ApoE等位基因的小鼠模型開發(fā)了幾種治療方法并取得了成功，其中包括提高或降低ApoE水平、增強(qiáng)其脂質(zhì)化作用、阻斷ApoE與淀粉樣蛋白-β肽之間的相互作用，以及將E4等位基因轉(zhuǎn)換為E3異構(gòu)體。

4 ApoE基因多態(tài)性與SAH的相關(guān)性

SAH主要是顱內(nèi)動脈瘤破裂后血液直接流入蛛網(wǎng)膜下腔所致的臨床疾病，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種災(zāi)難性出血事件，其死亡率極高，被估計約為50%[59]。其中，腦血管痙攣（cerebral vasospasm， CVS）和再出血是SAH后致殘和死亡的主要并發(fā)癥[60]。

大量研究證實ApoE基因多態(tài)性與SAH有相關(guān)性，但不局限于其發(fā)病率上，目前更多研究探討的是ApoE與SAH后預(yù)后的相關(guān)性。報道ApoE與SAH有關(guān)的前瞻性研究結(jié)果顯示[61]，E4等位基因是SAH后預(yù)后不良的危險因素。Gao J等[62]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)攜帶E4的小鼠在死亡率、神經(jīng)功能障礙和CVS方面都要高于攜帶E3等位基因的小鼠。阮健等[63]證實了上述結(jié)論，表明E4等位基因攜帶者更易發(fā)生CVS，但因CVS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，故ApoE如何影響SAH后CVS的途徑還不明確?？赡苁怯捎贓4等位基因清除自由基的能力下降，因此加重了血管內(nèi)皮的損傷或其加速了細(xì)胞內(nèi)Ca2+的超載和興奮性氨基酸釋放等機(jī)制影響SAH的病理過程，進(jìn)而加重CVS。張立等[7]還發(fā)現(xiàn)ApoE蛋白表達(dá)水平與血腦屏障破壞程度呈正相關(guān)，即ApoE蛋白表達(dá)水越高，SAH大鼠血腦屏障被破壞程度越重，表明腦組織損傷越重。

然而，SAH后再出血不如CVS熱點，ApoE基因多態(tài)性對再出血的影響很少受到關(guān)注。Yin C等[64]報告了185例自發(fā)性SAH患者，其中21例在住院期間再次出血，研究發(fā)現(xiàn)ApoE基因多態(tài)性與SAH后再出血無明顯相關(guān)性。該結(jié)果可能是由于SAH患者發(fā)病與治療間隔較短，在一定程度上阻礙了該研究獲得原發(fā)的和未干預(yù)的再出血信息。

體內(nèi)外實驗已證實轉(zhuǎn)入E3等位基因?qū)ι窠?jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用。在實驗小鼠的SAH模型中，已證明采用靜脈途徑給予的擬ApoE短肽治療可減輕CVS的嚴(yán)重程度，從而獲得了SAH后更好的預(yù)后，其機(jī)制可能是ApoE減少了谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性[62]。進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，ApoE是通過減少組胺的釋放從而減輕繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生，起到抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。

5總結(jié)與展望

ApoE基因多態(tài)性導(dǎo)致其有不同的等位基因、基因型和蛋白質(zhì)亞型，與不同類型卒中的發(fā)生發(fā)展或預(yù)后具有亞型依賴性：①在IS中，E4等位基因是IS的一個重要危險因素和復(fù)發(fā)指標(biāo)，而E2、E3等位基因和E3/E3、E3/E4基因型則是IS的保護(hù)因素；②在ICH中，E2和E4等位基因是腦葉區(qū)域ICH的危險因素，存在全基因組的顯著關(guān)聯(lián)性，且存在種族差異性；③在SAH中，E4等位基因作為SAH后預(yù)后不良的危險因素，更多是通過影響CVS的發(fā)生進(jìn)而影響SAH的預(yù)后，并且SAH的腦損傷程度與ApoE蛋白表達(dá)水平有關(guān)。

目前大多數(shù)靶向ApoE治療卒中的藥物仍處于實驗性階段，部分治療方法已經(jīng)在動物實驗中取得成功：①在IS中，E2等位基因IS攜帶者與E3/E3基因型患者對阿托伐他汀降脂效果明顯，而E4等位基因攜帶者采用依折麥布治療降脂效果明顯；②在ICH中，臨床上可以通過E4位基因來預(yù)測ICH的發(fā)生風(fēng)險，部分治療方法已在小鼠模型中取得成功，其中包括提高或降低ApoE水平、增強(qiáng)其脂化作用、阻斷ApoE-Aβ的相互作用和將E4等位基因轉(zhuǎn)換為E3異構(gòu)體等；③在小鼠SAH模型中，已證實通過靜脈途徑給予擬ApoE短肽治療可減輕CVS的嚴(yán)重程度，改善SAH的預(yù)后。

研究ApoE與不同類型卒中的關(guān)系及其作用機(jī)制將有助于臨床精準(zhǔn)診治卒中疾病，目前ApoE基因多態(tài)性與不同類型卒中的分子機(jī)制仍不全面，多數(shù)研究者探討方向集中在ApoE通過脂質(zhì)代謝間接影響卒中，且部分研究結(jié)果還未達(dá)到全基因組的顯著性閾值。此外，ApoE的合成部位所帶來的臨床意義以及其基因多態(tài)性對于不同種族ICH影響的差異是否與家族遺傳和外界因素相關(guān)也鮮有研究報道。另外，大多數(shù)的研究還局限在動物實驗階段，如何將動物實驗結(jié)論應(yīng)用到臨床實際也是一大難題。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，對ApoE生物學(xué)特性的深入研究以及再明確ApoE基因多態(tài)性與不同類型卒中在分子機(jī)制上的聯(lián)系，將會推動以ApoE為靶點的基因型檢測和藥物開發(fā)，將有助于不同卒中亞型的預(yù)防和治療，以求降低卒中的發(fā)病率、死亡率和疾病負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Phuah CL，Chen Y，Strain JF，et al.Association of Data-Driven White Matter Hyperintensity Spatial Signatures With Distinct Cerebral Small Vessel Disease Etiologies[J].Neurology，2022，99（23）：e2535-e2547.

[2]Wang YJ，Li ZX，Gu HQ，et al.China Stroke Statistics： an update on the 2019 report from the National Center for Healthcare Quality Management in Neurological Diseases， China National Clinical Research Center for Neurological Diseases， the Chinese Stroke Association， National Center for Chronic and Non-communicable Disease Control and Prevention， Chinese Center for Disease Control and Prevention and Institute for Global Neuroscience and Stroke Collaborations[J].Stroke Vasc Neurol，2022，7（5）：415-450.

[3]Xu W，Huang J，Yu Q，et al.A systematic review of the status and methodological considerations for estimating risk of first ever stroke in the general population[J].Neurol Sci，2021，42（6）：2235-2247.

[4]GBD 2019 Stroke Collaborators.Global， regional， and national burden of stroke and its risk factors， 1990-2019： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019[J].Lancet Neurol，2021，20（10）：795-820.

[5]Rong X，Chen J，Pan D，et al.Association between Apolipoprotein E genotype and functional outcome in acute ischemic stroke[J].Aging （Albany NY），2023，15（1）：108-118.

[6]Hostettler IC，Seiffge D，Wong A，et al.APOE and Cerebral Small Vessel Disease Markers in Patients With Intracerebral Hemorrhage[J].Neurology，2022，99（12）：e1290-e1298.

[7]張立，王托弟，黃旌，等.蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦組織載脂蛋白E的表達(dá)升高[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2022，17（3）：152-154.

[8]Rannikm?e K，Kalaria RN，Greenberg SM，et al.APOE associations with severe CAA-associated vasculopathic changes： collaborative meta-analysis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2014，85（3）：300-305.

[9]Bi Q，Zhou X，Lu Y，et al.Polymorphisms of the apolipoprotein E gene affect response to atorvastatin therapy in acute ischemic stroke[J].Front Cardiovasc Med，2022，9：1024014.

[10]Kloske CM，Barnum CJ，Batista AF，et al.APOE and immunity： Research highlights[J].Alzheimers Dement，2023，19（6）：2677-2696.

[11]Nakamura T，Kawarabayashi T，Ueda T，et al.Plasma ApoE4 Levels Are Lower than ApoE2 and ApoE3 Levels， and Not Associated with Plasma Aβ40/42 Ratio as a Biomarker of Amyloid-β Amyloidosis in Alzheimer's Disease[J].J Alzheimers Dis，2023，93（1）：333-348.

[12]Tréguier Y，Bull-Maurer A，Roingeard P.Apolipoprotein E， a Crucial Cellular Protein in the Lifecycle of Hepatitis Viruses[J].Int J Mol Sci，2022，23（7）：3676.

[13]Mahley RW，Rall SC Jr.Apolipoprotein E： far more than a lipid transport protein[J].Annu Rev Genomics Hum Genet，2000，1：507-537.

[14]Fernández-Calle R，Konings SC，F(xiàn)ronti?án-Rubio J，et al.APOE in the bullseye of neurodegenerative diseases： impact of the APOE genotype in Alzheimer's disease pathology and brain diseases[J].Mol Neurodegener，2022，17（1）：62.

[15]孔詠梅，郭醫(yī)杰，王美蓉，等.ApoE基因多態(tài)性與腦梗死認(rèn)知障礙及復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2021，18（3）：178-181.

[16]杜艷梅，田展松，李紅，等.ApoE基因多態(tài)性、Hcy與2型糖尿病患者發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的相關(guān)性研究[J].空軍軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2023，44（8）：717-720.

[17]Wen B，Dang YY，Wu SH，et al.Antiatherosclerotic effect of dehydrocorydaline on ApoE-/- mice： inhibition of macrophage inflammation[J].Acta Pharmacol Sin，2022，43（6）：1408-1418.

[18]de Leeuw SM，Kirschner AWT，Lindner K，et al.APOE2， E3， and E4 differentially modulate cellular homeostasis， cholesterol metabolism， and inflammatory response in isogenic iPSC-derived astrocytes[J].Stem Cell Reports，2022，17（1）：110-126.

[19]Liu K，Chen B，Zeng F，et al.ApoE/NOS3 Knockout Mice as a Novel Cardiovascular Disease Model of Hypertension and Atherosclerosis[J].Genes （Basel），2022，13（11）：1998.

[20]Marais AD.Apolipoprotein E in lipoprotein metabolism， health and cardiovascular disease[J].Pathology，2019，51（2）：165-176.

[21]Hoogeveen RC，Ballantyne CM.Residual Cardiovascular Risk at Low LDL： Remnants， Lipoprotein（a）， and Inflammation[J].Clin Chem，2021，67（1）：143-153.

[22]Navarese EP，Robinson JG，Kowalewski M，et al.Association Between Baseline LDL-C Level and Total and Cardiovascular Mortality After LDL-C Lowering： A Systematic Review and Meta-analysis [J].JAMA，2018，319（15）：1566-1579.

[23]Kim JS，Han SR，Chung SW，et al.The apolipoprotein E epsilon4 haplotype is an important predictor for recurrence in ischemic cerebrovascular disease[J].J Neurol Sci，2003，206（1）：31-37.

[24]Konialis C，Spengos K，Iliopoulos P，et al.The APOE E4 Allele Confers Increased Risk of Ischemic Stroke Among Greek Carriers[J].Adv Clin Exp Med，2016，25（3）：471-478.

[25]王輝.ApoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的相關(guān)性研究[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2019.

[26]Marais AD.Apolipoprotein E and Atherosclerosis[J].Curr Atheroscler Rep，2021，23（7）：34.

[27]Ferrucci L，Guralnik JM，Pahor M，et al.Apolipoprotein E epsilon 2 allele and risk of stroke in the older population[J].Stroke，1997，28（12）：2410-2416.

[28]張波，張卓伯，劉洪，等.載脂蛋白E基因多態(tài)性與腦梗塞的關(guān)聯(lián)研究[J].華西醫(yī)學(xué)，2006（1）：90-91.

[29]陸小林，林志偉，陳麗芳，等.ApoE基因多態(tài)性與動脈粥樣硬化性腦梗死的相關(guān)性研究[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2018，21（22）：2463-2469.

[30]Granér M，Kahri J，Varpula M，et al.Apolipoprotein E polymorphism is associated with both carotid and coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2008，18（4）：271-277.

[31]Khan TA，Shah T，Prieto D，et al.Apolipoprotein E genotype， cardiovascular biomarkers and risk of stroke： systematic review and meta-analysis of 14，015 stroke cases and pooled analysis of primary biomarker data from up to 60，883 individuals[J].Int J Epidemiol，2013，42（2）：475-492.

[32]Patrick RP.Role of phosphatidylcholine-DHA in preventing APOE4-associated Alzheimer's disease[J].FASEB J，2019，33（2）：1554-1564.

[33]周君，于富敏，李曉霞.載脂蛋白E基因多態(tài)性與腦梗死的關(guān)系[J].中國腦血管病雜志，2006（6）：263-266.

[34]Sheth KN.Spontaneous Intracerebral Hemorrhage[J].N Engl J Med，2022，387（17）：1589-1596.

[35]Tsao CW，Aday AW，Almarzooq ZI，et al.Heart Disease and Stroke Statistics-2022 Update： A Report From the American Heart Association[J].Circulation，2022，145（8）：e153-e639.

[36]Broderick J，Connolly S，F(xiàn)eldmann E，et al.Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults： 2007 update： a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council， High Blood Pressure Research Council， and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group[J].Stroke，2007，38（6）：2001-2023.

[37]Peck G，Smeeth L，Whittaker J，et al.The genetics of primary haemorrhagic stroke， subarachnoid haemorrhage and ruptured intracranial aneurysms in adults[J].PLoS One，2008，3（11）：e3691.

[38]Devan WJ，F(xiàn)alcone GJ，Anderson CD，et al.Heritability estimates identify a substantial genetic contribution to risk and outcome of intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2013，44（6）：1578-1583.

[39]Brouwers HB，Biffi A，Ayres AM，et al.Apolipoprotein E genotype predicts hematoma expansion in lobar intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2012，43（6）：1490-1495.

[40]Raffeld MR，Biffi A，Battey TW，et al.APOE ε4 and lipid levels affect risk of recurrent nonlobar intracerebral hemorrhage[J].Neurology，2015，85（4）：349-356.

[41]Sawyer RP，Sekar P，Osborne J，et al.Racial/ethnic variation of APOE alleles for lobar intracerebral hemorrhage[J].Neurology，2018，91（5）：e410-e420.

[42]Nie H，Hu Y，Liu N，et al.Apolipoprotein E Gene Polymorphisms Are Risk Factors for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage： A Systematic Review and Meta-analysis[J].Curr Med Sci，2019，39（1）：111-117.

[43]Ferreira CN，Carvalho MG，F(xiàn)ernandes AP，et al.Comparative study of apolipoprotein-E polymorphism and plasma lipid levels in dyslipidemic and asymptomatic subjects， and their implication in cardio/cerebro-vascular disorders[J].Neurochem Int，2010，56（1）：177-182.

[44]Phuah CL，Raffeld MR，Ayres AM，et al.APOE polymorphisms influence longitudinal lipid trends preceding intracerebral hemorrhage[J].Neurol Genet，2016，2（4）：e81.

[45]Nunes VS，da Silva Ferreira G，Quint?o ECR.Cholesterol metabolism in aging simultaneously altered in liver and nervous system[J].Aging （Albany NY），2022，14（3）：1549-1561.

[46]Wang X，Dong Y，Qi X，et al.Cholesterol levels and risk of hemorrhagic stroke： a systematic review and meta-analysis[J].Stroke，2013，44（7）：1833-1839.

[47]Suzuki K，Izumi M，Sakamoto T，et al.Blood pressure and total cholesterol level are critical risks especially for hemorrhagic stroke in Akita， Japan[J].Cerebrovasc Dis，2011，31（1）：100-106.

[48]Yu Z，Zhang L，Zhang G，et al.Lipids， Apolipoproteins， Statins， and Intracerebral Hemorrhage： A Mendelian Randomization Study[J].Ann Neurol，2022，92（3）：390-399.

[49]Charidimou A，Boulouis G，F(xiàn)rosch MP，et al.The Boston criteria version 2.0 for cerebral amyloid angiopathy： a multicentre， retrospective， MRI-neuropathology diagnostic accuracy study[J].Lancet Neurol，2022，21（8）：714-725.

[50]Pasi M，Sugita L，Xiong L，et al.Association of Cerebral Small Vessel Disease and Cognitive Decline After Intracerebral Hemorrhage[J].Neurology，2021，96（2）：e182-e192.

[51]Esiri M，Chance S，Joachim C，et al.Cerebral amyloid angiopathy， subcortical white matter disease and dementia： literature review and study in OPTIMA[J].Brain Pathol，2015，25（1）：51-62.

[52]Koutsodendris N，Nelson MR，Rao A，et al.Apolipoprotein E and Alzheimer's Disease： Findings， Hypotheses， and Potential Mechanisms[J].Annu Rev Pathol，2022，17：73-99.

[53]Nelson PT，Pious NM，Jicha GA，et al.APOE-ε2 and APOE-ε4 correlate with increased amyloid accumulation in cerebral vasculature[J].J Neuropathol Exp Neurol，2013，72（7）：708-715.

[54]Charidimou A，Zonneveld HI，Shams S，et al.APOE and cortical superficial siderosis in CAA： Meta-analysis and potential mechanisms[J].Neurology，2019，93（4）：e358-e371.

[55]Weisgraber KH，Innerarity TL，Mahley RW.Abnormal lipoprotein receptor-binding activity of the human E apoprotein due to cysteine-arginine interchange at a single site[J].J Biol Chem，1982，257（5）：2518-2521.

[56]Ye X，Jia Y，Song G，et al.Apolipoprotein E ε2 is Associated with the White Matter Hyperintensity Multispot Pattern in Spontaneous Intracerebral Hemorrhage[J].Transl Stroke Res，2024，15（1）：101-109.

[57]Li Z，Shue F，Zhao N，et al.APOE2： protective mechanism and therapeutic implications for Alzheimer's disease[J].Mol Neurodegener，2020，15（1）：63.

[58]Serrano-Pozo A，Das S，Hyman BT.APOE and Alzheimer's disease： advances in genetics， pathophysiology， and therapeutic approaches[J].Lancet Neurol，2021，20（1）：68-80.

[59]Muhammad S，H?nggi D.Inflammation and Anti-Inflammatory Targets after Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage[J].Int J Mol Sci，2021，22（14）：7355.

[60]Romenskaya T，Longhitano Y，Piccolella F，et al.Cerebral Vasospasm： Practical Review of Diagnosis and Management[J].Rev Recent Clin Trials，2023，18（1）：12-18.

[61]Niskakangas T，Ohman J，Niemel? M，et al.Association of apolipoprotein E polymorphism with outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage： a preliminary study[J].Stroke，2001，32（5）：1181-1184.

[62]Gao J，Wang H，Sheng H，et al.A novel apoE-derived therapeutic reduces vasospasm and improves outcome in a murine model of subarachnoid hemorrhage[J].Neurocrit Care，2006，4（1）：25-31.

[63]阮健，謝延風(fēng)，孫曉川，等.載脂蛋白E基因型多態(tài)性與SAH后血管痙攣的相關(guān)研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，35（1）：79-83.

[64]Yin C，Ruan J，Jiang L，et al.The relationship between rebleeding after spontaneous SAH and APOE polymorphisms in a Chinese population[J].Int J Neurosci，2012，122（8）：472-476.

收稿日期：2023-09-19；修回日期：2023-11-03

編輯/王萌