【摘 要】 近年來，腸道菌群已被認(rèn)為是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展中的重要環(huán)境因素。眾多研究表明，腸道菌群失調(diào)可能對腸道穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生直接的致病作用，觸發(fā)宿主的先天免疫系統(tǒng)，激活“腸-關(guān)節(jié)軸”，從而加劇類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。中藥因其獨(dú)特優(yōu)勢在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方面發(fā)揮重要作用，利用中醫(yī)藥干預(yù)或調(diào)節(jié)腸道菌群可能為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供一種新的治療或預(yù)防方法。通過對腸道菌群、單味中藥及復(fù)方、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之間的關(guān)系，以及中藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；腸道菌群；腸-關(guān)節(jié)軸；中藥；研究進(jìn)展；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關(guān)節(jié)破壞、滑膜炎和血管翳形成為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。RA的病因尚不清楚，非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等可緩解癥狀，但無法完全治愈，且存在不良反應(yīng)和沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。因此，尋找更安全實(shí)惠的有效藥物是治療RA的迫切需求。

人體腸道內(nèi)定居著以細(xì)菌為主的龐大微生物群，菌群平衡對人體健康至關(guān)重要。許多研究表明，RA患者較正常人腸道菌群的豐富度和多樣性降低，普氏菌屬明顯增加，且可能伴隨條件致病菌增多和有益菌減少［2-4］。此外，腸道菌群介導(dǎo)的腸道屏障損傷也是誘發(fā)RA的重要因素［5］。RA與菌群的關(guān)系受年齡、飲食、地理等多因素影響，仍需進(jìn)一步深入研究。

脾是影響痹病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，而胃腸道被認(rèn)為是體內(nèi)最大的免疫器官，腸道菌群對機(jī)體有著營養(yǎng)代謝、免疫屏障等功能，菌群的平衡、失調(diào)與脾胃學(xué)說在生理功能、病理表現(xiàn)上十分相似。有學(xué)者認(rèn)為，腸道菌群平衡是脾發(fā)揮生理功能的重要前提，而菌群失調(diào)與脾胃運(yùn)化失?；橐蚬?［6］。研究表明，具有健脾功效的中藥可通過促進(jìn)腸上皮細(xì)胞緊密連接，修復(fù)腸黏膜損傷，調(diào)節(jié)腸道免疫［7］。腸道菌群與脾胃的密切關(guān)系也為研究中藥干預(yù)RA的作用機(jī)制提供了新的視角。

1 腸道菌群在RA發(fā)病機(jī)制中的作用

腸道菌群被認(rèn)為是機(jī)體的“第二大腦”，其種類繁多，主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、疣微菌門、變形菌門、放線菌門等，其中厚壁菌門和擬桿菌門占90%以上，共同參與人體營養(yǎng)、代謝、免疫等多種生理活動［8-10］。越來越多的研究認(rèn)識到腸道菌群在RA發(fā)病機(jī)制中的重要性。腸道菌群失衡影響RA的發(fā)生、發(fā)展，通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化或炎癥介質(zhì)表達(dá)，破壞黏膜屏障，增加腸道通透性等影響機(jī)體免疫功能［11］。故調(diào)節(jié)腸道菌群平衡對治療和預(yù)防RA有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的黏膜免疫和關(guān)節(jié)免疫之間可能存在密切聯(lián)系［12］。腸道菌群可以通過Toll樣受體2（TLR2）或形成生物膜經(jīng)Toll樣受體（TLR）識別激活輔助性T細(xì)胞17（Th17）參與自身免疫，改變Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的平衡［13］。分節(jié)絲狀菌通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞發(fā)育和Th17活化，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-17等分泌，促進(jìn)破骨細(xì)胞的增加，進(jìn)而導(dǎo)致RA炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)破壞［14］。短鏈脂肪酸（SCFAs）作為腸道菌群的衍生物，被認(rèn)為是腸道微生物組和免疫系統(tǒng)之間交流的介質(zhì)，能夠調(diào)節(jié)局部炎癥以及全身自身免疫反應(yīng)。SCFAs中特別是丁酸鹽，通過增加緊密連接（TJs）成分緊密連接蛋白-1（ZO-1）、緊密連接蛋白-2（ZO-2）表達(dá)增強(qiáng)腸道屏障功能，具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能［15］。

梭狀芽胞桿菌能夠通過產(chǎn)生丁酸鹽，介導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞增生和黏蛋白合成，從而維持腸黏膜屏障完整性［16］。產(chǎn)氣菌可能通過降低ZO-1、occludin的表達(dá)增加腸道通透性，繼而影響IL-17A在腸上皮的生成，從而導(dǎo)致疾病加重［17］。

2 中醫(yī)藥通過干預(yù)腸道菌群治療RA的研究進(jìn)展

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，而歷代醫(yī)家對治療痹證有著豐富獨(dú)到的見解和經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痹證屬本虛標(biāo)實(shí)，先天稟賦不足，正氣虧虛，外感風(fēng)寒濕熱之邪，痹阻于肌肉、骨節(jié)、經(jīng)絡(luò)之間，使氣血運(yùn)行不暢而為痹?！端貑枴け哉撈分兄赋觯骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！睆堉倬瓣P(guān)于濕病、歷節(jié)病的論述開痹證辨證論治之先河，以《黃帝內(nèi)經(jīng)》理論為基礎(chǔ)，治療強(qiáng)調(diào)祛風(fēng)散寒除濕，同時要注重顧護(hù)正氣。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“無濕不成痹”，濕邪重濁黏滯是RA發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一；而脾虛是痹病的發(fā)病基礎(chǔ)，脾虛易致濕、痰、瘀，影響RA發(fā)生、發(fā)展。濕邪困阻脾胃，脾胃運(yùn)化失常，腸道菌群失調(diào)，濕濁留滯，痹阻關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，最終導(dǎo)致RA。因此，RA治療當(dāng)以健運(yùn)脾胃為法，調(diào)節(jié)腸道菌群從而發(fā)揮作用。

近年來，通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA得到關(guān)注，而中醫(yī)藥在治療RA方面優(yōu)勢顯著。從中醫(yī)整體觀出發(fā)思考，腸道菌群與人是共生共存的關(guān)系。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)陰陽失衡會導(dǎo)致疾病發(fā)生。腸道菌群中有益菌、有害菌的失衡，相當(dāng)于“正氣”與“邪氣”的平衡關(guān)系被打破，導(dǎo)致疾病的發(fā)生，這為從腸道菌群調(diào)節(jié)的角度思考中藥治療RA奠定了理論基礎(chǔ)［18］。中醫(yī)藥與腸道菌群關(guān)系密切，采用中藥治療RA可有效減輕癥狀，緩解病情，提高患者生活質(zhì)量。中藥和腸道菌群是雙向作用的，即當(dāng)中藥進(jìn)入人體腸道后，在菌群的作用下，藥物的許多成分被吸收從而發(fā)揮作用；另一方面，中藥可保護(hù)腸黏膜屏障功能，通過促進(jìn)益生菌增加并抑制有害菌調(diào)節(jié)菌群間平衡［19-20］。臨床中，中藥治療RA占據(jù)著重要地位，單味中藥、復(fù)方方劑得到廣泛應(yīng)用，療效顯著。

2.1 單味中藥及其活性成分

2.1.1 雷公藤 雷公藤（TW）屬衛(wèi)茅科木質(zhì)藤本植物，是目前治療RA的常用中藥。雷公藤性寒，味苦、辛，具有祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)、消腫止痛等功效［21］，用于多種自身免疫性疾病，臨床療效顯著。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤具有抗炎、免疫抑制等作用。雷公藤多苷含多種二萜內(nèi)酯、生物堿和三萜類成分及少量的糖苷成分，是從雷公藤中提取的有效成分。有研究表明，雷公藤多苷片對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠具有較好的治療效果，能夠提高腸道菌群的多樣性，增加厚壁菌門豐度，降低擬桿菌門豐度，并通過調(diào)節(jié)參與炎癥反應(yīng)的布勞特菌屬、大腸埃希菌-志賀菌屬、Lachnoclostridium、普雷沃菌屬豐度，促進(jìn)菌群穩(wěn)態(tài)恢復(fù)，從而達(dá)到治療RA的作用［22］。CHIANG等［23］發(fā)現(xiàn)，RA患者經(jīng)雷公藤多苷治療后，腸道霍爾德曼氏菌和擬桿菌數(shù)量顯著減少，這顯示了雷公藤多苷調(diào)節(jié)宿主微生物群的作用。此外，亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，雷公藤及其單體可以通過抑制TLR4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路的過度活化，進(jìn)而調(diào)節(jié)下游炎癥因子水平，改善結(jié)腸黏膜環(huán)境［24］。吳昊等［25］發(fā)現(xiàn)，雷公藤可能通過改善腸道菌群組成調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的腸道菌群紊亂，經(jīng)治療后其腸道菌群的恢復(fù)速度加快，且多樣性明顯提高，門水平上主要表現(xiàn)為擬桿菌門比例降低，硬壁菌門升高；屬水平上主要表現(xiàn)為毛螺菌和擬桿菌屬減少。

2.1.2 白芍 白芍（PRA）系毛茛科植物芍藥的干燥根，具有抗炎止痛、免疫調(diào)節(jié)、保肝等作用［26］。芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷等成分統(tǒng)稱為白芍總苷，被認(rèn)為是白芍的主要有效成分。研究表明，經(jīng)白芍總苷干預(yù)治療后，糞球菌屬Coprococcus相對豐度升高，而該菌屬影響關(guān)節(jié)炎、自身免疫性及炎癥性疾病，這表明其可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［27-28］。一項(xiàng)針對1209例活動性RA患者的系統(tǒng)評價結(jié)果表明，白芍總苷與改善病情抗風(fēng)濕藥聯(lián)用可以提高RA患者ACR 20/50/70，且不良反應(yīng)較少［29］。白芍總苷長期給藥干預(yù)后，CIA大鼠腸道菌群失調(diào)和功能改變得到部分修復(fù)，瘤胃球菌科UCG-014、顫桿菌克屬和副擬桿菌屬等有益共生菌的相對豐度顯著增加，CIA大鼠腸道微生態(tài)環(huán)境改善［30］。研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷給藥CIA大鼠后，其主要成分芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷廣泛分布于腸組織和腎，結(jié)合白芍總苷對腸黏膜免疫的影響，學(xué)者認(rèn)為腸道組織可能是白芍總苷治療RA的有效部位和靶點(diǎn)［31］。在臨床應(yīng)用中，部分患者服用白芍總苷可出現(xiàn)輕度腹痛、軟便等不良反應(yīng)，這可能與其在體內(nèi)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和代謝的過程中影響腸道菌群相關(guān)。

2.1.3 青風(fēng)藤 青風(fēng)藤（CaulisSinomenii）系防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖，在《本草綱目》中記載有：“風(fēng)濕流注，歷節(jié)鶴膝，麻痹瘙癢，損傷瘡腫。”青風(fēng)藤主要化學(xué)成分包括生物堿、揮發(fā)油、脂、甾體、酚類等，其中生物堿類是研究熱點(diǎn)。以青藤堿為代表的生物堿是青風(fēng)藤有效成分含量最高、活性最強(qiáng)的化合物，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等功效［32］，且毒性低，臨床療效好。曹知勇等［33］研究發(fā)現(xiàn)，青風(fēng)藤總生物堿可以有效減輕RA關(guān)節(jié)腫脹，緩解炎性癥狀。鄧衛(wèi)平等［34］發(fā)現(xiàn)，口服青藤堿緩釋膠囊可能降低Th17及致炎因子IL-8、IL-17對腸黏膜組織破壞，提高IL-35對腸黏膜的保護(hù)作用；糞菌移植療法可重建腸道菌群，保護(hù)腸黏膜。兩者聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高炎癥性腸病的臨床療效。有研究采用抗生素治療和糞菌移植療法證實(shí)青藤堿的保護(hù)作用是由腸道微生物群調(diào)節(jié)的［35］。青藤堿可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群，特別是提高乳酸桿菌豐度，顯著緩解CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀。青藤堿顯著豐富了腸道微生物群衍生的色氨酸代謝物，為CIA大鼠補(bǔ)充色氨酸代謝物，可以通過AhR激活減少相關(guān)炎癥和免疫反應(yīng)。此外，研究還表明，青藤堿介導(dǎo)的副干酪乳桿菌和干酪乳桿菌的富集通過調(diào)節(jié)色氨酸代謝緩解CIA癥狀［35］。正清風(fēng)痛寧是含有青藤堿的常見中成藥，臨床治療RA療效顯著［36］。然而，目前有關(guān)青風(fēng)藤及青藤堿通過腸道菌群作用治療RA的機(jī)制研究較少，需要進(jìn)一步深入挖掘探索。

2.2 中藥復(fù)方

2.2.1 烏頭湯 《金匱要略》記載：“病歷節(jié)不可屈伸，疼痛，烏頭湯主之。”烏頭湯主要由麻黃、芍藥、黃芪、炙甘草、川烏組成，具有溫經(jīng)散寒、除濕止痛的功效［37］。研究通過16S rRNA測序及代謝組學(xué)分析表明，烏頭湯干預(yù)可調(diào)節(jié)佐劑誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（AIA）大鼠腸道中的擬桿菌屬、普雷沃菌屬、阿克曼氏菌屬及其伴生的乙酸、丁酸、膽酸和吲哚丙酸，逆轉(zhuǎn)SCFAs、膽汁酸、色氨酸代謝產(chǎn)物和氨基酸等菌源代謝產(chǎn)物的異常變化［38］。研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)康（烏頭湯的改良經(jīng)驗(yàn)方，由黃芪10 g、甘草6 g、白芍12 g、附子10 g和延胡索10 g組成）通過調(diào)控腸道菌群，顯著緩解關(guān)節(jié)炎大鼠的癥狀，預(yù)防骨侵蝕，療效與甲氨蝶呤相當(dāng)，但不良反應(yīng)少于甲氨蝶呤和烏頭湯。其逆轉(zhuǎn)腸道菌群的失衡可能與抑制促炎細(xì)胞因子和骨保護(hù)機(jī)制密切相關(guān)［39］。

2.2.2 其他 清熱活血方可正向調(diào)節(jié)腸道菌群豐度，改善CIA大鼠菌群豐度和物種均勻度，促使菌群平衡恢復(fù)，調(diào)節(jié)Th17/Treg失衡狀態(tài)［40］。運(yùn)脾解毒通絡(luò)祛濕方可使Lactobacillus豐度降低，Lachnospiraceae_NK4A136_group等有益菌豐度增加，這兩種菌屬與CIA疾病活動性高度關(guān)聯(lián)，能夠有效調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能紊亂，恢復(fù)腸道生物多樣性，減輕CIA小鼠炎癥［41］。經(jīng)歷節(jié)膠囊治療后，CIA小鼠腸道菌群多樣性提高，菌群均勻性得到改善，可抑制腸道鏈球菌屬，促進(jìn)雙歧桿菌屬的生長［42］。當(dāng)歸拈痛湯治療風(fēng)濕熱痹療效明顯，擬桿菌屬相對豐度顯著降低，乳酸桿菌屬、雷沃氏菌屬、擬普雷沃氏菌屬相對豐度顯著升高，提示其可能通過改善AIA大鼠菌群結(jié)構(gòu)，改善厚壁菌門與擬桿菌門的比值，提升有益菌的數(shù)量，從而抑制關(guān)節(jié)炎進(jìn)展［43］?；?6S rRNA技術(shù)分析金烏健骨膠囊對CIA模型大鼠腸道菌群的影響表明，與模型組比較，金烏健骨膠囊組的毛螺菌屬_NK4A136_group的相對豐度增高，普雷沃菌屬和螺旋桿菌屬的相對豐度降低，表明金烏健骨膠囊可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成達(dá)到治療RA的作用［44］。

3 小結(jié)與展望

越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群與人體健康息息相關(guān)，通過多種途徑影響著機(jī)體免疫，在包括RA在內(nèi)的多種自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。中醫(yī)藥與腸道菌群的關(guān)系也是目前的研究熱點(diǎn)，隨著生物技術(shù)和藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步，運(yùn)用中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群可能成為治療RA更安全有效的新方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。運(yùn)用中藥干預(yù)調(diào)整腸道微生態(tài)能夠有效緩解和治療RA。然而，目前對于中藥調(diào)控腸道菌群的研究大多為菌群多樣性差異以及結(jié)構(gòu)組成變化分析，中藥同時對菌群和RA作用的研究較少，動物實(shí)驗(yàn)居多，不良反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)不足，需要更多的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行補(bǔ)充。中藥及復(fù)方的組分及作用機(jī)制復(fù)雜，目前多成分與腸道菌群的藥物相互作用研究有限。因此，未來仍需要深入系統(tǒng)地研究，從而加速中醫(yī)藥在RA治療和緩解中的臨床應(yīng)用。

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收稿日期：2024-01-25；修回日期：2024-03-06