【摘 要】 近年來，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率逐年增高，但目前現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)治療骨關(guān)節(jié)炎仍然十分局限。?；切苋パ跄懰崾且环N天然存在的親水性膽汁酸，具有兩親性、生物利用率高、高效低毒的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明，牛磺熊去氧膽酸具有緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、抗炎、抗凋亡、降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇、增加膜流動(dòng)性等作用，能改善軟骨退化，延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。?；切苋パ跄懰嵊型麑砜梢宰鳛橐环N有效或聯(lián)合治療的潛力藥物，但其治療骨關(guān)節(jié)炎的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；牛磺熊去氧膽酸；軟骨細(xì)胞；作用機(jī)制

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種復(fù)雜的全關(guān)節(jié)破壞性、退行性、進(jìn)展性疾病，屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，以關(guān)節(jié)畸形腫脹、疼痛、晨僵等為臨床特征，使患者活動(dòng)受限，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，也導(dǎo)致社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日漸加重［1-2］。OA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要有過度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)、軟骨細(xì)胞凋亡、異常炎癥反應(yīng)等［3］。此外，在OA病程中，脂質(zhì)代謝失衡也起到不可替代的作用，在軟骨的滑液和軟骨細(xì)胞中積聚過量的脂肪和膽固醇，可減少膜的流動(dòng)性和局灶性粘連，從而促進(jìn)OA的發(fā)病進(jìn)展［4］。

?；切苋パ跄懰幔═UDCA）是傳統(tǒng)中藥熊膽汁的天然產(chǎn)物和基本成分，目前臨床上通常用于治療某些慢性膽汁淤積綜合征［5］。同時(shí)，TUDCA是公認(rèn)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激緩解劑，可抑制體內(nèi)和體外的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，從而減少細(xì)胞凋

亡［6］，治療非肝膽性疾病的療效也被證實(shí)，可廣泛運(yùn)用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)疾?。ㄈ绶逝?、糖尿病及神經(jīng)退行性疾病等），具有良好的療效［7］。此外，TUDCA還具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、保護(hù)細(xì)胞免受凋亡、抗炎、降低軟骨細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平、增加軟骨細(xì)胞的膜流動(dòng)性等作用［4，8］。因此，本文通過總結(jié)TUDCA治療OA的研究數(shù)據(jù)，為后續(xù)進(jìn)一步探究TUDCA通過改善OA軟骨細(xì)胞生存環(huán)境，發(fā)揮軟骨保護(hù)作用提供科學(xué)依據(jù)。

1 TUDCA的合成及藥理研究

TUDCA是膽汁酸家族中的一員，是一種由熊去氧膽酸（UDCA）的羧基與?；撬岬陌被g縮水結(jié)合而成的膽汁酸，因其兩親性（疏水結(jié)構(gòu)及親水結(jié)構(gòu)）、生物利用率更高、高效低毒，且可通過血腦屏障等特點(diǎn)，成為治療肝膽疾病的新代表藥物［9］。TUDCA已被證實(shí)具有保肝利膽、降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、抗炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)膽固醇代謝等多種藥理活性，具有“化學(xué)伴侶”的作用，臨床上廣泛應(yīng)用于肝膽疾病及其他多種非肝膽疾病的治療［10-12］。

2 TUDCA對(duì)OA的作用機(jī)制研究

2.1 抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞中重要的細(xì)胞器，是合成脂類和功能蛋白的基地［13］。OA軟骨細(xì)胞中過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的平衡，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成功能紊亂，激活基質(zhì)降解，上調(diào)軟骨細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，調(diào)控軟骨細(xì)胞的凋亡率，抑制軟骨細(xì)胞增殖［14］。KUSACZUK等［10］研究顯示，TUDCA作為一種對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有益作用的“化學(xué)伴侶”藥物，可有效減輕TNC介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能，降低凋亡基因CHOP的表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)；同時(shí)，促進(jìn)Ⅱ型膠原蛋白合成，維持軟骨細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)從而延緩OA進(jìn)展［10］。付長龍等［15］研究證實(shí)，TUDCA可抑制軟骨細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，延緩OA軟骨退變程度。吳浩等［14］研究顯示，TUDCA能夠抑制衣霉素介導(dǎo)人軟骨細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制CHOP基因合成，發(fā)揮軟骨細(xì)胞保護(hù)作用，從而改善OA的發(fā)展。

2.2 促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，減少軟骨細(xì)胞凋亡 關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細(xì)胞及其合成的細(xì)胞外基質(zhì)組成，軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一存在的細(xì)胞，軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)參與調(diào)節(jié)OA軟骨退化病程［16］。軟骨細(xì)胞增殖可增加軟骨細(xì)胞數(shù)量及密度，維持關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)，從而調(diào)節(jié)軟骨功能，改善OA進(jìn)展［17］。軟骨細(xì)胞凋亡是OA軟骨退變的主要特征之一，可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成代謝紊亂，成分和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)環(huán)境失衡，加速軟骨退變，從而促進(jìn)OA不可逆發(fā)展［18］。TUDCA已被證明能夠增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞軟骨分化，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)人軟骨組織再生［19］，且具有防止線粒體腫脹和去極化的作用，是一種細(xì)胞凋亡抑制劑，可顯著防止細(xì)胞死亡和線粒體損傷［20］，并且可聯(lián)合UDCA干擾E2F-1/Mdm-2/p53凋亡通路，抑制促凋亡基因Bax、細(xì)胞色素C轉(zhuǎn)移至線粒體中，防止線粒體凋亡，參與細(xì)胞周期控制，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，減少細(xì)胞凋亡［7］。PIKE等［21］研究證實(shí)，TUDCA可顯著降低凋亡基因Caspase-3/7活性，抑制艱難梭菌毒素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。LIU等［6］

通過TUDCA處理TNC誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞，證明TUDCA能促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，減少約18%的軟骨細(xì)胞凋亡，延緩OA關(guān)節(jié)軟骨退變。ARAI等［4］發(fā)現(xiàn)，通過TUDCA處理人軟骨細(xì)胞14 d，可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和Cyclin D1的表達(dá)，顯著上調(diào)軟骨形成標(biāo)志物（SOX9、ACAN和COL2）、細(xì)胞外基質(zhì)成分硫酸軟骨素的表達(dá)，從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖。KIM等［22］研究顯示，TUDCA能促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的軟骨分化，軟骨細(xì)胞增殖，支持軟骨組織再生，減緩OA發(fā)生、發(fā)展。盡管已有研究證明，TUDCA能夠調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖及凋亡，可作為OA的潛在治療藥物，但仍缺乏大量的研究數(shù)據(jù)支持，需要進(jìn)一步研究。

2.3 減少炎癥反應(yīng) OA軟骨細(xì)胞基質(zhì)降解，基質(zhì)成分蛋白多糖和膠原蛋白分解轉(zhuǎn)移到滑膜腔中，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，軟骨細(xì)胞代謝功能紊亂，促進(jìn)軟骨退變，從而導(dǎo)致OA進(jìn)一步發(fā)展［23］。多種促炎介質(zhì)參與OA的進(jìn)程，主要包括環(huán)氧化酶（COX）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、前列腺素E2（PGE2）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等［24-26］。ASLAN等［27］

研究顯示，TUDCA可顯著降低衣霉素介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激大鼠中的促炎介質(zhì)COX和PGE2的表達(dá)。XU等［28］證明，TUDCA通過IRE1α/TRAF2/NF-κB途徑抑制促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)，顯著降低炎癥反應(yīng)。CHO等［29］研究證明，通過TUDCA處理棕櫚酸鹽誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，可減少促炎細(xì)胞因子TNF-α的表達(dá)。由此可推測(cè)，TUDCA能夠降低炎癥介質(zhì)的表達(dá)，減少OA的炎癥反應(yīng)。KUSACZUK等［10］也證明，在常壓條件下，TUDCA處理IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞，下調(diào)促炎因子IL-1β、IL-6、IL-8和COX-2表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)，改善OA進(jìn)展。

2.4 改善軟骨細(xì)胞膽固醇代謝 膽固醇是一種重要的細(xì)胞膜成分，可調(diào)節(jié)膜的許多生物物理特性，包括膜流動(dòng)性、滲透性等［4］。膽固醇水平穩(wěn)態(tài)的異常改變導(dǎo)致軟骨細(xì)胞中過度的脂質(zhì)積累，可減少膜的流動(dòng)性和局灶性粘連，促進(jìn)軟骨降解、骨贅生成、軟骨下骨結(jié)構(gòu)改變，從而促進(jìn)OA的發(fā)病進(jìn)程［30-31］。TUDCA因其特殊的兩親性，能夠?qū)⒛懝檀嫁D(zhuǎn)移至細(xì)胞膜外，增加脂質(zhì)的消化，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，提高膜的流動(dòng)性，促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞的成軟骨特性，改善OA進(jìn)展［4，32］。WANG等［33］研究證明，TUDCA干預(yù)可顯著降低軟骨細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，改善軟骨細(xì)胞中合成和分解代謝平衡。ARAI等［4］通過TUDCA處理退化的人軟骨細(xì)胞，證明TUDCA可以調(diào)節(jié)細(xì)胞膜釋放膽固醇，維持膽固醇穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)局灶黏附蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路，改變膜流動(dòng)性，提高跨膜運(yùn)輸，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，緩解OA進(jìn)展。

3 小結(jié)與展望

TUDCA具有抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，減少軟骨細(xì)胞免受凋亡、抗炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞膽固醇水平和局灶黏附蛋白的表達(dá)，增加膜的流動(dòng)性等作用，能改善軟骨退化，延緩OA的發(fā)生、發(fā)展。其中，TUDCA通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的膽固醇水平治療OA是近年來一個(gè)新興研究領(lǐng)域，但其確切分子作用機(jī)制尚不清晰，缺乏科學(xué)的臨床試驗(yàn)；且TUDCA是否還通過其他細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶類、信號(hào)通路、基因等途徑干預(yù)OA病程，在科學(xué)研究上尚有空缺；此外，TUDCA具有兩親性、生物利用率更高、高效低毒等優(yōu)勢(shì)，已有研究證明，TUDCA/UDCA、TUDCA/HA聯(lián)合治療有助于緩解OA發(fā)病進(jìn)程［7，10］，有望在將來可以作為一種有效或聯(lián)合治療的潛力藥物，廣泛應(yīng)用于臨床。但仍需進(jìn)一步探究以提供大量試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)來證實(shí)其可發(fā)展性。

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收稿日期：2024-03-06；修回日期：2024-04-27