[摘要]目的通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)對交泰丸治療失眠的作用機(jī)制進(jìn)行研究。方法交泰丸活性成分由中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform，TCMSP）、中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺（IntegrativePharmacology-basedResearchPlatformofTraditionalChineseMedicine，TCMIP）整合獲得，SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫預(yù)測作用靶點(diǎn)，整合DisGeNET、DrugBank疾病基因數(shù)據(jù)庫中失眠的靶點(diǎn)基因。采用Venny2.1在線軟件作圖工具平臺，獲取活性成分與失眠靶點(diǎn)的交集靶，Cytoscape3.9.1作圖軟件構(gòu)建交泰丸活性成分的交集靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，分析得到交泰丸核心成分。蛋白互作網(wǎng)絡(luò)、核心靶點(diǎn)由STRING12.0數(shù)據(jù)庫獲得，DAVID數(shù)據(jù)進(jìn)行基因本體（geneontology，GO）功能注釋和京都基因與基因組百科全書（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）通路富集分析，采用AutoDockTools1.5.7Pymol軟件對關(guān)鍵靶點(diǎn)與成分進(jìn)行分子對接、可視化處理。結(jié)果篩選得到交泰丸中治療失眠的5個核心成分依次為小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮、N-反式阿魏酰酪胺、黃藤素，篩選出5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）轉(zhuǎn)運(yùn)體（solutecarrierfamily6member，SLC6A4）、多巴胺受體（dopaminereceptorD2，DRD2）、煙堿乙酰膽堿受體（cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit，CHRNA4）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶（prostaglandin-endoperoxidesynthase2，PTGS2）等核心靶點(diǎn)。交泰丸治療失眠的信號通路主要富集于調(diào)節(jié)5-HT能突觸、多巴胺能突觸等。分子對接顯示核心成分小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮等與核心靶點(diǎn)SLC6A4、DRD2、CHRNA4、TNF、PTGS2等對接程度良好。結(jié)論交泰丸中小檗堿、檸檬苦酸、黃柏酮等成分通過影響SLC6A4、DRD2、TNF、CHRNA4、PTGS2等蛋白的表達(dá)，多作用機(jī)制治療失眠。

[關(guān)鍵詞]交泰丸；失眠；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對接

[中圖分類號]R259[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.017

MechanismofrelievesinsomniaeffectofJiaotaipillsbasedonnetworkpharmacology

LUYifan1，YUANZhengzhong2

1.DepartmentofPharmacy，theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000，Zhejiang，China;2.SchoolofChineseMedicine，WenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325035，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToexplorethepotentialmechanismoftherelievesinsomniaeffectofJiaotaipillsbyvirtueofnetworkpharmacologyandmoleculardocking.MethodsTheactiveingredientsofJiaotaipillsareobtainedbyTraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform（TCMSP），IntegrativePharmacology-basedResearchPlatformof TraditionalChineseMedicine（TCMIP）.RelatedtargetsofJiaotaipillswerepredictedbySwissTargetPrediction.ThepotentialtargetsassociatedwithinsomniawereretrievedfromDisGeNET，DrugBank.Venny2.1wasemployedtoidentifythecommontargetssharedbyactivecomponents，insomnia，andcorenodes，andthekeycomponentsandkeytargetswerescreenedbyfurthertopologicalanalysis.Thekeycomponentsandkeytargetswereanalyzedbythenetworkanalysisplug-inofCytoscape3.9.1andthecorecomponentswerescreenedout.Theprotein-proteininteractionnetworkandthecoretargetswerebuiltbySTRING12.0.Geneontology（GO）functionalannotationandKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes（KEGG）pathwayenrichmentwereperformedinDAVID.AutoDockTools1.5.7wasusedforthemoleculardockingbetweenthekeytargetsandthecorrespondingkeycomponents.ApplyPymolwasusedtovisualizetheresults.ResultsAtotalof5activecomponentsofJiaotaipillswerescreened，includingBerberine，Limonin，Obacunone，Moupinamide，Palmatine，andcoretargetssuchassolutecarrierfamily6member（SLC6A4），dopaminereceptorD2（DRD2），cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit（CHRNA4），tumornecrosisfactor（TNF），andprostaglandin-endoperoxidesynthase2（PTGS2）werescreened.ThesignalingpathwaysofJiaotaipillsforinsomniamainlyconcentratedinregulating5-hydroxytryptaminergicsynapsesanddopaminesynapses.MoleculardockingshowedthatcorecomponentsBerberine，Limonin，andObacunoneandcoretargetsSLC6A4，DRD2，CHRNA4，TNF，andPTGS2andsoonwerewelldocked.ConclusionBerlambine，Llimonin，ObacunoneinJiaotaipillsthroughmultiplemechanismstotreatinsomniabyaffectingtheexpressionofSLC6A4，DRD2，TNF，CHRNA4，andPTGS2.

[Keywords]Jiaotaipills;Insomnia;Networkpharmacology;Moleculardocking

全球近10%的成年人患有失眠癥，其發(fā)生率日益上升，癥狀表現(xiàn)為較難啟動或維持睡眠，對睡眠時長、質(zhì)量感到不滿意，伴有痛苦感和日間行為能力障礙[1-2]。長期失眠可加劇現(xiàn)有疾病，增加軀體與精神合并癥風(fēng)險(xiǎn)，消化、心腦血管、免疫等系統(tǒng)也受其影響[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為人體陰陽、氣血失和，臟腑功能失調(diào)都會導(dǎo)致失眠，其證型可分為心脾兩虛、心腎不交、肝火擾心、痰食阻胃等[5]。

交泰丸中黃連與肉桂配伍使心火下降，腎水上濟(jì)，水火相濟(jì)，是治療心腎不交型失眠的名方[6]。相比使用苯二氮?類藥物艾司唑侖，交泰丸誘導(dǎo)的睡眠類似于生理性睡眠，對失眠的改善程度更明顯[7-8]。交泰丸通過提高大腦和血清中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）水平、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）軸激素和中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平、提高血清褪黑素和腺苷水平等達(dá)到治療失眠目的[9-12]。本文對交泰丸治療失眠的功效進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對接技術(shù)研究。

1資料與方法

1.1收集、篩選交泰丸中藥物主要化學(xué)成分及靶點(diǎn)

交泰丸化學(xué)成分在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform，TCMSP）（http：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）中以口服利用度（oralbioavailability，OB）≥20、類藥度（drug-likeness，DL）≥0.1作為篩選條件獲得，中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺（Integratedpharmacology-basedResearchplatformoftraditionalChinesemedicine，TCMIP）（http：//www.tcmip.cn/TCMIP/ndex.php/Home/）進(jìn)行補(bǔ)充。在SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫（http：//www.swisstargetprediction.ch/）中以智人（HomoSapiens），Probability≥0.1為篩選條件，收集作用靶點(diǎn)。

1.2收集失眠疾病靶點(diǎn)

失眠靶點(diǎn)在DisGeNET（https：//www.disgenet.org/）、DrugBank（https：//go.drugbank.com/）疾病基因數(shù)據(jù)庫中以“sleepless”和“insomnia”為關(guān)鍵詞獲得。通過Venny2.1在線作圖工具繪圖軟件（http：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）構(gòu)建活性成分與疾病靶點(diǎn)的交集靶點(diǎn)。Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建交泰丸活性成分-疾病的交集靶點(diǎn)網(wǎng)，進(jìn)行拓?fù)浞治?，根?jù)度中心性（degree，DC）得到交泰丸的活性成分。

1.3構(gòu)建失眠蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-proteininteraction，PPI）網(wǎng)絡(luò)、基因本體（geneontology，GO）功能分析及京都基因與基因組百科全書（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）富集分析

STRING12.0數(shù)據(jù)庫（http：//cn.string-db.org/）中導(dǎo)入藥物與疾病的交集靶點(diǎn)，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，篩選條件為種屬“Homosapiens”，置信區(qū)間>0.4。采用Cytoscape3.9.1軟件插件CytoNCA對結(jié)果進(jìn)行拓?fù)浞治?，根?jù)特征度、介數(shù)中心度、接近中心性、DC篩選靶點(diǎn)，交泰丸治療失眠的核心靶點(diǎn)由DC篩選得到。核心靶點(diǎn)通過DAVID數(shù)據(jù)庫（http：//david.ncifcrf.gov/）進(jìn)行GO功能分析及KEGG富集分析。微生信平臺（https：//www.bioinformatics.com.cn/）進(jìn)行可視化分析。交泰丸治療失眠的核心成分結(jié)構(gòu)式與關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白的3D蛋白結(jié)構(gòu)分別由TCMSP、PDB數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org/）獲得；蛋白結(jié)構(gòu)處理、分子對接驗(yàn)證、可視化結(jié)果由AutoDockTools1.5.7.Pymol軟件處理。

2結(jié)果

2.1交泰丸活性成分及預(yù)測靶點(diǎn)

獲得黃連主要成分31個、肉桂主要成分23個。預(yù)測并篩選兩者活性成分作用靶點(diǎn)蛋白，得到黃連活性成分20個，活性成分對應(yīng)靶點(diǎn)490個。肉桂活性成分10個，活性成分靶點(diǎn)128個。見表1。

2.2失眠靶點(diǎn)的獲取篩選

DisGeNET、DrugBank疾病基因數(shù)據(jù)庫整合獲得的340個失眠相關(guān)靶點(diǎn)基因與交泰丸活性成分作用靶點(diǎn)分別導(dǎo)入Venny2.1在線軟件工具中，取交集獲得交泰丸治療失眠作用靶點(diǎn)69個。

2.3交泰丸活性成分-成分對應(yīng)靶點(diǎn)-疾病對應(yīng)靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

對交泰丸活性成分–成分對應(yīng)靶點(diǎn)–疾病對應(yīng)靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?，獲得關(guān)聯(lián)度排序前5位的活性成分，依次為小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮、N-反式阿魏酰酪胺、黃藤素，分別與120、110、108、107、106個靶點(diǎn)蛋白產(chǎn)生相互作用。

2.4構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)并篩選核心靶點(diǎn)

在STRING12.0數(shù)據(jù)庫中得到一個由68個節(jié)點(diǎn)、388條邊、節(jié)度均值為11.4構(gòu)成的PPI網(wǎng)絡(luò)。Cytoscape3.9.1軟件對其65個核心靶點(diǎn)進(jìn)行拓?fù)浞治龈鶕?jù)DC排序，得到交泰丸治療失眠的核心靶點(diǎn)為多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（solutecarrierfamily6member，SLC6A）4、多巴胺受體（dopaminereceptorD2，DRD2）、煙堿乙酰膽堿受體（cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit，CHRNA4）、SLC6A3、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶（prostaglandin-endoperoxidesynthase2，PTGS2）。

2.5GO功能注釋分析及富集分析

DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行交泰丸治療失眠核心靶點(diǎn)功能注釋與通路富集分析。交泰丸治療失眠涉及116個生物過程，包括對異源生物刺激的反應(yīng)、對尼古丁的反應(yīng)、參與突觸傳遞的多巴胺攝取、應(yīng)答缺氧、調(diào)節(jié)多巴胺代謝過程等；22個細(xì)胞組分包括突觸前膜、突觸后膜、神經(jīng)元投射；28個分子功能為與多巴胺結(jié)合、單胺跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性、與5-HT結(jié)合、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性、與蛋白酶結(jié)合等；富集到22條信號通路，包括5-HT能突觸、多巴胺能突觸等。

2.6交泰丸關(guān)鍵成分與靶點(diǎn)蛋白對接結(jié)果

AutoDock軟件進(jìn)行分子對接，驗(yàn)證交泰丸治療失眠的活性成分與靶點(diǎn)結(jié)合情況。油酸作為交泰丸治療失眠的來源于肉桂活性成分中度值最大的成分及肉桂進(jìn)入體內(nèi)的主要代謝成分肉桂酸，也與核心靶點(diǎn)進(jìn)行分子對接。結(jié)果顯示交泰丸的核心成分與核心靶點(diǎn)均能自發(fā)結(jié)合。肉桂酸可與TNF、PTGS2靶點(diǎn)蛋白自由結(jié)合，油酸與5個關(guān)鍵靶點(diǎn)對接程度均不佳。最佳模式下，交泰丸的活性成分與核心靶點(diǎn)的結(jié)合能見表2。

3討論

研究發(fā)現(xiàn)黃連是交泰丸治療失眠的核心藥物，主要通過增加下丘腦中5-HT、NE含量，抑制HPA軸，達(dá)到鎮(zhèn)靜、催眠作用[13-14]。肉桂提高黃連小檗堿的生物利用度，促進(jìn)黃連生物堿透過血-腦脊液屏障，抑制促覺醒神經(jīng)遞質(zhì)食欲素功能[15-16]。兩者配伍使交泰丸達(dá)到治療失眠的目的。

構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，得到交泰丸治療失眠核心靶點(diǎn)。5-HT可調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律，緩解中樞性疲勞，SLC6A4表達(dá)影響個體突觸間隙5-HT再攝取能力及其生物作用的持續(xù)時間和強(qiáng)度[17-18]。DRD2在快速眼動睡眠中起著關(guān)鍵作用，激活DRD2可緩解神經(jīng)炎癥，改善睡眠剝奪引起的認(rèn)知缺陷[19-20]。TNF影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)參與睡眠和人體生物鐘調(diào)節(jié)過程[21]。CHRNA4可影響神經(jīng)調(diào)節(jié)皮質(zhì)GABA含量，影響皮質(zhì)-皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)睡眠覺醒[22-23]。PTGS2又稱環(huán)氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2），睡眠質(zhì)量與COX-2水平有關(guān)，抑制COX-2蛋白表達(dá)可改善睡眠[24-25]。

交泰丸通過多靶點(diǎn)、多生物活性治療失眠。GO功能分析發(fā)現(xiàn)交泰丸治療失眠的生物學(xué)過程為參與突觸傳遞的多巴胺攝取、調(diào)節(jié)多巴胺代謝等過程；交泰丸治療失眠的分子功能為多巴胺結(jié)合、5-HT結(jié)合等。KEGG通路分析可知交泰丸通過調(diào)節(jié)5-HT能突觸、多巴胺能突觸等多信號通路治療失眠。5-HT能神經(jīng)元在調(diào)節(jié)睡眠-覺醒中發(fā)揮重要作用[26]。睡眠持續(xù)時間和質(zhì)量失調(diào)的潛在機(jī)制涉及神經(jīng)連接蛋白2（neuroligin2，NLGN2）和GABA能神經(jīng)傳遞，多巴胺能突觸是多巴胺能突觸前和GABA能突觸后結(jié)構(gòu)間NLGN2形成的接觸[27-28]。交泰丸可影響多巴胺代謝通路干涉對氯苯丙胺誘導(dǎo)的大鼠失眠模型[29]。

分子對接結(jié)果顯示交泰丸治療失眠核心成分與核心靶點(diǎn)有較好結(jié)合活性。小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮與關(guān)鍵靶點(diǎn)結(jié)合能力較佳。小檗堿通過影響SLC6A4間接調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律，緩解中樞性疲勞[17-18]；小檗堿可抑制單胺氧化酶活性提高腦神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控核因子/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶/環(huán)氧合酶信號通路，改善因睡眠剝奪所致大鼠認(rèn)知功能影響[30-31]。TNF的表達(dá)可影響炎癥因子的釋放，黃柏酮通過減少炎癥信號，降低炎性細(xì)胞因子相關(guān)的蛋白質(zhì)和mRNA表達(dá)，達(dá)到改善睡眠障礙的效果[32-33]。檸檬苦素作用于CHRNA4靶點(diǎn)，在治療失眠方面的研究尚未有較多的開展。

本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理和分子對接技術(shù)從分子水平預(yù)測交泰丸治療失眠的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和潛在作用機(jī)制，經(jīng)過篩選得到小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮等核心成分及SLC6A4、DRD2、CHRNA4、TNF、PTGS2等關(guān)鍵靶點(diǎn)。目前檸檬苦素與黃柏酮作為交泰丸治療失眠的核心成分，尚未有較多在失眠方面的研究。本研究為交泰丸治療失眠的臨床應(yīng)用及后續(xù)研究提供一定的理論支持與參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–26）

（修回日期：2024–10–16）